桂枝茯苓丸加地龙治疗脑内微小病变的临床疗效及其危险因素分析

桂枝茯苓丸加地龙治疗脑内微小病变的临床疗效
及其危险因素分析
闫振国1,曹贺2,陈婡3,王长德3,胡春梅1,王锋1,游毅3,刘笑迎3
摘要目的:观察桂枝茯苓丸加地龙颗粒治疗脑内微小病变病人的临床疗效,并分析脑内微小病变的危险因素㊂方法:纳入2019年9月 2021年9月诊断为脑内微小病变的病人106例,随机分为试验组和对照组,每组53例㊂试验组予以桂枝茯苓丸加地龙颗粒,对照组予以阿司匹林肠溶片,两组均治疗6个月㊂在治疗前后记录脑内微小病变个数㊁糖化血红蛋白㊁总胆固醇㊁三酰甘油等生化指标,收集基础信息及血管危险因素相关病史,采用Logistic回归分析影响因素㊂结果:治疗前两组总胆固醇㊁三酰甘油㊁糖化血红蛋白水平比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组总胆固醇水平均下降,且试验组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),糖化血红蛋白水平试验组下降,对照组未见明显改变,两组差异有统计学意义(P<0.05),两组三酰甘油水平差异无统计学意义(P> 0.05);治疗后两组脑内微小病变数量均较治疗前减少,且试验组优于对照组(P<0.05);试验组总有效率为88.46%,对照组总有效
率为67.35%,差异有统计学意义(P<0.05)㊂经Logistic回归分析发现:性别㊁吸烟㊁高血压㊁糖尿病㊁高脂血症是脑内微小病变的危险因素(P<0.05)㊂结论:桂枝茯苓丸加地龙颗粒通过降低脑内微小病变病人的糖化血红蛋白和总胆固醇水平,减少脑内微小病变的发生;男性㊁吸烟㊁高血压㊁高脂血症㊁糖尿病是脑内微小病变发生的危险因素㊂
关键词脑内微小病变;桂枝茯苓丸;地龙;危险因素;消癥通络
d o i:10.12102/j.i s s n.1672-1349.2023.18.031
Clinical Efficacy of Guizhi Poria Pills and Cadelorol on Intracerebral Microlesions
YAN Zhenguo,CAO He,CHEN Lai,WANG Changde,HU Chunmei,WANG Feng,YOU Yi,LIU Xiaoying
Shanghai Baoshan District Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Shanghai201900,China Corresponding Author LIU Xiaoying,E-mail:***********************
Abstract Objective:To observe the clinical effect of Guizhi Poria Pills and Cadelorol on patients with intracerebral microlesions and analyze the risk factors of intracerebral microlesions.Methods:A total of106patients diagnosed with intracerebral microlesions were included and randomly divided into experimental group and control group,with53cases in each group.The experimental group was given Guizhi Poria Pills and Cadelorol,and the control group was given aspirin enteric-coated tablets.Both groups were treated for6 months.The number of intracerebral microlesions,glycated hemoglobin,total cholesterol,triacylglycerol and other biochemical indicators were recorded before and after treatment,basic information and history related to vascular risk factors were collected,and variables were analyzed by Logistic regression.Results:There was no significant difference in the levels of total cholesterol,triacylglycerol,and glycated hemoglobin between two groups before treatment(P<0.05).The total cholesterol level of both groups decreased after treatment,and the experimental group was better than that in the control group,and the difference was statistically saignificant(P<0.05). The level of glycated hemoglobin in the experimental group decreased,but there was no significant change in the control group,and the difference between two groups was statistically significant(P<0.05).There was no significant difference in triglyceride level between two groups(P<0.05).After treatment,the intracerebral microlesions in both groups was reduced,and the experimental group was better than that in the control group(P<0.05).The total effective rate of the experimental group was88.46%,and that in the control group was67.35%,the difference was statistically significant(P<0.05).Logistic regression analysis showed that gender, smoking,history of hypertension,diabetes,and hyperlipidemia were risk factors for intracerebral microlesions(P<0.05).Conclusion: Guizhi Poria Pills and Cadelorol can reduce the occurrence of intracerebral microlesions by reducing the glycosylated hemoglobin and total cholesterol in patients with intracerebral microlesions.Male,smoking,hypertension,hyperlipidemia,and diabetes are the risk factors of intracerebral microlesions.
Keywords eliminate mass to dredge collaterals;Guizhi Poria Pills;Cadelorol;risk factors;intracerebral microlesions
脑内微小病变的概念源于扩大的血管周围间隙基金项目2020年度上海市虹口区卫生健康委员会中医药科研课题(No.HKQ-ZYY-2020-11);上海市科学技术委员会中医引导类课题(No. 16401931600);上海中医药大学科技发展基金(No.23KFKP09)
作者单位 1.上海市宝山区中西医结合医院(上海201900);2.上海市杨浦区中医医院;3.上海中医药大学附属上海市中西医结合医院(上海200082)通讯作者刘笑迎,E-mail:***********************
引用信息闫振国,曹贺,陈婡,等.桂枝茯苓丸加地龙治疗脑内微小病变的临床疗效及其危险因素分析[J].中西医结合心脑血管病杂志, 2023,21(18):3444-3448.(virchow-robin space,VRS),主要为头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)T2加权(T2WI)图像上直径小于3mm边缘整齐㊁境界清楚㊁不伴有周围信号改变的病灶,常见于基底节区㊁半卵圆中心和中脑[1],其数量与年龄㊁血管危险因素和其他的小血管疾病具有一定的相关性[2]㊂有文献表明,扩大的血管周围间隙能够增加缺血性脑卒中(腔隙性脑梗死㊁脑小血管病变等)㊁血管性痴呆和阿尔茨海默病的发病风险[3]㊂曲红等[4]通过129个月的随访发现:脑内微小病变主要分布在基底节上部(95.1%),与多项脑血管
病危险因素相关,也是缺血性脑卒中的重要危险因素之一,临床上可以作为脑梗死的预测因子㊂因此,预防脑内微小病变的发生也是预防缺血性脑卒中的重要手段之一㊂本研究基于 消癥通络 理论采用桂枝茯苓丸加地龙治疗脑内微小病变病人,并采用Logistic回归分析探讨其危险因素,现报道如下㊂
1资料与方法
1.1研究对象
入选2019年9月 2021年9月就诊于上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脑病科诊断为脑内微小病变病人,依据公式计算样本量:
N1=N2=(P1(1-P1)+P2(1-P2)) Z1-α+Z1-β
P1-P2-δ
{}2
其中1-β=Φ(Z-Z1-α/2)+Φ(-Z-Z1-α/2),依据既往临床研究中对照组阿司匹林对脑内微小病变的有效率为94%,采用试验组优于对照组的优效性检验,确定α=0.025,β=0.1,效能1-β=0.9,界值Δδ=-0.15㊂代入公式计算出N1=N2=53例㊂其中有4例因联系信息不正确㊁死亡和其他疾病而退出临床试验,最终入组101例,试验组52例,对照组49例㊂本研究经上海中医药大学附属上海市中西医结合医院伦理委员会批准实施(伦理号:2020-060-1),所有入组病人或委托人均签署知情同意书,本研究内容符合世界医学协会‘赫尔辛基宣言“相关要求㊂
1.2纳入与排除标准
1.2.1纳入标准
1)年龄18~80岁,尚未发生脑血管意外事件,磁共振检查发现微小病灶;2)影像学检查标准:选择基底节区呈Ⅱ型病变[T1WI低㊁T2WI高㊁液体衰减反转恢复等序列(FLAIR)信号]和Ⅲ型病变(T1WI低㊁T2WI 高㊁FLAIR低信号),且两侧基底节微小病变数合计ȡ6处[5]㊂
1.2.2排除标准
1)影像学提示发生过脑血管意外事件;2)病人治疗前或治疗中出现相应临床症状;3)脑内肿瘤病人;4)有药物(阿司匹林/中药地龙等)过敏不能耐受试验者;
5)有出血风险者;6)孕期或哺乳期病人㊂
1.2.3退出标准
本试验观察期间,入选病人如出现不良事件或意外事件,或其他可能干预试验结果的情况,则退出试验㊂
1.2.4脱落标准
1)不能耐受本试验者;2)试验中因各种原因拒绝继续使用试验药物者;3)试验过程中因联系方式错误等原因失联者;4)试验过程中因其他疾病死亡者㊂
1.3方法
采用PHILIPS(1.5Testa)机拍摄,每例均行轴向常规T1WI㊁T2WI㊁FLAIR扫描㊂所有序列的切片厚度
(slice)为5mm,间隙(gap)为1mm;矩阵(matrix)为256ˑ256,FOV(Field of View)为240ˑ240㊂使用PiView STAR软件,在底片阅读器上读取;由2名固定研究人员共同评估㊂按照脑内微小病变位置和分类计数,ɤ10个者按实际数目记录,>10个者按照分级程度记录>10个(2级)或ȡ25个(3级)㊂计数微小病变的数量,按0~9个㊁10~25个㊁>25个划分为低㊁中㊁重3个等级㊂
1.4治疗方案
试验组予以桂枝茯苓丸加地龙治疗,组方:地龙10g,茯苓10g,桂枝10g,牡丹皮10g,桃仁10g,芍药10g㊂经本课题组加工成颗粒剂,每次6g,每日2次,温水冲服㊂对照组予以口服阿司匹林肠溶片100 mg(国药准字:J20130078,拜耳医药保健有限公司生产),每日1次㊂两组均以6个月为1个疗程㊂观察期间保证病人基础疾病用药方案不变,如有不适及时干预处理㊂
1.5观察指标及疗效评价
治疗前记录病人基础信息(年龄㊁性别),生活习惯(吸烟史㊁饮酒史),血管危险因素(高血压病史㊁糖尿病病史㊁高血脂病史);治疗前后均进行头颅磁共振检查,观察脑微小病灶的变化(数量和形态);记录治疗前后病人总胆固醇㊁糖化血红蛋白㊁三酰甘油的变化㊂疗效评价:脑内微小病灶减少ȡ5个为显效;脑内微小病灶减少<5个,数量和形状不变为有效;数量或形状增加为无效㊂
1.6统计学处理
采用SPSS25.0数据分析软件分析㊂定量资料通过正态分布和方差齐性检验后选择采用独立样本t检验和配对样本t检验或校正t检验分析,以均数ʃ标准差(xʃs)表示;不符合正态分布且经校正后仍不符合正态分布和等级资料的数据,选用非参数Wilcoxon符号秩和检验;对于分类资料可采用皮尔逊χ2检验;对于二分类资料采用Logistic回归分析其影响因素㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂
2结果
2.1两组一般资料比较
试验组,男26例,女26例,年龄(70.75ʃ10.24)岁;对照组,男26例,女23例,年龄(69.73ʃ10.43)岁㊂
两组年龄㊁性别㊁吸烟㊁饮酒㊁高血压病史㊁糖尿病病史㊁高脂血症比较差异无统计学意义(P >0.05),具有可
比性㊂详见表1㊂
表1 两组临床资料比较
单位:例(%)
项目
试验组(n =52)
对照组(n =49)
χ2值P 性别 男
26(50.0)
26(53.1)
0.0950.843 女
26(50.0)23(46.9)年龄 <65岁14(26.9)16(32.7)0.3970.664 ȡ65岁38(73.1)33(67.3)饮酒 是22(42.3)21(42.9)0.0030.995 否30(57.7)28(57.1)吸烟 是25(48.1)24(49.0)0.0080.928 否
27(51.9)25(51.0)高脂血症 是25(51.9)26(53.1)0.2510.692 否27(48.4)23(46.9)高血压病史 是35(67.3)31(63.3)0.1820.682 否17(32.7)18(36.7)糖尿病史 是41(78.8)38(77.6)0.025
0.875
否
11(21.2)
11(22.4)
2.2 两组总胆固醇㊁糖化血红蛋白㊁三酰甘油比较
治疗前两组总胆固醇㊁
三酰甘油㊁糖化血红蛋白水平比较差异无统计学意义(P >0.05);经过6个月的
临床治疗后两组总胆固醇均有下降,且试验组优于对照组,差异有统计学意义(P <0.05);糖化血红蛋白水
平试验组有下降,对照组未见明显改变,两组差异有统计学意义(P <0.05);三酰甘油治疗前后两组均差异
有统计学意义(P >0.05)㊂桂枝茯苓丸加地龙治疗能够改善病人总胆固醇和糖化血红蛋白含量,且优于阿司匹林治疗㊂详见表2㊂
表2 两组糖化血红蛋白㊁总胆固醇㊁三酰甘油水平比较(x ʃs )
组别例数 总胆固醇(mmol/L ) 治疗前
治疗后
糖化血红蛋白(%) 治疗前
治疗后
三酰甘油(mmol/L ) 治疗前
治疗后试验组52 6.08ʃ0.53 4.71ʃ0.99①②8.67ʃ1.277.98ʃ0.58①②
1.48ʃ1.35 1.30ʃ0.86对照组
49
6.14ʃ0.58
5.21ʃ1.00①
8.67ʃ1.37
8.79ʃ0.43
1.82ʃ1.81
1.38ʃ1.26
注:与同组治疗前比较,①P <0.05;与对照组治疗后比较,②P <0.05㊂
2.3 两组脑内微小病变数量比较
治疗前试验组脑内微小病变数量为(
15.79ʃ5.89)个,对照组为(16.90ʃ6.30)个,治疗后试验组为(12.60ʃ4.04)个,对照组(14.94ʃ4.58)个,两组均较治疗前有减少,且试验组优于对照组(P <0.05)
㊂两组治疗结束后,试验组脑内微小病变显效14例,有效32例,总有效率为88.46%;对照组脑内微小病变显效10例,有效23例,总有效率为67.35%㊂桂枝茯苓丸加地龙治疗对脑内微小病变的治疗效果优于阿司匹林治疗(P <0.05)
㊂详见表3㊂ 表3 两组临床疗效比较
单位:例(%)
组别例数显效
有效
无效
总有效
试验组5214(26.92)32(61.54)6(11.54)46(88.46)对照组
49
10(20.41)23(46.94)16(32.65)33(67.35)
注:
两组总有效率比较,χ2
=6.602,P =0.037㊂2.4 脑内微小病变的危险因素分析
为进一步研究脑内微小病变发生的危险因素,
对入组病人既往病史(血压㊁血脂㊁血糖),不良生活习惯
(吸烟㊁饮酒)及高龄(以65岁分层)㊁性别等进一步分析㊂详见表4㊂
表4 脑内微小病变发生情况分类
观测 预测(例) 低级中重级敏感度(%)特异度(%)低级111396.1
45.8
中重级
3
74
使用二分类Logistic 回归分析对脑内微小病变的
危险因素进行分析,评估病人性别㊁年龄㊁吸烟㊁饮酒㊁血脂㊁血糖㊁血压等对脑内微小病变发生的影响㊂该模型解释了在中重级脑内微小病变发生的77例中,74例预测正确,敏感度为96.1%,特异度为45.8%㊂表明该模型对脑内微小病变数ȡ10个的预测效果较好㊂模型纳入7个危险因素,其中性别㊁吸烟㊁高脂血症㊁糖
尿病㊁高血压5个变量差异有统计学意义(P<0.05),吸烟病人发生脑内微小病变的风险是未吸烟病人的4.972倍,高脂血症病人发生的脑内微小病变的风险是无高脂血症的8.940倍,糖尿病病人发生脑内微小病变的风险是无糖尿病的5.704倍,高血压病病人发生的脑内微小病变的风险是无高血压的 4.556倍,男性病人发生的脑内微小病变的风险是女性的3.705倍㊂详见表5㊂
表5脑内微小病变危险因素的Logistic回归分析
因素回归系数标准误Waldχ2值P OR值
95%CI
下限上限
性别 1.3100.628 4.3570.037 3.705 1.08312.675年龄0.1560.6810.0530.819 1.1690.308 4.440吸烟 1.6040.658 5.9450.015 4.972 1.37018.046饮酒0.9510.629 2.2850.131 2.5880.7548.883高脂血症 2.1910.7259.1410.0028.940 2.16136.988糖尿病 1.7410.694 6.2870.012 5.704 1.46322.247高血压 1.5160.644 5.5510.018 4.556 1.29016.088
2.5不良反应发生率
本研究病人未发现有出血㊁皮下瘀斑瘀点等不良
反应,无药物过敏等出现㊂
3讨论
脑内微小病变在中医学中并无对应病名明确记
载,曲红等[6-7]根据脑内微小病变在头颅核磁共振上的表现,结合中医瘀血㊁痰饮㊁水湿等病理机制,将其归类
为 有形之邪㊃癥瘕 范畴㊂桂枝茯苓丸源于‘金匮要
略㊃妇人妊娠病脉证并治第二十“: 妇人宿有癥病,经
断未及三月,而得漏下不止 所以血不止者,其癥不
去故也,当下其癥,桂枝茯苓丸主之 ㊂现代常用于治
疗子宫内膜炎㊁内膜异位症㊁痛经㊁子宫肌瘤㊁盆腔疾病
等瘀血阻滞证的妇科疾病㊂近年来,有文献表明该方
在治疗中风㊁痴呆等脑血管疾病具有良好的临床疗效㊂
候娜娜等[8]运用桂枝茯苓丸加味辅助治疗急性脑梗死,研究发现桂枝茯苓丸具有保护病人神经功能,改善
神经缺损症状,降低血浆神经元特异性烯醇化酶和内
皮素-1水平,升高神经营养因子水平和改善凝血功能的作用㊂桂枝茯苓丸和黄芪建中汤合方可有效改善急
性脑梗死病人神经功能缺损及残障程度,其疗效与丁
苯酞软胶囊相当,具有改善侧支循环㊁挽救颅内缺血半
暗带的功效[9]㊂本研究发现桂枝茯苓丸加地龙颗粒通过降低总胆固醇和糖化血红蛋白水平,可有效减少和延缓脑内微小病变的进展,进一步证实桂枝茯苓丸加地龙在脑血管病领域的预防价值㊂现代药理学表明桂枝茯苓丸具有降低血黏度㊁降低血脂㊁调节内分泌系统㊁控制血压,抑制大脑缺血后再灌注,抑制C-Fos基因表达,阻断脑组织水肿的发生,抑制氨基酸兴奋而造成的大脑损伤[10-12]㊂其中桂枝味甘性辛,通经络而开闭塞,入经络而达营解郁,具有温通血脉㊁助阳化气的功效,同时还具有扩血管㊁抗氧化㊁降血脂的作用[13];茯苓气平味甘,功擅消痰,利水渗湿,现代药理研究表明茯苓含有多糖类㊁三萜类等多种成分,具有抗炎㊁保肝降脂㊁抗氧化㊁改善细胞代谢的作用[14];桃仁味苦性辛,通经络而化瘀滞,破血瘀而消癥瘕,具有一定的抗血小板聚集㊁抗纤维化㊁保护神经等多重药理作用[15];牡丹皮味苦性辛,善化凝血而破癥,达木郁而清风,使风清热退而血行瘀消㊂现代药理表明,牡丹皮具有缓解及改善缺血性中风的作用[16]㊂芍药味酸苦性寒,能舒经通脉,除血痹破坚积消瘢瘕,能激活磷脂酰肌醇激酶-蛋白激酶B(PI3K-AKT)通路上调Bcl-2蛋白表达水平而抑制神经细胞凋亡和保护神经元[17-18]㊂地龙性寒味咸,功善循经入络,破瘀阻而开窍㊂现代药理研究表明,地龙具有调节血流速度㊁抑制血小板聚集㊁改善动脉硬化㊁调节微循环,调控血压㊁血糖㊁血脂等多种作用,广泛应用于脑血管病㊁惊厥㊁癫痫㊁哮喘等疾病治疗中[19]㊂本方桂枝温经通脉为君,桃仁㊁牡丹皮㊁茯苓化痰消癥㊁活血祛瘀为臣,芍药㊁地龙通经活络为佐使之品,诸药合用,发挥消癥通络之效,进而减少脑内微小病变,预防缺血性脑血管病的发生和复发㊂
脑内微小病变与腔隙性脑梗死在头颅核磁共振上具有一定的差异,其发病机制可能与淋巴系统体液循环障碍有关,且与年龄㊁高血压㊁性别㊁睡眠障碍㊁脑外伤㊁炎症等因素有一定相关性[20-21]㊂资料显示脑内微小病变与脑卒中㊁脑小血管病变㊁认知功能障碍㊁淀粉样病变㊁脑微出血㊁神经退行性病变等疾病密切相关[22]㊂黄珊等[23]学者通过对278例脑梗死病人进行分析发现中重度的脑血管周围间隙扩大是脑梗死复发的独立危险因素㊂本研究通过采用Logistic回归分析对脑内微小病变的危险因素进一步分析表明糖尿病㊁
高血压㊁高脂血症病人的发生率是正常病人的5.704
倍㊁4.556倍和8.940倍;吸烟病人发生率是不吸烟的
4.972倍,男性发生的概率是女性的3.705倍,这可能与男性吸烟的人数更多有关㊂高脂血症是脑内微小病
变发生的一项重要危险因素,其发病机制可能与脂代
谢紊乱引起血管内皮损伤有关,血浆中胆固醇㊁三酰甘
油㊁类脂等脂类的升高能够增加血液黏度,降低血流速
度,影响血管壁的通透性,促使血管硬化,大量的血浆
脂蛋白通过内膜,引起巨噬细胞的吞噬功能,诱发平滑
肌细胞增生而引起斑块形成和动脉粥样硬化,造成脑
内微小病变的早期形成[24]㊂糖尿病导致脑内微小病变可能与胰岛素抵抗的形成具有一定的相关性,胰岛
素抵抗与动脉粥样硬化具有相关性,是累及小血管病
变的主要危险因素,通过改变血管分子水平和细胞水
平的病理变化,能够增加糖尿病病人腔隙性梗死发生
率[25]㊂高血压是脑微血管病变的一项重要危险因素,静态下24h动态血压变化与脑血管扩大的周围间隙具有一定相关性,可能与血管的变化导致血管通透性增加,引起纤维组织的变性,血管搏动的力度产生改变,最终抑制组织间液的回流,沉积,形成脑内微小病变[26-28]㊂本研究发现,通过减低总胆固醇㊁糖化血红蛋白水平,能够减少脑内微小病变的发生,与既往研究脑梗死的复发和糖尿病病史㊁高血压病史以及高脂血症相关,且与总胆固醇的含量密切相关[29]相一致㊂本研究显示,通过采用 消癥通络 理论指导下的桂枝茯苓丸加地龙干预脑内微小病变,能够有效降低总胆固醇㊁糖化血红蛋白水平,减少脑内微小病变数目;发现性别㊁吸烟㊁高血压病史㊁糖尿病病史㊁高脂血症病史是其重要的危险因素,而饮酒与年龄尚未发现有统计学意义,这可能与本次样本量偏少,不能发现其阳性临床意义有关,需今后进一步扩大样本量和进行流行病学的深入研究㊂
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(收稿日期:2022-06-09)
(本文编辑王雅洁)。