胆囊癌术后COX模型预后分析

K ey words! G a llbladder cancer; PTTG; P rognosis; Statistics; M odel
本文 收集自 1994年 1 月至 2005 年 6月 在广 东省梅 州 市人民医院、广东医学院附属医院及广东医学院附属湛 江中 心医院接受手术治疗 并获得 完整临 床资料 的原发 性胆囊 癌 56例, 用 L og rank 检验和 COX 模型分析术后疗效, 旨在发现 影响胆囊癌患者预后的临床及 分子生物学因素, 探讨提 高疗 效的措施。 1 材料和方法 1. 1 临床资料
半数生存期为 25个月, PTTG 蛋 白阳 性表 达组 44例 患者半 数生存期为 6个月, PTTG 蛋白表 达阴性组 及阳 性组 间比较 差异有显著性意义 ( P < 0 01)。 COX 多 因素 比例 风险 回归 模型分析结果表明, 仅肿 瘤 N ev in 分期、手 术方 式、PTTG 表 达是影响胆囊癌患者预后的独立因素, 其中手术方式是决定 患者预后的保护因 素, N evin分 期及 PTTG 表 达是 影响 患者 预后的危险因素, 而且由 于 PTTG 表达 OR 值较大, 故其 又是 影响患者预后的强危 险因素。其 机制 可能为: PTTG 高表达 不仅可通过抑制姊妹染 色体分 离, 阻 止细胞 分裂, 引 起细胞 异倍体的产生和基因的不稳定 性; 以反 式激活癌 基因 C myc 转录等机制, 直接引起细 胞转化, 导致恶性肿瘤的发生; 间接 通过 诱导 bFGF 及 其 受 体 FG F R 1、VEGF 及 其受 体 KDR / F IK 1表达而促进恶性肿瘤血管形成 , 加速肿瘤的生长、浸润 和转移 [ 4] 。
原发性胆 囊癌患 者 56 例, 其中男 24例, 女 32例, 患 者 年龄 37~ 80岁, 平均年龄 ( 60 # 14)岁。胆囊 癌 N ev in分期: ∃ 期 4 例, % 期 11 例, & 期 14 例 ( 22 0% ) , ∋ 期 17 例 ( 34 1% ), (期 10例 ( 22 0% )。 手术方 式: 单纯 胆囊切 除 术 4例、根治性切除术 36例、扩大根治 性切除术 10例、剖腹 探查及活检术 6例。 56例原发性 胆囊癌 患者均 通过写 信或 电话进行随访, 获得完整数据者 41例, 截尾数据 者 15例, 生 存时间 1个月 ~ 46个月, 中位生存时间 9个月。 1. 2 SP 免疫组化方法与结果判断
肝胆外科杂志 2009年 10月第 17卷第 5期 Journal of H epa tob iliary Surgery, Vo l, 17, N o. 5, O ct. 2009
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期为 25个月, PTTG 蛋白阳 性表达 组 44例患 者半 数生存 期 为 6个月, PTTG 蛋白 表达阴性 组及阳 性组间 比较 差异有 显 著性意义 (P < 0 01) , 应 用 K aplan M e ier法比 较两 组间累 积 生存率生存 曲线 见 ) 图 1∗; 肿 瘤越 大、组 织分 化 程度 越低、 N ev in分期及 TNM 分期等 级越 高, 患者预 后越 差; 淋巴结 转 移、行姑息手术或活检术患者预后极差。 2. 2 COX 比例风险回归模型分析
文献标识 码 ! A
文章编号 ! 10ERAT IVE PROGNO SIS OF GALLBLADDER CANCER BY COX MODEL ( ZH AN G Yao m ing, PENG Guang fu, SON G Yue, et al. D epartmen t of G eneral Surgery, M eizhou Peop le∀sH o stip al, M eizhou, Guangdong 514031, China )
达是影响胆囊癌患者 预后的重要因素。结论 PTTG 蛋 白阳性表达是预 后差的主要 因素之一, 阻止 PTTG 的过 度表达 可望为
中晚期胆囊癌的治疗 开辟新的前景。早期发现胆囊癌, 并进行根治性手术治疗, 是提高胆囊癌五年生存率的关键。
关键词 ! 胆囊癌; PTTG; 预后; 统计学; 模型
中图分类号 ! R 735 6
原发性胆囊癌是胆道系统 中常见的恶性肿瘤, 在我 国发 生率位居消化系统肿瘤第 6位。该病 的高发 年龄为 50~ 70 岁, 平均年龄为 57岁, 男性与女性比 例为 1 + 2, 普遍认 为胆 囊结石、胆囊腺瘤、胆 囊腺肌增 生症及 胰 - 胆 管汇 合部畸 形 与原发性胆囊癌的发 生有关。原发性胆囊癌发病隐匿, 缺乏 特异性临床表现, 临床上主要依靠 B超、CT 及 MR CP 等影像 学检查协助诊断, 故早期 确诊比 较困难, 确诊 时往 往已有 胆 囊外器官 (如肝脏、十二指肠等 )和 淋巴结浸 润, 因此预 后极 差。
措施。方法 用 SP免疫组化法检测胆囊癌 PTTG 蛋白表达、先后 用 L og rank 检 验及 COX 模型 分析可 能影响 预后的 13个因
素。结果 应用 Log rank 生存分析筛选与患 者预后有关的因素, 结果显示: 胆囊癌肿 块大小、组织分化程度、N ev in分期、TNM
分期、淋巴结转移、手术方式及 PTTG 蛋白表达与患者预 后显著 相关。多 因素分析 显示, 肿瘤 N ev in分期、手 术方式、PTTG 表
作者单位 !1. 广东省梅州市人民医院普外一科, 梅州 514031 2. 广东医学院附属湛江中心医院
用文献报道方法检测 56例 胆囊 癌石蜡 标本 中的 PTTG 蛋白, 抗 PTTG 抗体购自武 汉博士德生物工程有限公司。 1. 3 统计方法
应用 SPSS 10 0统计软件包对实验 结果进 行假设 检验, 应用 log rank检验筛 选出影响胆囊癌患 者预后 的相关 因素, 进一步采用 COX 比 例风险回归模 型分析 PTTG 表达 及胆囊 癌有关临床病理因素与患者预后的关系。 2 结果
以上述与患者预 后有关的 7个因 素建立 COX 比例 风险 回归模型, 应变量为随访病人生存时间, 协变量为肿瘤大小、 胆囊癌组织分化程度 、N ev in分期、TNM 分期 、有 无淋巴 结浸 润、手术方式及 PTTG 蛋白表达。采用 向前逐步 法筛选 协变 量, 检验引入协变量标准 为 = 0 05( 系统 默认值 ), 经三 步 筛选过程, 引入协变量 N ev in分期、手术方 式及 PTTG 蛋白表 达。模型中协变量 N ev in分期、手 术方式 及 PTTG 蛋白表 达 OR 值 分别 为: 2 485、0 387 及 6 231, 协变 量 N ev in 分期 及 PTTG 蛋白表达的 OR 值大于 1, 提示两因素是本研究组患者 预后的危险 因素, 它 们有 减少 病 人生 存的 危 险, 而且 PTTG 蛋白表达 的 OR 值较大, 故 PTTG 蛋 白阳性表 达是患者 生存 的强危险因素。协变 量手术 方式的 OR 值小 于 1, 提示协 变 量手术方式是一个保护因素, 即胆囊癌根治术有增加病 人生 存时间机会; 由于 协变量 手术 方式的 OR 值较小, 故 其不 是 一个强保护因素。见 ) 表 1∗。 3 讨论
2. 1 L og rank检验分析 PTTG 表达 和临床 病理 参数 与胆囊 癌患者预后关系
对 56例患者依患者 年龄、性 别、肿 瘤大 体类 型、肿瘤大 小、合并胆 石 情 况、病 理 类 型、组 织 分 化 程 度、N ev in 分 期、 TNM 分期、淋巴结转移、手术方式及 术后化疗 与否等 临床病 理因素和 PTTG 蛋白 表达 进行 分 组, 分别 行 Log rank检 验, 对生存时间进行比较, 以 筛选出与生存时间有关的因素。结 果显示: 肿 瘤大 小 ( wa ld = 5 96, P < 0 05)、组 织 分 化程 度 ( w ald= 15 73, P < 0 01 )、N ev in 分 期 ( w ald = 12 38, P < 0 01) 、TNM 分期 ( w a ld= 9 91, P < 0 01 )、淋 巴结 转移 ( w ald = 15 54, P < 0 01)、手术方式 ( w ald= 8 56, P < 0 01) 及 PT TG 蛋白表达 ( w ald= 9 65, P < 0 01)是影响本实验 组患者预 后的因素。其中 PTTG 蛋白 不表 达者 12 例, 患者 半数 生存
Abstract! O b ject ive T o ana ly ze the c linicopatho lig ic and bio log ica l factors a ffecting the prognosis of ga llbladde r cancer. M ethods PTTG prote in expression was exam ined by SP m ethod in 56 pa tients w ith ga llb ladder cance r. T hirteen suspected prognostic factors w ere ana ly zed by L og rank me thod and COX m ode.l R esults Log rank test ind icated tha t significant factors re lated to prognosis o f PGC were tum or s ize, histolog ic differentia ted grade, N ev in stage, TNM stage, lym ph node m etastasis, operative type and PTTG pro tein expression. M u ltivar iate ana lysis show ed tha t N ev in stag ing, surg ica l techn ique and PTTG prote in expression we re the m ost im po rtant prognostic factors. Conc lu sion PTTG overexpression seem s to be a poor prognostic fac to r of g allbladder cancer. Ear ly d iscov ery and rad ica l surgery are pivo tal for the im provem ent o f 5- year surv iva l ra te in patien ts w ith gallb ladder cancer.