药物分析药物的杂质检查

杂质限量的计算：
杂质限量（L）=杂—质—的—最—大—允—许—量 × 100% 供试品量
标准溶液的体积（V） ×标准溶液的浓度（C）
杂质限量=
×100%
供试品的量（S）
L = ——C—V—— × 100%
S
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C：杂质标准浓度(对照品)
V：杂质标用示例一 对乙酰氨基酚中氯化物检查
硫化钠要新配制的（因对玻璃有腐蚀，久置产生絮状物）。
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3、注意点：
A、加HNO3目的：
水解
盐+ H2 O
酸+碱
中和
B、溶液越稀越容易水解，所以临时配制使用
C、排除干扰物质 含芳环或杂环有机物，按药典方法先炽灼破坏使与有机
物分子结合的重金属游离，再依法检查。
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第四法 微孔滤膜法。 适用于重金属限量低的药物。 （含2～5μg重金属）的检查。 。
2 ×103 × 25 100
×100% = 0.01%
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例2：葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖4.0g ，加水23ml 溶解后加醋酸缓冲溶液（pH=3.5）2ml，依药典检查， 含重金属不得超过百万分之五，问取标准铅溶液多少 ml？（每1ml相当10μgPb）？
解： (1μg=10-6g) (百万分之五=5X10-6）
LS 5X10-6 X4.0g
V=------- =---------------------- = 2.0ml
C
10 X10-6 g
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例3:磷酸可待因中的吗啡检查:取本品0.10g,加盐酸溶液 (91000)使溶解成5ml,加亚硝酸钠试液2ml,放置15min, 加氨溶液3ml,所显颜色与吗啡溶液5ml [取无水吗啡 2.0mg加盐酸溶液(9->1000)使溶解成100ml ]用同一 方法比较,问限量为多少?
C、防止产生Ag2 O，Ag3PO4 , Ag2CO3 因为这些溶于
HNO
3
这样就可以防止CO
2 3
-，OH
-
，PO43
-干扰。
（2）酸度：50ml含8ml稀HNO3 （3）Cl - 浓度：氯化物浓度以50ml中含50μg~80μg
的Cl- （相当于标准氯化钠溶液5.0ml~8.0ml）
（4）温度
原理 使重金属生成的硫化物富集于微孔滤膜上，比较 供试品和一定量的标准铅溶液同法处理后产生的色斑深浅， 确定重金属是否超过限量 。
试验装置
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五、 砷盐检查法
通常可以从 （１）药物的结构，（２）外观性状， （３）理化常数，（４）杂质检查，（５）含量测定等方面 作为一个有联系的整体来表明和评定药物的纯度。所以在药 物的质量标准中就规定药物的纯度要求。
但是杂质多了： １）药物的理化常数变化
２）外观性状变化
３）稳定性下降
４）含量下降、活性下降
５）毒副作用上升
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C (样 品 )=0.255=0.002(g/m l)
25 25
C(酮体)
1.1×10-6g/ml
L=--------------- X100%=------------------------X100% =0.055%
C(样品)
0.002g/ml
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第二节 一般杂质的检查方法
一、 氯化物的检查法
二、 硫酸盐检查法
1、原理：药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中 生 成硫酸钡白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件生 成的浑浊比较，浊度不得更大。
SO4 2 -
HCl
BaSO 4
（SO
2 4
-
微量时浑浊）
25% BaCl 2
2、方法：比浊法 依法处理
A、供试品一定量
产生BaSO4 的浑浊
药物中杂质的检查多数采用限量检查（limit test ），该检 查不要求测定杂质的含量，而只检查其是否超过限量。
由于以上的原因， 因此，药物的杂质 检查又称纯度检查， 限度（限量）检查。
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药物的限量检查的方法：比色法或比浊法
A、取一定量供试品—依—法—处—理—— 结果 （产生色或浑浊）
1、原理：中国药典对氯化物的检查是利用氯化物在硝酸酸
性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊液，与一定
标准氯化钠溶液在相同的条件下生成的氯化银浑浊液比较，浊
度不得更大。 Cl-
稀 HNO3 AgCl （ 微 量 时 浑 浊 ） AgNO3
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2、方法：比浊法
A、取一定量供试品
依法处理 稀HNO3 AgNO3
B、取一定量与 被检杂质相同 的纯物质或其他对照品标准液
然后比较A和B：
同上处理 ———— 结果
（色或浑浊 ）
当 A > B 时：本项不合格。
当 A < B 时： 本项合格。
当 A = B 时： 重做。
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杂质的限量 通常用百分之几 (%) 或百万分之几 ( 10-6 ) 来表示。
1 μ g = 10-6g = 10-3mg
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二、杂质的来源和种类
（一）杂质的来源
1、生产过程中引入的杂质：来源 于制 备—— 原料、溶剂 、试剂、中间产品、副 产品、器械等等。
原料引入可能：溴化物、碘化物、硫酸盐、钾盐、钙盐、镁 盐、铁盐等。
2、贮存过程中引入的杂质：来源于外 界条件—— 包装、运输、保管不妥（受光 线、温度、空气、微生物的影响等等）。
原理 将供试品炽灼破坏后 ，加硝酸加热处理，使 有机物分解，破坏完全后，再按第一法进行检查。
注意温度条件：500℃~600℃
第三法 适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性水溶液的 药物，如磺胺类、巴比妥类药物等。
原理 在碱性介质中，以硫化钠为显色剂，使Pb2＋ 生 成 PbS 微粒的混悬液，与一定标准铅溶液经同法处理后所呈颜 色比较不得更深。
第三章 药物的杂质检查
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物 的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。
第一节 概 述
一、药物的纯度要求
药物的纯度即纯净程度，是反映药品质量的一项重要指 标。
对药物质量的评价 ： 三效：高效、长效、速效; 三小：毒性、用量、副作用小。
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药物的纯度
贮藏过程引入可能：发生水解、氧化、分解、异构化、 晶 型转化、聚合、潮解、发霉等。
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（二） 杂质的种类
药物中的杂质来源可分为一般杂质和特殊杂质。
一般杂质是指在自然界分布较广泛，在多种药物的生产和贮 藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、 砷盐、重金属等。
特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。
产生AgCl (浑浊）
B、取一定量标准NaCI 液 同上处理
同上
（标准 NaCl 浓度C= 0.01 mg CI - /ml ）
（如 A 浊度比B小则本项合格）。
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3、注意点：
（1）加HNO 3 目的；
A、AgCl 不溶于HNO 3可在HNO 3 中 产生最好的乳化浑浊；
B、加速 AgCl 的 产生；
与Fe2＋作用生成红色配位离子，与一定量标准铁溶液经同法处理 后产生的颜色进行比较，以限制铁的量。
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2Fe3＋ ＋2HSCH2COOH
2Fe2＋＋SCH2COOH ＋2H＋
2Fe3＋ ＋2HSCH2COOH
SCH2COOH Fe（SCH2COOH）2 ＋H＋
Fe（SCH2COOH）2 2OH- [Fe（SCH2COO）2]2－ ＋2H20 红色
HCl，25% BaCl 2
同上 B、取一定量K 2 SO 4 标准液
同上
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3、注意点： （1）加HCl 要适量, 50ml含稀盐酸2ml。防止BaCO 3
,Ba 3（PO 4 ）2 等的生成。
（2）本法适宜比浊浓度为0.1~0.5 μgSO4 2- /50 ml。
（3）BaCl2 试液浓度在10% ~25% 范围内。
（4）供试液如需滤过，应先用盐酸使成酸性的蒸馏水洗净 滤纸中硫酸盐。
（5）有色供试品溶液的处理及其他注意事项与氯化物检查 法相同。
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三、铁盐检查法：
（一）硫氰酸盐法
1 、原理 铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色
可溶性硫氰酸铁配位离子，再与一定量标准铁溶液用同法
。 处理后所呈的颜色比较，颜色不得更深
PbS ＋2H＋
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操作方法（比色法）：
依法处理
A、一定量供试品
PbS
HAC、H2S
同上
B、取一定标准铅液
PbS
Pb(NO3)2
注意点：
pH：pH3.5 在此条件下沉淀完全 ；不溶于HAC
的检品在OH- 中进行。
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第二法 适用于在水、乙醇中难溶，或能与金属离 子形成配位化合物的有机药物。
Fe3+ + 6 SCN- H+
3-
[ Fe（SCN）6］
２、方法：比色法 （１）供试品 ＋水25ml
加水稀释或约35ml后
移至50ml纳氏 稀HCl 4ml
比色管 过硫酸铵50mg 加硫氰酸铵溶
液（30 均
100）3ml，再加水适量稀释成 50ml，摇 如显色与标准溶液比较。
按上法
（2）标准铁溶液
解:
CV
(2/100) X 5 (mg)
L=--------X100%=---------------------------------X100%=0.1%
S
0.10 X 103(mg)
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例4:肾上腺素中肾上腺酮的检查方法如下:称取本品0.25g,
置25ml量瓶中,加0.05ml/L盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,精密
方法： 必须使结构状态的氯变为游离状态的氯。
如有机破坏的方法：
某些药物含有有机氯杂质可以采用本法。
Cl
Cl-
（7）、溶于水的有机药物（如有机酸碱金属盐）按药典 附录方法直接检查氯化物。不溶于水的有机药物，多数 加水振摇，使所含氯化物溶解，滤过，取滤液依法检查 （也有用丙酮溶解后检查的）。
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三、杂质的限量的检查
（一）、没有必要把药物中的杂质完全除去。从杂质的来源 考虑，完全除去药物中的杂质，即不可能也没有必要。
（二）、药物中杂质允许最大限度的原则：
在不影响药物的疗效和不发生毒性的前提下，允许药物中 存在有一定量的杂质。这一允许量被称为杂质的限量。
杂质限量—— 指药物中所含杂质的最大容许量。
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四、重金属检查法：
1、原理 H+ （1）Pb2+
PbS （量少时，呈色 黄
黑）
H2S
（2）、凡溶于碱不溶于稀酸的药物，如磺胺类，巴比妥
类等，均在碱性溶液中以硫化钠试液为显色剂 。
Pb2+
OHNa2S
PbS
（3）含芳环或杂环的有机药物，先进行结构破坏，使共
价的铅变为游离的铅，再采取上述的（1）或者（2）法
量取5ml,置另一个25ml量瓶中,加0.05ml/L盐酸溶液稀释
至刻度,照分光光度法,310nm波长测定,吸收度不得超过
0.05(已知肾上腺酮吸收系数(E1%1cm )为453)计算肾上 腺素中肾中腺酮的限量(以%表示)
C (酮 体 ) E A 1 1 c % m 1 0 1 0 0 4 .5 0 3 5 1 0 1 0 1 .1 1 0 6 (g /m l)
处理
显色
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3）注意点： 1）加HCl防止铁盐水解
2）加过硫酸铵 [（NH4）2S2O8] 氧化剂，氧化供试品中 Fe2+生成Fe3+ ; 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。
3）有干扰要排除。
（二） 巯基醋酸法 （“巯”音“球”） BP采用巯氰醋酸（mercaptoacetic acid）法检查药物中铁盐。 原理 硫氰醋酸还原Fe 3＋为Fe 2＋ ，在氨碱性溶液中进一步
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（5）严格按照操作顺序进行
（6）有干扰物必须消除。
①供试品溶液不澄清：用含硝酸水洗净滤纸中的氯 化物滤过； ②高锰酸钾溶液中的氯化物：加入乙醇使其还原褪 色； ③碘化物中氯化物：加入酸和过氧化氢，加热煮沸， 使之氧化产物碘挥去，溶液澄清无色后，再检查。
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④、存在于有机物结构中的氯化物检查。
检查。
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２.方法
第一法 硫代乙酰胺法
原理 硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5醋酸盐缓冲液）条件下
水解，产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色的硫
化物均匀混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈现颜
色比较，颜色不得更深。
CH3CSNH2 ＋H20
CH3CONH2＋H2S
H2S ＋Pb2＋ pH3.5
取对乙酰氨基酚2.0g ，加水100ml时，加热溶解后冷却，滤 过，取滤液25ml ，依法检查氯化物（中国药典，附录VIIIA）， 所发生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml（每1ml相当于10µg的Cl-） 制成的对照液比较，不得更浓。问氯化物的限量是多少？
C·V L=
S
0.01 × 5 × 100% =