埃洛石纳米管在生物医学应用中的研究进展

CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS 2017年第36卷第8期
·3032·
化 工 进
展
埃洛石纳米管在生物医学应用中的研究进展
马智，李英乾，丁彤，董俊杰，秦永宁
（天津大学化工学院，天津市应用催化科学与工程重点实验室，天津 300072）
摘要：埃洛石纳米管（HNTs ）是一种新型的天然硅铝酸盐类纳米材料，具有独特的纳米管状结构及比表面积大、反应活性高等优点，近年来在生物医学运输领域中突显出愈来愈重要的应用价值。

本文简述了HNTs 的结构和性质，分析了HNTs 在生物医学领域应用的可行性，重点阐述了其在酶固定化、生物显像、生物支架、药物及基因靶向运输治疗等生物医学方面的研究和应用现状，并指出了在上述应用领域中HNTs 相对于传统无机纳米材料具有固载效果好、易于化学修饰、生物相容性高、毒性低、靶向选择性高等诸多优势。

最后指出了目前HNTs 在生物医学领域应用中还存在医疗成果转换周期长、成本效益高和药物释放作用机理不明确等挑战，并对其在疾病诊断、靶向递送药物及追踪治疗效果等一系列现代医疗技术的前景进行了展望。

关键词：埃洛石纳米管；载体；酶固定化；药物/基因靶向传递；生物成像
中图分类号：O613.72；R945；Q5 文献标志码：A 文章编号：1000–6613（2017）08–3032–08 DOI ：10.16085/j.issn.1000-6613.2016-2296
Research progress of halloysite nanotubes in biomedical science
application
MA Zhi ，LI Yingqian ，DING Tong ，DONG Junjie ，QIN Yongning
（Tianjin Key Laboratory of Applied Catalysis Science & Technology ，School of Chemical Engineering ，Tianjin
University ，Tianjin 300072，China ）
Abstract ：Halloysite nanotube （HNTs ） is a new natural aluminosilicate nanometer material. It has many advantages ，such as unique nano-tubular structure ，high specific surface area ，and high reactivity. In recent years ，HNTs has had more and more important applications in the field of biomedical transport . In this paper ，the structure and properties of HNTs were briefly introduced. The feasibility of HNTs application in biomedical field was analyzed. The researches and applications of HNTs in enzyme immobilization ，biological imaging ，biological scaffold ，targeted transport of cytotoxic drugs and gene ，and other aspects of the application ，were illustrated emphatically. Compared with traditional inorganic nanomaterials ，HNTs has many advantages in the field of biomedical applications such as good immobilization effect ，easy chemical modification ，high biocompatibility ，low toxicity ，and high selectivity. Finally ，the challenges of the HNTs in the field of biomedicine were pointed out ，including long medical results conversion cycle ，high medical costs ，and unexplained drug release mechanism. The prospects of the HNTs in a series of modern medical technologies ，such as disease diagnosis ，targeted delivery of drugs and follow-up treatment ，were also discussed. Key words ：halloysite ；support ；enzyme immobilization ；drug/gene targeting delivery; biological imaging
近年来，有关生物医学领域的研究越来越受到人
们的关注，尤其是基因改性及药物靶向治疗方面日益受到人们的重视[1]。

在这些研究领域中，合适的承载材料、基因改性载体对生物结构基因影响及载体药物
收稿日期：2016-12-13；修改稿日期：2017-03-27。

第一作者：马智（1967—），男，副教授，主要从事硅铝酸盐纳米管
材料的制备及性能开发研究。

联系人：李英乾，硕士研究生，主要从
事埃洛石纳米管的性能开发研究。

E-mail ：***************。

第8期马智等：埃洛石纳米管在生物医学应用中的研究进展·3033·
治疗效果等方面的重要性逐渐突显。

传统的胶囊式
基因及药物载体，因其毒性和细胞沉积危害性越来
越满足不了该领域的要求，因此探索更为适合当前
发展需要的承载材料成为该领域关注的核心点。

2001年，PRICE等[2]首次报道了埃洛石纳米管（halloysite，HNTs）能够有效装载和控制缓释药物；2005年，KOMMIREDDY等[3]研究表明人类真皮成
纤维细胞在HNTs涂覆的基底上附着和铺展比在二
氧化硅或蒙脱石涂覆的膜上更快；2008年，SHAMSI
等[4]首次以HNTs为载体制备了DNA包裹的HNTs
复合材料。

至此引发该领域研究人员对此类纳米管的
关注，近些年来越来越多的研究显示此类材料在DNA装载[5]、抗癌药物靶向运输[6]、低毒口服药载
体[7]等生物医药领域显示出了优良的性能，已成为该
领域替代原有缓释胶囊类载体的极具发展潜力的载
体缓释材料。

自2001年至今，HNTs在生物医药领
域的研究已经有16年的历史，且近期的研究日益显
示出其在该领域重要的研究价值。

因此，本文将HNTs
在该领域研究的近况进行综述，这对于将HNTs应用
于生物医药领域的学者有重要的参考价值。

1 HNTs的结构
HNTs是天然管状含水黏土矿物，其理想的化
学式为Al2Si2O5(OH)4·n H2O [8]。

当化学式中n=0时，
层间距为7Å（1Å=0.1nm），命名为halloysite-7Å；
当n=2时，层间距为10Å命名为halloysite-10Å[9]，
将halloysite-10Å在高温下焙烧，可使其不可逆地脱
水形成halloysite-7Å[10]。

HNTs的晶体结构和管状结
构如图1所示，HNTs一般是氧化铝和氧化硅双分
子层卷曲而成的圆筒状结构，内腔径约15～20nm，
外径约50nm，长度约500～1000nm[11]。

YUAN 等[12]对HNTs的结构研究发现，管外壁表面暴露的
是Si—O—Si基团，管腔内壁表面暴露的是Al—OH
基团，管层间一侧是Si—O—Si基团，另一侧是Al—OH基团，管边缘也存在一定数量的Al—OH
和Si—OH基团。

HNTs最典型的结构特点在于外表面和内表面
的化学构成不同，导致其内外表面有不同的介电性
能和电离性能。

当水溶液的pH=3～8的范围内，管
腔内表面带正电荷，管壁外表面带负电荷，这有利
于将不同电负性的客体分别负载到管内或管外，且HNTs丰富的表面电荷可为层层自组装（LBL）提
供有利条件[13]。

GUIMARAES等[14]对HNTs的结构
及性能进行研究，发现HNTs外表面、内腔表面和
图1 HNTs的管状结构和晶体结构示意图[12]
夹层表面的羟基具有不同的活性，为选择性化学修饰提供了优良条件。

另外，HNTs内外表面可分别用酸或碱腐蚀扩大内腔体积，增加客体装载量[15]。

2 HNTs在生物医药领域的应用
2.1 生物酶固载
酶制剂是生物及医药工程重要的发展方向。

传统的生物酶在工业应用过程中存在着分离难、稳定性差、重复性低的缺点[16]。

因此，开发负载或固载化的生物酶制剂是当前研究核心点。

但传统无机酶载体，如水滑石[17]、沸石[18]、氧化铝[19]等，孔径及比表面积较小，存在无法固载大尺寸生物酶的难点[20]。

HNTs具有亚微米级的空心纳米管结构和较大比表面积[21]，且内表面具有优良的亲水性，更适合大分子酶的固载[22]，在生物酶固载领域显示出良好的应用价值。

LVOV等[23]研究了胰岛素酶、胃蛋白酶、血红蛋白等7种尺寸大小不同的酶在HNTs上的吸附固载效果，发现它们均表现出良好的固载结合性及稳定性，他们对此分析，由于HNTs特殊管道结构对酶的束缚和限制使得这些酶有良好的稳定性。

LVOV 等[24]把葡萄糖氧化酶装载到HNTs的内腔，后利用LBL技术形成多层HNTs-GO x/PEI聚合物，该研究表明利用HNTs固载的酶具有更长的使用寿命；ZHAI等[25]研究发现带负电的α-淀粉酶和脲酶离子可通过离子吸附作用固定在HNTs正电荷的内腔，吸附机理如图2所示。

加热60min后两种酶仍保持80%的活性，保存15天后仍保存90%的活性，循环使用7次后仍保持55%的活性。

还有一些研究工作同样展示了上述类似的效果[26-28]，这些研究都显示
化工进展 2017年第36卷·3034·
HNTs在酶固载领域有着巨大优势，是固载酶的新型优良载体材料。

HNTs内外表面可选择性固载不同的电荷的酶，制备成仿生酶纳米反应器，可应用于工业酶催化过程。

TULLY等[29]研究了不同电负性的漆酶、葡萄糖氧化酶和脂肪酶在HNTs上的负载，发现可通过调节溶液中pH选择性在HNTs内外表面负载不同电性的酶，为HNTs内外选择性固载酶提供了基础。

SHCHUKIN等[30]首次将带负电的脲酶装载到HNTs的内腔，使脲酶催化尿素水解反应只发生在HNTs中空的管状内腔中，来仿生合成不同形态的CaCO3，该研究为晶体工程和生物酶矿化过程提供了新方法。

TIERRABLANCA等[31]用带正电的血红素酶沉积在HNTs管外进行苯胺的仿生聚合，成功在HNTs表面形成更加稳定的聚合物涂层，该方法制备的膜覆盖的HNTs可用作具有生物催化功能的分离膜，此项研究提出了仿生催化剂大规模合成聚苯胺的可能性。

基于以上研究，将酶固定在HNTs 内腔中制备的仿生酶纳米反应器，有望实现纳米级的精确生物催化。

2.2 组织工程
2.2.1 生物显像技术
生物显像技术是目前组织工程中的重点观测手段，已广泛用于细胞病理诊断及细胞生物学研究[32]。

HNTs具有特定的物理光学性质、极高的化学稳定性、高比表面积和良好的吸附性能，易于负载荧光分子[33]，尤其是HNTs对标记细胞无毒性[34]，在临床医学影像领域具有广阔的应用前景。

诸多研究者[35-37]使用临床可用的回波描记仪来检测由不同浓度的HNTs产生的超声反向散射信号，研究都发现细胞显像信号幅度随着HNTs浓度增加而增加，证实HNTs是绝佳的超声（US）基分子成像散射体材料，可用作分子成像造影剂，用于疾病诊断。

VERGARO等[38]的一系列研究也表明：HNTs能够穿透细胞膜在细胞内扩散和积累，且低浓度下细胞毒性极低，且通过负载荧光剂的HNTs可清楚观察细胞的分布，展现了HNTs良好的细胞显像特性。

此外，国内外有许多学者研究发现，以HNTs 为载体的荧光探针复合材料可解决荧光分子分散性差、载体生物毒性高的难题，可作为肿瘤发现和诊断的优良探针。

如：ZHOU等[33]以HNTs为载体制备的纳米复合材料探针Fe-HNT-Eu NC（制备过程如图3），具有发光生物成像和T2加权磁共振成像（MRI）的双模态效果，并对此探针进行了体外细胞成像、体内外核磁成像及兔体内毒性研究测试，研究发现该探针展现出高悬浮稳定性、低细胞毒性和优异的光物理性能。

JIA等[39]通过偶联接枝法在HNTs外表面接枝功能性大分子聚乙烯亚胺（PEI），后使用三联吡啶衍生物改性载体，采用配体交换反应将络合物Eu（DBM）3共价偶联到HNTs 外表面，制备了高悬浮稳定性和长发光寿命的复合材料，该材料在光照下显示强烈的红色发光信号，对活表皮癌细胞（HeLa）的生物医学显像及皮肤癌诊断起到良好效果。

相信在不久的将来，HNTs将在生物医学影像领域大有可为，并在疾病诊断及肿瘤靶向治疗方面起到至关重要的作用。

2.2.2 生物支架
组织工程中的关键步骤是设计结构、组成、物理化学、力学性能和生物学特征类似于人类天然组织的生物支架。

现阶段，用于软组织再生的支架材料多为水凝胶[40-41]，但其较差的力学性能及较低的生物功能性，阻碍其在组织工程中应用[42]。

近年来的研究表明，HNTs与常见的碳纳米管、蒙脱土等其他常见纳米粒子相比，掺杂到支架材料聚合物基体中具有较高的分散性[43]，且能够增强干细胞和祖细胞增殖和分化[44]，克服了支架材料力学性能差、生物功能性低的缺点，在该领域得到广泛应用。

CAI等[45]研究发现，掺杂HNTs到电纺聚（L-乳酸）纳米纤维支架中，纤维支架的力学性能显著提高，拉伸强度提高了61%，杨氏模量提高了100%，断裂伸长率提高了49%，断裂能量提高了181%。

BOTTINO等[46]将质量分数2%～10%的HNTs加入到聚对二氧环己酮中，静电纺丝后用于牙髓三维支架，显著增强了牙髓支架纤维的力学性能。

ZHAO等[47]掺杂HNTs到心血管和血液接触医疗装置支架纤维中，解决了该类支架纤维力学性能弱和表面血液相容性低的难题，该研究进一步证实了掺杂HNTs的纤维材料可作为组织工程中人造组织/器官的制备材料。

NITY A等[48]制备的HNTs-聚己内酯纳米复合材料支架，除显示出良好的力学性能外，还显著增强蛋白质吸附及成骨细胞附着、扩散、分化和增殖，表明该材料可作为骨组织工程的优良支架材料。

LIU等[49]结合溶液混合和冷冻干燥技术制备的HNTs-壳聚糖多孔生物复合支架材料，一方面保留了材料的多孔网络结构，具有较高抗压强度；另一方面增强了小鼠胚胎成纤维细胞的生物活性，使细胞增长速度提高了两倍，该研究展现了HNTs-壳聚糖复合材料在生物支架中或作为药物/基因载体的巨大潜力。

第8期 马智等：埃洛石纳米管在生物医学应用中的研究进展 ·3035·
2.3 细胞修饰与捕获
HNTs 表面丰富的电荷及天然的纳米管状结构，使其成为细胞表面修饰的绝佳纳米组件材料，在细胞修饰与分离领域显示出了优良性能，日益受到研究者的关注。

例如，KONNOV A 等[50]利用HNTs 修饰酵母细胞外层后，通过热分解细胞和聚合物涂层，制备了基于HNTs 的空心微胶囊，该胶囊可作为细胞营养物质、抗生素、核酸和酶等物质的运输工具，该研究为人工控制细胞生长提供新途径。

VEERABADRAN [51]和NAUMENKO [52]等分别报道了HNTs 对微藻类细胞和细菌细胞的研究，研究表明被修饰的细胞均具有特定生物功能性。

KONNOV A 等[53]研究了负载磁性Fe 3O 4纳米颗粒的HNTs 对活酵母细胞外表面的修饰，成功实现了直接通过外部磁场快速分离活酵母细胞。

HNTs 比表面积大[54]，外表面、夹层表面及内腔表面存在不同活性的羟基，使其易于化学修饰，可与特定的生物活性因子直接相互作用，近年来在癌细胞诊断及捕获仿生组件材料中作用显著。

HUGHES 等[55]研究了HNTs 在细胞捕获微流体元件中的作用，该研究通过静电相互作用，将P-选择素涂层包裹的HNTs 吸附在300μm 的玻璃外表面上的多聚赖氨酸涂层上，制备的微流体元件能够显著增加流体中白细胞和上皮癌细胞的捕获数量，提供了一种从血液中或者细胞中高效分离癌细胞的手段，进一步改善了癌症的诊断和治疗技术。

MITCHELL 等[56]用十二烷酸钠改性后的HNTs 加入到微尺度仿生流动装置中（制备过程如图4），
制备的纳米结构
图2 酶在HNTs 上的固定化过程示意图[25]
图3 Fe-HNT-Eu 显像复合材料制备示意图
[33]
化 工 进 展 2017年第36卷
·3036·仿生生物材料大大增强了E-选择素对循环肿瘤细胞（CTC ）的滚动黏附捕获能力，同时保留了流体中的抗体，该装置可用于分离表型不同CTC 和癌症转移治疗工具。

这种基于HNTs 的细胞捕获微尺度仿生装置，对患有高度转移血源性癌症（例如肺癌、乳腺癌和前列腺癌）患者，开发个性化医学治疗方案具有巨大应用价值。

2.4 药物及基因靶向运输 2.4.1 药物运输
相对于传统的药物载体（如微胶囊载体等），
图4 微尺度仿生流动装置制备过程示意图[56]
HNTs 与人体具有高度的生物相容性及低毒性。

VERGARO 等[38]在体外条件下，
通过异硫氰酸荧光素（FITC ）标记的HNTs 对人类上皮腺癌细胞和乳腺癌细胞进行观察，发现低浓度的HNTs 溶液对细胞毒性极小，高达70%的细胞能够生存。

MILLS [57]证实将含有HNTs 的磷酸盐缓冲溶液注入到白鼠体内不会引起局部或全身免疫应答。

HNTs 高度相容性及低毒性使其在癌症药物运输领域受到更加广泛的关注。

DZAMUKOV A 等[58]研究了一种基于HNTs 的癌细胞药物靶向运输材料，研究者将装载亮绿的HNTs 的管端用糊精封堵形成管塞，待HNTs 穿透细胞膜后，管塞自动被细胞内糖基水解酶水解释放药物，实现了细胞内药物靶向控制释放，对人肺癌细胞能进行有效的选择性杀灭。

LIU 等[59]利用壳聚糖（CS ）对HNTs 功能化，成功制备了可负载抗癌药物姜黄素的新型抗癌药物载体（HNTs-g -CS ），发现负载姜黄素的HNTs-g -CS 对各种癌细胞系显示出特异性毒性，研究提出HNTs-g -CS 是癌症治疗中抗癌药物递送的潜在纳米载体。

2.4.2 基因传递
基因治疗正在成为癌症和遗传疾病临床治疗的有效方法，但该方法存在治疗基因易被降解、难以穿透细胞膜等难点[60]。

随着研究者对HNTs 研究的深入及对其应用的探索，发现对HNTs 进行功能化修饰后，在基因运输领域大有可为。

WU 等[61]利用LBL 技术开发了基于HNTs 的新型多功能基因纳米载体，制备过程如图5所示，利用带正电的PEI 官能化聚合物修饰的HNTs ，对抗血清素siRNA 负载及细胞内递送，
发现这种纳米载体可有效地将
图5 HNTs-PEI-siRNA-QD 复合物的制备和细胞内摄取、siRNA 释放和靶细胞中的mRNA 降解的示意图[61]
第8期马智等：埃洛石纳米管在生物医学应用中的研究进展·3037·
siRNA递送到癌细胞中，使靶细胞的mRNA降解，杀灭癌细胞，同时非破坏性地对基因传送过程成像追踪，此研究提出HNTs是癌基因治疗的新型有效递送载体。

SHI等[62]研究了功能化的HNTs 作为载体对细胞内反义寡脱氧核苷酸（ASODNs）的递送，结果也证实HNTs能有效地提高细胞内基因靶向交付效率和ASODNs抗肿瘤活性。

以上研究表明HNTs是基因治疗应用中具有巨大潜力的新型载体。

3 HNTs在其他方面的应用
HNTs在伤口愈合、抗菌载体、护肤品等生物复合材料中也有着重要应用。

LIU等[63]通过冷冻干燥法制备具有不同HNTs载量的HNTs-壳聚糖复合药剂用于伤口愈合，一方面克服了壳聚糖力学性能差的缺陷，另一方面增强了血小板活化能力，使血液凝结能力增加89%，伤口闭合率增加21倍。

WEI 等[64]的研究表明将装载抗菌剂的HNTs复合材料加入骨植入物中，复合物材料可持续200～300h内释放抗生素来满足手术部位所需的2～3周抗菌保护愈合。

SUH等[65]将防晒剂中有效成分二氧化钛纳米颗粒固定在HNTs上，解决了二氧化钛对皮肤的毒性问题，同时使防晒剂的效果高了22%。

4 总结与展望
HNTs与传统纳米材料相比，具有独特的纳米管状结构、低毒性及良好的生物相容性，且不需要其他复杂能耗处理等诸多优点，是一种可从天然矿物中获得的“绿色”纳米材料，在药物传输、组织工程、再生医学等领域有着广阔应用前景。

目前，HNTs在医学领域的广泛应用面临几个挑战：其一，将实验理论阶段转移到临床实践中过程较长；其二，如何降低HNTs黏土矿物在生物医学应用中的成本效益；其三，HNTs与宿主药物、基因及生物物质之间的基本相互作用机制还不明确，在未来需要通过新的技术手段对此问题进行更深层次的研究，这对于拓展其在生物医药运输及缓释领域的应用具有重要意义。

但是其潜在价值是不容置疑的，现阶段的研究已证明HNTs在药物/基因靶向递送及疾病诊断等各领域中具有巨大应用潜力，预期在不久的将来HNTs将用于疾病综合诊断、递送药物或基因到患病组织或细胞，并追踪监测所得到的治疗效果等一系列重大疾病治疗过程中，这将是HNTs 在生物医学领域未来发展的前沿方向。

参考文献
[1] ZHENG J，YANG R，SHI M，et al. Rationally designed molecular
beacons for bioanalytical and biomedical applications [J]. Chemical
Society Reviews，2015，44（10）：3036-3055.
[2] PRICE R R，GABER B P，LVOV Y. In-vitro release characteristics of
tetracycline HCl，khellin and nicotinamide adenine dineculeotide
from halloysite； a cylindrical mineral[J]. Journal of Microencapsulation，2001，18（6）：713-722.
[3] KOMMIREDDY D S，ICHINOSE I，LVOV Y M，et al. Nanoparticle
multilayers：surface modification for cell attachment and growth [J].
Journal of Biomedical Nanotechnology，2005，1（3）：286-290. [4] SHAMSI M H，GECKELER K E. The first biopolymer-wrapped
non-carbon nanotubes [J]. Nanotechnology，2008，19（7）：075604.
[5] RAWTANI D，AGRAWAL Y，PRAJAPATI P. Interaction behavior of
DNA with halloysite nanotube silver nanoparticle-based composite
[J]. BioNanoScience，2013，3（1）：73-78.
[6] VERGARO V，LVOV Y M，LEPORATTI S. Halloysite clay
nanotubes for resveratrol delivery to cancer cells [J]. Macromolecular
Bioscience，2012，12（9）：1265-1271.
[7] LAI X，AGARWAL M，LVOV Y M，et al. Proteomic profiling of
halloysite clay nanotube exposure in intestinal cell co-culture [J].
Journal of Applied Toxicology，2013，33（11）：1316-1329.
[8] BATES T F，HILDEBRAND F A，SWINEFORD A. Morphology and
structure of endellite and halloysite [J]. American Mineralogist，
1950，35（7-8）：463-484.
[9] GUGGENHEIM S，EGGLETON R A. Crystal chemistry，
classification，and identification of modulated layer silicates [J].
Reviews in Mineralogy and Geochemistry，1988，19（1）：675-725.
[10] JOUSSEIN E，PETIT S，CHURCHMAN J，et al. Halloysite clay
minerals：a review [J]. Clay Minerals，2005，40（4）：383-426. [11] LVOV Y，ABDULLAYEV E. Functional polymer–clay nanotube
composites with sustained release of chemical agents [J]. Progress in
Polymer Science，2013，38（10-11）：1690-1719.
[12] YUAN P，SOUTHON P D，LIU Z，et al. Functionalization of halloysite
clay nanotubes by grafting with γ-aminopropyltriethoxysilane[J]. The
Journal of Physical Chemistry C，2008，112（40）：15742-15751. [13] SHCHUKIN D G，LAMAKA S，YASAKAU K，et al. Active
anticorrosion coatings with halloysite nanocontainers [J]. The Journal
of Physical Chemistry C，2008，112（4）：958-964.
[14] GUIMARAES L，ENYASHIN A N，SEIFERT G，et al. Structural，
electronic，and mechanical properties of single-walled halloysite
nanotube models[J]. The Journal of Physical Chemistry C，2010，114
（26）：11358-11363.
[15] WHITE R D，BA VYKIN D V，WALSH F C. The stability of
halloysite nanotubes in acidic and alkaline aqueous suspensions [J].
Nanotechnology，2012，23（6）：065705.
[16] SHELDON R A，V AN P S. Enzyme immobilisation in biocatalysis：
why，what and how [J]. Chemical Society Reviews，2013，42（15）：
6223-6235.
[17] MARTINEZGALLEGOS S，BULBULIAN S. Effects of γ radiation
on chromate immobilization by calcined hydrotalcites [J]. Clays &
Clay Minerals，2004，52（5）：650-656.
[18] CORMA A，FORNES V，REY F. Delaminated zeolites：an efficient
support for enzymes[J]. Adv. Mater.，2002，14（1）：71-74. [19] 黄磊，程振民. 无机材料在酶固定化中的应用 [J]. 化工进展，
化工进展 2017年第36卷·3038·
2006，25（11）：1245-1250.
HUANG Lei，CHENG Zhenmin. Application of inorganic materials
in enzyme immobilization[J]. Chemical Industry and Engineering
Progress，2006，25（11）：1245-1250.
[20] XIAO Q G，TAO X，CHEN J F. Silica nanotubes based on needle-like
calcium carbonate：fabrication and immobilization for glucose
oxidase[J]. Industrial & Engineering Chemistry Research，2007，46
（2）：459-463.
[21] ABDULLAYEV E，LVOV Y. Halloysite clay nanotubes for controlled
release of protective agents[J]. Journal of Nanoscience and Nanotechnology，2011，11（11）：10007-10026
[22] 马智，王金叶，高祥，等. 埃洛石纳米管的应用研究现状[J]. 化学
进展，2012，24（s1）：275-283.
MA Zhi，WANG Jinye，GAO Xiang，et al.Aplication of halloysite
nanotubes[J]. Progress In Chemistry，2012，24（s1）：275-283. [23] LVOV Y M，PRICE R R. Halloysite nanotubules，a novel substrate
for the controlled delivery of bioactive molecules[M]//Bio-inorganic
hybrid nanomaterials：strategies，syntheses，characterization and
applications. New York：Wiley-VCH，2008：419-441.
[24] LVOV Y，PRICE R，GABER B，et al. Thin film nanofabrication via
layer-by-layer adsorption of tubule halloysite，spherical silica，
proteins and polycations [J]. Colloids & Surfaces A：Physicochemical
& Engineering Aspects，2002，198（4）：375-382.
[25] ZHAI R，ZHANG B，LIU L，et al. Immobilization of enzyme
biocatalyst on natural halloysite nanotubes[J]. Catalysis Communications，2010，12（4）：259-263.
[26] ABDULLAYEV E，LVOV Y. Halloysite clay nanotubes as a ceramic
“skeleton” for functional biopolymer composites with sustained drug
release[J]. Journal of Materials Chemistry B，2013，1（23）：
2894-2903.
[27] ZHAI R，ZHANG B，WAN Y，et al. Chitosan–halloysite
hybrid-nanotubes：horseradish peroxidase immobilization and applications in phenol removal[J]. Chemical Engineering Journal，
2013，214：304-309.
[28] CHAO C，LIU J，WANG J，et al. Surface modification of halloysite
nanotubes with dopamine for enzyme immobilization[J]. ACS
Applied Materials & Interfaces，2013，5（21）：10559-10564. [29] TULLY J，YENDLURI R，LVOV Y. Clay nanotubes for enzyme
immobilization[J]. Biomacromolecules，2016，17（2）：615-621. [30] SHCHUKIN D G，SUKHORUKOV G B，PRICE R R，et al.
Halloysite nanotubes as biomimetic nanoreactors[J]. Small，2005，1
（5）：510-513.
[31] TIERRABLANCA E，ROMERO-GARC A J，ROMAN P，et al.
Biomimetic polymerization of aniline using hematin supported on
halloysite nanotubes[J]. Applied Catalysis A ：General，2010，381
（1）：267-273.
[32] BÜNZLI J-C G. Lanthanide luminescence for biomedical analyses
and imaging [J]. Chemical Reviews，2010，110（5）：2729-2755. [33] ZHOU T，JIA L，LUO Y-F，et al. Multifunctional nanocomposite
based on halloysite nanotubes for efficient luminescent bioimaging
and magnetic resonance imaging[J]. International Journal of Nanomedicine，2016，11：4765.
[34] LIU H Y，DU L，ZHAO Y T，et al. In vitro hemocompatibility and
cytotoxicity evaluation of halloysite nanotubes for biomedical
application[J]. Journal of Nanomaterials，2015，16（1）：384. [35] SOLOPERTO G，CONVERSANO F，GRECO A，et al.
Multiparametric evaluation of the acoustic behavior of halloysite
nanotubes for medical echographic image enhancement[J]. IEEE
Transactions on Instrumentation & Measurement，2014，63（6）：
1423-1430.
[36] SOLOPERTO G，CONVERSANO F，GRECO A，et al. Assessment
of the enhancement potential of halloysite nanotubes for echographic
imaging[C]//Medical Measurements and Applications Proceedings
（MeMeA），2013 IEEE International Symposium on. IEEE，2013：
30-34.
[37] CASCIARO S，SOLOPERTO G，CONVERSANO F，et al. Automatic
image detection of halloysite clay nanotubes as a future ultrasound
theranostic agent for tumoral cell targeting and treatment[C]//2014
IEEE International Instrumentation and Measurement Technology
Conference （I2MTC）Proceedings. IEEE，2014：927-930. [38] VERGARO V，ABDULLAYEV E，LVOV Y M，et al.
Cytocompatibility and uptake of halloysite clay nanotubes [J].
Biomacromolecules，2010，11（3）：820-826.
[39] JIA L，ZHOU T，XU J，et al. Visible light-induced lanthanide polymer
nanocomposites based on clays for bioimaging applications [J].
Journal of Materials Science，2016，51（3）：1324-1332.
[40] GAHARWAR A K，PEPPAS N A，KHADEMHOSSEINI A.
Nanocomposite hydrogels for biomedical applications [J].
Biotechnology and Bioengineering，2014，111（3）：441-453. [41] SONG F，LI X，WANG Q，et al. Nanocomposite hydrogels and their
applications in drug delivery and tissue engineering [J]. Journal of
Biomedical Nanotechnology，2015，11（1）：40-52.
[42] BIONDI M，UNGARO F，QUAGLIA F，et al. Controlled drug
delivery in tissue engineering [J]. Advanced Drug Delivery Reviews，
2008，60（2）：229-242.
[43] 伍巍，吴鹏君，何丁，等. 埃洛石纳米管在高分子纳米复合材料
中的应用进展 [J]. 化工进展，2011，30（12）：2647-2651.
WU Wei，WU Pengjun，HE Ding，et al. Application progress of
halloysite nanotube in polymer nanocomposites [J]. Chemical Industry and Engineering Progress，2011，30（12）：2647-2651. [44] DAWSON J I，OREFFO R O. Clay：new opportunities for tissue
regeneration and biomaterial design [J]. Advanced Materials，2013，
25（30）：4069-4086.
[45] CAI N，DAI Q，WANG Z，et al. Toughening of electrospun poly
（l-lactic acid） nanofiber scaffolds with unidirectionally aligned
halloysite nanotubes [J]. Journal of Materials Science，2014，50（3）：
1435-1445.
[46] BOTTINO M C，YASSEN G H，PLATT J A，et al. A novel
three-dimensional scaffold for regenerative endodontics：materials
and biological characterizations[J]. Journal of Tissue Engineering and
Regenerative Medicine，2015，9（11）：116-123.
[47] ZHAO Y，WANG S，GUO Q，et al. Hemocompatibility of electrospun
halloysite nanotube‐and carbon nanotube‐doped composite poly
（lactic-co-glycolic acid）nanofibers [J]. Journal of Applied Polymer
Science，2013，127（6）：4825-4832.
[48] NITYA G，NAIR G T，MONY U，et al. In vitro evaluation of
electrospun PCL/nanoclay composite scaffold for bone tissue engineering [J]. Journal of Materials Science：Materials in Medicine，
2012，23（7）：1749-1761.
[49] LIU M，WU C，JIAO Y，et al. Chitosan–halloysite nanotubes
nanocomposite scaffolds for tissue engineering [J]. Journal of Materials Chemistry B，2013，1（15）：2078-2089.
第8期马智等：埃洛石纳米管在生物医学应用中的研究进展·3039·
[50] KONNOV A S A，SHARIPOV A I R，DEMINA T A，et al. Biomimetic
cell-mediated three-dimensional assembly of halloysite nanotubes [J].
Chemical Communications，2013，49（39）：4208-4210.
[51] VEERABADRAN N G，PRICE R R，LVOV Y M. Clay nanotubes for
encapsulation and sustained release of drugs [J]. Nano，2007，2（02）：
115-120.
[52] NAUMENKO E A，DZAMUKOV A M R，FAKHRULLINA G I，et
al. Nano-labelled cells——a functional tool in biomedical applications[J]. Current Opinion in Pharmacology，2014，18：84-90.
[53] KONNOV A S，LVOV Y，FAKHRULLIN R. Magnetic halloysite
nanotubes for yeast cell surface engineering [J]. Clay Minerals，2016，
51（3）：429-433.
[54] KAMBLE R，GHAG M，GAIKAWAD S，et al. Halloysite nanotubes
and applications：a review[J]. Journal of Advanced Scientific Research，2012，3（2）：25-29.
[55] HUGHES A D，KING M R. Use of naturally occurring halloysite
nanotubes for enhanced capture of flowing cells [J]. Langmuir：the
ACS Journal of Surfaces and Colloids，2010，26（14）：12155-12164.
[56] MITCHELL M J，CASTELLANOS C A，KING M R. Immobilized
surfactant-nanotube complexes support selectin-mediated capture of
viable circulating tumor cells in the absence of capture antibodies [J].
Journal of Biomedical Materials Research Part A，2015，103（10）：
3407-3418.
[57] MILLS D. Biocompatibility of halloysite clay nanotubes in a rat
dermal model（87.4）[J]. The FASEB Journal，2014，28（s1）：87.
[58] DZAMUKOV A M R，NAUMENKO E A，LVOV Y M，et al.
Enzyme-activated intracellular drug delivery with tubule clay nanoformulation [J]. Scientific Reports，2015，5：10560.
[59] LIU M，CHANG Y，YANG J，et al. Functionalized halloysite
nanotube by chitosan grafting for drug delivery of curcumin to achieve enhanced anticancer efficacy [J]. Journal of Materials Chemistry B，2016，4（13）：2253-2263.
[60] PECOT C V，CALIN G A，COLEMAN R L，et al. RNA interference
in the clinic：challenges and future directions[J]. Nature Reviews Cancer，2011，11（1）：59-67.
[61] WU H，SHI Y，HUANG C，et al. Multifunctional nanocarrier based
on clay nanotubes for efficient intracellular siRNA delivery and gene
silencing [J]. Journal of Biomaterials Applications，2014，28（8）：
1180-1189.
[62] SHI Y F，TIAN Z，ZHANG Y，et al. Functionalized halloysite
nanotube-based carrier for intracellular delivery of antisense oligonucleotides [J]. Nanoscale Research Letters，2011，6（1）：1-7.
[63] LIU M，SHEN Y，AO P，et al. The improvement of hemostatic and
wound healing property of chitosan by halloysite nanotubes[J]. RSC
Advances，2014，4（45）：23540-23553.
[64] WEI W，ABDULLAYEV E，HOLLISTER A，et al. Clay
nanotube/poly（methyl methacrylate）bone cement composites with
sustained antibiotic release [J]. Macromolecular Materials and Engineering，2012，297（7）：645-653.
[65] SUH Y J，CHO K. Immobilization of nanoscale sunscreening agents
onto natural halloysite micropowder [J]. Materials Transactions，
2015，56（6）：899-904.。