211115591_慢加急性肝衰竭非生物型人工肝支持治疗进展

慢加急性肝衰竭非生物型人工肝支持治疗进展
袁宏玲，李倩综述覃后继审校
右江民族医学院右江民族医学院附属医院，广西右江
533000
【摘要】慢加急性肝衰竭(ACLF)在临床表现上与急性肝衰竭相似，早期较难鉴别，该疾病的临床死亡率极高且预后差，并可在疾病临床病程的任何阶段发生。

人工肝支持系统被用做ACLF 的一线治疗方法。

本文就近年国内外用于治疗ACLF 的常用非生物型人工肝模型工作原理、优缺点、适用范围及其治疗研究进展进行述评，以期为临床医生在ACLF 治疗过程中对非生物型人工肝的选择提供参考依据。

【关键词】慢加急性肝衰竭；人工肝；肝衰竭；血浆置换；治疗
【中图分类号】R575.3
【文献标识码】A
【文章编号】1003—6350（2023）07—1039—05
Advances in abiotic artificial liver support therapy for acute-on-chronic liver failure.YUAN Hong-ling,LI Qian,QIN Hou-ji.Youjiang Medical University for Nationalities,Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities,Youjiang 533000,Guangxi,CHINA
【Abstract 】Acute-on-chronic liver failure (ACLF)is clinically similar to acute liver failure,which is difficult to differentiate in the early stage.The disease has a high clinical mortality and poor prognosis,which can occur at any stage of the clinical course.Artificial liver support system is used as the first-line treatment for ACLF.This article reviews the working principle,advantages and disadvantages,application scope and treatment research progress of non-biological ar-tificial liver models commonly used in the treatment of ACLF at home and abroad in recent years,in order to provide ref-erence for clinicians to select non-biological artificial liver for ACLF treatment.
【Key words 】Acute-on-chronic liver failure;Artificial liver;Liver failure;Plasma exchange;Treatment
·综述·
doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.07.030
基金项目：北京肝胆相照公益基金会资助课题(编号：RGGJJ-2021-009)。

第一作者：袁宏玲(1997—)，女，在读研究生，主要研究方向为慢加急性肝衰竭的人工肝治疗。

通讯作者：覃后继(1964—)，男，主任医师，硕士，主要研究方向为病毒性肝炎和结核病的基础和临床，E-mail：********************。

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure ，ACLF)患者是肝衰竭中一种独特的群体，短期内死亡率较高，与快速发展的肝外器官衰竭相关。

在这些患者中，迫切需要确定能够改善肝细胞功能和质量、防止脓毒症、器官衰竭、改善全身炎症和增加无移植生存率的治疗方法。

ACLF 治疗主要包括标准医学治疗、人工肝支持系统与肝移植，肝移植是目前唯一治愈方法[1]，接受肝移植患者1年生存率可达80%以上[2]，但供体短缺及费用高昂，使得人工肝支持系统成为另一选择。

人工肝支持系统(ALSS)是一种旨在进行血液净化的身体循环系统，ALSS 包括生物型人工肝支持系统、非生物型人工肝(nonbiological artifificial liver ，NBAL)支持系统[3]。

目前生物型人工肝系统仍在临床前研究，NBAL 目前仍是ACLF 的一线治疗方法。

常用的NBAL 模型有血浆置换系统、血浆分子吸附系统、分子吸附再循环系统、血液透析滤过、混合型等[4]。

随着非生物型人工肝治疗的快速发展，关于各种非生物型人工肝治疗的各项临床试验结果被陆续报道。

本文主要对近年国内外常用的非生物型人工肝模型工作原理、优缺点、适用范围及其治疗研究进展进行综述。

1ACLF 诊断标准的发展
我国2018年肝衰竭指南中提到ACLF 是由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，多发生在有慢性肝病基础的患者[5]；因病
因及诱因、发病人群不同，该疾病目前有十余种定义；ACLF 最早被定义为在慢性肝病或肝硬化基础上，因各种原因引起的在一定时间内发生的急性肝功能失代偿。

一直以来不同组织对ACLF 的诊断标准存在争议，ACLF 临床表现类似急性肝衰竭，早期识别难度较大，也进一步影响此类患者的预后。

目前参考较为广泛的为亚太肝脏协会(Asian Pacific Association for the Study of Liver ，APASL)及欧洲肝脏研究协会(Europe-an Association for the Study of the Liver ，EASL)提出的定义，这些定义不尽相同。

2019年APASL 共识与我国肝衰竭指南中的ACLF 定义相似，均表示主要发生在有肝病基础的人群，认为ACLF 主要以肝内器官衰竭为主[6]。

该病4周内可发生肝功能衰竭，病死率较高。

该共识认为ACLF 肝外器官衰竭是在肝衰竭基础上的后续进展，并不包括在ACLF 诊断标准中。

EASL 持不同态度，认为ACLF 在肝硬化急性失代偿期的基础上发生，包括肝外器官衰竭，肝衰竭非诊断必要条件[7]。

我国主要以HBV 感染引起的ACLF 居多，以肝衰竭合并凝血障碍为主要表现。

2人工肝治疗
常用的NBAL 模型有血浆置换系统、分子吸附再循环系统、血液透析滤过、混合型等[4]。

笔者将以下几
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种NBAL治疗方式展开讨论。

2.1单纯血浆置换单纯血浆置换(simple plas-ma exchange，SPE)是目前国内肝衰竭应用最广泛的方法。

SPE通过膜式分离装置分离出患者血浆，弃去含有患者体内毒素及致病因子的血浆，并添加等量新鲜血浆，以达到治疗效果。

美国血浆分离协会指出，SPE 能清除多种致病毒素、自身免疫抗原-抗体、致病性轻链蛋白等，能治疗的疾病多达30余种，包括多种病毒感染所致的细胞因子风暴等[8]。

其主要缺点在于：SPE 去除血氨、肌酐效果较差；且需要大量外源性血浆进行置换，导致血浆中大量枸橼酸进入人体。

一方面增加过敏及代谢性碱中毒风险，另一方面新鲜血浆胶体渗透压相较患者本身胶体渗透压低，增加脑水肿风险，对合并肝性脑病、肝肾综合征患者治疗效果较差[9]。

优点在于：其具备溶质的筛选系数高、生物相容性好、能快速清除细胞因子，并且还能提供各种生物活性物质，调整内环境平衡。

SPE目前已成为乙肝肝硬化及酒精性肝病患者引起的肝衰竭推荐的治疗方法，即使仍有研究认为它无效，但在找到合适肝源前，它仍然是一个安全、耐受性良好和有用的桥梁。

Du等[10]通过对601例乙肝相关性ACLF的回顾性分析中提出了PALS评分，纳入该评分标准主要包括肝硬化、总胆红素数值、INR、感染、肝性脑病，通过观察ACLF患者治疗前后对比得出接受3~5次ALSS治疗的PALS评分为3~5分的患者3个月死亡率远低于接受1~2次ALSS 治疗的患者(32.8%vs59.2%，P<0.05)。

也就是说SPE 能降低ACLF患者死亡率及改善预后，相对于血浆置换次数较少的患者来说，增加血浆置换次数的患者生存率较高，但使用多少次SPE，患者获益最大该文章未提及。

PE治疗ACLF患者疗效广泛，但其所需血浆较多，这也限制了其发展。

李爽等[11]在治疗组中将置换液设置为代血浆及5%白蛋白，并在治疗过程中补充凝血酶原复合物，对照组为传统的以血浆为唯一置换液的SPE治疗，结果显示两组治疗效果差异无统计学意义。

单从该研究结果来说，代血浆与传统PE治疗效果差异不大，但是由于该种治疗方法仍未能被临床广泛使用，目前样本量较少，代血浆是否能完全代替传统血浆作为新型置换液目前仍需大样本随机实验证实其疗效。

而关于如何选择最合适的血浆用量、SPE 使用次数、频率、治疗终止时期也仍需大量研究证实。

未来是否可以开展无血浆的SPE模式以解决血源匮乏难题，仍需进一步研究。

2.2双重血浆分子吸附系统双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)主要利用离子交换树脂(BS330)和中性大孔吸附树脂(HA330-Ⅱ)的吸附功能，对胆汁酸、胆红素、体内炎症因子及大分子毒物进行吸附并排出体外，可以迅速改善黄疸，并且还可降低体内BA、FNT及芳香氨基酸水平，调节BCAA与芳香氨基酸比例。

这个系统最大的优势在于不仅能清除传统肾脏替代治疗中能清除的水溶性毒素，且能清除胆汁酸与蛋白结合的物质。

因其原理是通过吸附柱吸附并清除血浆中有害物质，不足之处在于，治疗过程中不仅无法提供凝血因子、白蛋白等物质，甚至在吸附过程中可能会消耗白蛋白[12]。

Jia等[13]通过对比15例使用DPMAS治疗前后患者的血小板水平变化显示，使用DPMAS治疗后的患者血小板降低，与治疗前比较差异有统计学意义。

以上研究表明单独使用DPMAS治疗不仅可能导致低蛋白血症，还可能加重凝血功能障碍及出血。

Yan等[14]通过改变DPMAS中的吸附剂，分为碳罐组和树脂组对肝衰竭患者进行治疗，得出碳罐组与树脂组均对肝衰竭治疗有效，比较发现，两组治疗后较治疗前胆红素、丙氨酸转氨酶等实验室指标均下降，而PT、白蛋白水平改变无统计学意义，并且治疗后上述实验室指标变化程度及症状好转率两组差异无统计学意义。

该研究表明碳罐组与树脂组均可与胆红素吸附柱组合成DPMAS被临床应用；仅从此篇研究的数据中可以发现无论是树脂或活性炭作为吸附剂，治疗前后的白蛋白和PT并无差异，DPMAS对ACLF患者远期生存率的影响和对凝血功能、白蛋白的影响程度仍需要更多高质量随机对照试验，除此之外，广谱吸附柱联合特异性胆红素吸附柱也为DPMAS后续研究提供新思路。

2.3以白蛋白透析为代表的人工肝支持系统白蛋白透析可去除水溶性的物质及能与白蛋白结合的物质。

白蛋白透析系统主要包括分子吸附再循环系统(molecular adsorption recirculating system，MARS)和普罗米修斯系统(Prometheus system)。

2.3.1MARS系统MARS是主要使用白蛋白作为透析液，碳和离子作为交换注，进行循环、灌注的一种改良方法，对血浆中能与蛋白结合的非水溶性毒物有高亲和力，能去除这些毒物，并能调节机体免疫力[15]，清洗后的白蛋白被送回系统里的血液中，并准备好进行再循环。

MARS仍保留有血液透析循环，不仅保留了血液透析循环能调节内环境稳态的优点，且能清除吸附在白蛋白上的代谢毒物，维持水电解质及酸碱平衡[16]。

其不足之处在于有研究证实MARS可引起血小板减少，不宜在DIC或早期DIC的ACLF患者中使用。

Wan等[17]在ACLF患者进行PE与MARS治疗对照实验中证实，MRAS可去除血浆中水溶性毒物的同时，还可改善肝肾功能，清除血液内氨、胆红素等，且能清除降钙素原、C反应蛋白等炎症物质；Wojciech 等[18]使用MARS治疗ACLF患者对比治疗前后疗效，提示MARS治疗对减轻ACLF患者高胆红素血症引起的瘙痒症状效果显著，并且对血流动力学改善有一定作用，对合并肝性脑病患者的效果与肝性脑病分
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级相关，分级较低的患者治疗效果较好。

Gerth等[19]对101例患者行回顾分析研究发现，在ACLF患者中，78.8%的肝性脑病患者能得到缓解，该研究还表明，MRAS确实能短期内提高生存率，但停用MARS后病情迅速恶化。

而是否能提高肝衰竭合并多器官功能损害患者远期生存率，目前相关证据仍不足。

除此之外，相较其他NBAL，MARS技术需求高，治疗时间长，价格昂贵，也进一步限制了其在国内的发展。

2.3.2普罗米修斯系统Prometheus system又称为成分血浆分离吸附系统(FPSA)，是由国外学者研制出的由AlbuFlow滤器和两个吸附装置构成的系统。

FPSA机制与MARS相似，但其最大区别在于MARS 需添加外源蛋白，FPSA不需补充外源蛋白，较MARS 损耗小；AlbuFlow滤器通过筛选出自身白蛋白，使用自身蛋白吸附代谢毒物，再通过两个吸附装置去吸附除与白蛋白结合的毒物，脱毒素的蛋白又可再次进入血液循环，以减少蛋白的损耗。

但较MARS使用外源性白蛋白吸附来说，FPSA易消耗自身蛋白，理论上相较MARS更易引起低蛋白血症。

与MARS相比FPSA 因其使用自身蛋白进行吸附、过滤，其本身对于患者耐受性良好。

Tanda等[20]通过分析10余篇符合标准的论文纳入383例患者，半数以上文章证实FPSA能清除患者体内肌酐、尿素、胆红素、血氨等。

也有研究表明，与MARS相比FPSA对肌酐、尿素、胆红素、胆汁酸及血氨等方面均较有优势，且对合并肝外器官损害的患者有更好的治疗效果，特别是能明显改善ACLF合并肾衰竭或肝性脑病患者症状，但是否存在与MRAS 一样影响凝血功能，仍需进一步研究。

国外学者Krib-ben等[21]对145例ACLF患者进行随机分组，实验组在内科治疗基础上行FPSA治疗，结果显示实验组与对照组4周生存率统计学上无显著差异。

以上研究表明，FPSA虽可改善患者症状，但是否能提高ACLF远期生存率，仍需更多研究证实。

2.4连续白蛋白净化系统连续白蛋白净化系统(continuous albumin purification system，CAPS)主要由三醋酸纤维膜血滤器、白蛋白再生循环系统和低流量透析三部分组成。

与MRAS的原理相似，不同点在于过滤器由高通量聚砜膜血滤器组成。

宋少媚等[22]用高通量聚砜膜血滤器作为主滤器，将56例符合重型肝炎标准的患者纳入研究，实验组行内科治疗联合CAPS治疗，对照组行常规内科治疗。

通过对比胆红素、肝衰竭症状及生存率等指标，得出实验组肝、肾功能指标较前明显好转，凝血功能改善，生存率较对照组提高。

CAPS较MARS治疗成本低但存在缺陷，治疗过程中大量白蛋白液被消耗，国内较少应用。

Shen 等[23]引入脂质体，由大豆卵磷脂作为透析液中主要吸附性纳米材料，可去除与蛋白质结合毒素。

通过对小鼠的临床前研究，设置添加脂质体透析液与磷酸盐缓冲液对照组在血液透析模型中检测胆红素及胆盐浓度，实验证实添加脂质体的透析液对未结合的胆红素和胆汁盐具有良好的提取效果。

这种新颖的纳米材料支持的常规透析液可以显著改善蛋白质结合和肝衰竭相关溶质的去除，并能减少蛋白使用，但仍在临床前研究阶段，有望成为新型肝脏透析系统。

2.5连续静脉-静脉血液透析滤过连续静脉-静脉血液透析滤过(continuous venovenous hemodiafil-tration，CVVHDF)是通过对流和弥散的方式来清除血液中小分子代谢产物、毒素及多余水分的一种血液透析方法。

能快速调节人体内环境稳态及调节电解质紊乱，拥有血液透析和血液滤过共同的优点[24]。

CV-VHDF不仅能清除体内多余的水，还能清除胆红素及炎症因子，适用于ACLF合并多器官功能衰竭的患者，特别是合并急性肾功能衰竭及肝性脑病患者[4]。

但CVVNDF不能补充外源性凝血因子，对于合并凝血功能障碍的ACLF治疗效果较差，可同时合并SPE等能外源性补充凝血因子的治疗方式，弥补CVVNDF不足。

王艳红等[25]对14例ACLF合并肝性脑病患者使用CVVHDF联合PE治疗，结果显示治疗后肌酐、胆红素、血氨、凝血等指标较治疗前显著改善(P<0.01)，APACHE评分也较治疗前改善，说明CVVHDF联合PE治疗可显著改善肝衰竭并合并Ⅲ~Ⅳ期肝昏迷患者的肝肾功能，为肝移植患者创造更多等待时间。

2.6多种非生物型人工肝联合治疗多种非生物型人工肝联合治疗目前使用较为广泛的为PE联合DPMAS及半量PE联合DPMAS。

Yao等[26]通过回顾性研究对ACLF患者PE、半量PE+DPMAS两种方案的治疗效果进行观察，从治疗前后生化指标的改变看，半量PE+DPMAS和PE均能有效降低ACLF患者的ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、GLO水平，均能提高PTA，但对肌酐及尿素的清除方面均较差；从两种方案治疗效果的对比看，半量PE+DPMAS组相较全量PE 组可在短时间内更快地降低ACLF患者血清中的总胆红素，但早期ACLF患者PE+DPMAS组相较PE组28d 生存率相差不大，只有对中晚期严重ACLF患者PE+ DPMAS组28d生存率才显著高于PE组。

Zhang等[27]在对80例ACLF患者的研究中发现，与Jia等[26]的研究结果相似，DPMAS、PE联合DPMAS均能降低TBIL、DBIL、ALB、ALT、AST、ALP等指标，从两者的治疗效果对比，DPMAS单纯治疗相比，PE联合DPMAS有更好的肝功能改善，除了INR没有明显改变外，TBIL、ALT、AST和ALP的去除率明显更高，但两者在生存方面没有明显差别。

综上，PE、DPMAS、PE联合DPMAS对ACLF所有患者均可改善患者肝衰竭的胆红素、转氨酶等相关生化指标，但在生存率上看，目前
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的研究发现序贯疗法似乎仅对中晚期患者的预后有更大的改善。

而且上述三种治疗方法对尿素及肌酐功能均较差，如合并肝外器官损害，特别是肾功能损害，可以尝试联合血液滤过或连续白蛋白净化系统。

目前国内ACLF多为乙肝相关性，较少合并肝外器官损害，而且联合血液滤过联合治疗的研究仍较少，疗效仍有待研究。

随着ACLF个体化治疗的发展，将不同的NBAL组合并利用各自优势相互补充，已成为临床治疗ACLF患者的一种有利的选择，但何种治疗方案更适合哪一类患者，目前还需要更多研究证实。

3结语
ACLF的NBAL治疗在过去几十年中发展迅速，降低了ACLF病死率及预后，为等待肝移植患者创造机会，同时NBAL也发展出了众多模式，都有其利弊。

不同病因引起的ACLF疾病表现、患者疾病进展差异促进了NBAL个体化治疗的发展，如何在充分了解患者病情基础上选择对患者最有利的NBAL治疗，并且最大限度避免NBAL治疗不良反应及并发症的发生仍需继续探索。

使用NBAL治疗的时机、其治疗获益最大的NBAL置换次数、多种人工肝系统联合使用等问题有待研究，并为如何通过ALSS提高慢加急性肝功能衰竭患者生存提供新思路。

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(收稿日期：
2022-08-19)
内源性大麻素系统对心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究进展
梁婧1，2
综述周满红1审校
1.遵义医科大学附属医院急诊科，贵州遵义563000；
2.遵义医科大学第三附属医院老年医学科，贵州遵义563000
【摘要】心肌缺血再灌注(MI/R)已成为急性心肌梗死和体外循环患者再灌注治疗后最严重的并发症之一。

MI/R 损伤与氧化应激、炎症反应、钙超载及线粒体膜通透性转换孔(mPTP)开放等有关。

最近研究显示，调节大麻素系统(ECS)对氧化应激损伤、炎症反应、钙超载等具有一定的抑制效应，同时还能减轻心肌线粒体的损伤，提高MI/R 后的心肌功能和改善预后。

本文就大麻素系统对MI/R 保护作用的研究进展进行综述。

【关键词】内源性大麻素系统；心肌缺血再灌注损伤；氧化应激；炎症反应；钙超载；大麻素水解酶抑制剂【中图分类号】R542.2
【文献标识码】A
【文章编号】1003—6350（2023）07—1043—04
Research progress on the protective effect of endogenous cannabinoid system on myocardial ischemia-reperfusion injury.LIANG Jing 1,2,ZHOU Man-hong 1.1.Department of Emergency,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi 563000,Guizhou,CHINA;2.Department of Geriatrics,the Third Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi 563000,Guizhou,CHINA
【Abstract 】Myocardial ischemia-reperfusion (MI/R)has become one of the most serious complications after re-perfusion therapy in patients with acute myocardial infarction and cardiopulmonary bypass.MI/R is related to oxidative stress,inflammatory reaction,calcium overload,and opening of mitochondrial membrane permeability transition pore (mPTP).Recent studies have shown that the regulation of cannabinoid system (ECS)has a certain inhibitory effect on ox-idative stress injury,inflammatory reaction,and calcium overload.At the same time,it can also reduce the damage of myocardial mitochondria,improve myocardial function and improve prognosis after MI/R.This paper reviews the protec-tive effect of cannabinoid system on MI/R.
【Key words 】Endogenous cannabinoid system;Myocardial ischemia/reperfusion;Oxidative stress;Inflammatory response;Calcium overload;Eannabinoid hydrolase inhibitors
·综述·
doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.07.031
第一作者：梁婧(1995—)，女，在读硕士，住院医师，研究方向：心肺复苏。

通讯作者：周满红(1963—)，男，主任医师，研究生导师，主要研究方向为心肺复苏，E-mail：********************。

缺血性心脏病仍然是全世界死亡的主要原因之
一[1]。

缺血性心脏病可通过溶栓或介入治疗，使缺血区心肌得到再灌注，显着降低患者的死亡率。

然而，由于再灌注过程中心肌组织经历了缺氧/复氧、PH 值改变等刺激，反而导致心肌组织进一步受损，使患者病情加重，出现心肌顿挫、心律失常等，临床上将这
种病理现象称为心肌缺血再灌注(myocardial isch-emia-reperfusion ，MI/R)损伤[2]。

先前的研究结果表明，MI/R 损伤的主要机制涉及氧化应激、炎症反应、线粒体损伤、细胞内钙超载等，各种因素相互关联，进一步
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