一种制备高纯度乙酰基高牛磺酸的方法[发明专利]

(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201410829354.7
(22)申请日 2014.12.25
C07C 309/15(2006.01)
C07C 303/22(2006.01)
C07C 303/44(2006.01)
(71)申请人北京华禧联合科技发展有限公司
地址102206 北京市海淀区丰惠中路7号新
材料创业大厦5层508A 室
(72)发明人李加贺 庄伟平 毕华
(54)发明名称
一种制备高纯度乙酰基高牛磺酸的方法
(57)摘要
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一
种合成乙酰基高牛磺酸(阿坎酸钙的中间体)的
制备方法。

该方法包括用乙酸酐和高牛磺酸反应
制备乙酰基高牛磺酸，后处理过程采用替代盐酸
乙醇溶液的方法使乙酰基高牛磺酸析晶。

本发明
所提供的合成方法，可控性强，工艺简便，收率高，
避开盐酸乙醇不易储存的弊端，适合工业化生产。

(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页
(10)申请公布号CN 104478766 A (43)申请公布日2015.04.01
C N 104478766
A
1.一种高纯度乙酰基高牛磺酸的制备方法，该方法包括：
高牛磺酸、乙酸酐和三乙胺在二氯甲烷、无水乙醇中反应，在酰氯和乙醇提供酸性条件下析晶，精制，制备乙酰基高牛磺酸，如下结构式
该方法包括以下步骤：
(Ⅰ)室温下将高牛磺酸，乙酸酐，三乙胺，按照1:1.25:2.3的比例加入二氯甲烷中升温至40-45℃反应20-24h；
(Ⅱ)将反应液过滤，加入无水乙醇，加冰水浴降温10-20℃下滴加乙酰氯，10-20℃析晶2h，过滤，50℃减压干燥得到乙酰基高牛磺酸粗品；
(Ⅲ)将乙酰基高牛磺酸粗品加入无水乙醇中室温打浆1h，过滤，无水乙醇洗涤，50℃下减压干燥得高纯度的乙酰基高牛磺酸。

一种制备高纯度乙酰基高牛磺酸的方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种合成乙酰基高牛磺酸(阿坎酸钙的中间体)的制备方法。

应用常用的起始原料为高牛磺酸，经过乙酰化制备乙酰基高牛磺酸，常用的乙酰化试剂如乙酰氯，乙酸，乙酸酐等。

背景技术
[0002] 乙酰基高牛磺酸是一种合成阿坎酸钙的中间体，阿坎酸钙结构类似于人内源性神经介质γ-氨基丁酸(GABA)，其主要药理作用为戒除酒精依赖。

欧洲药典6.0版收载了阿坎酸钙，其有关物质的检查则未见报道。

武汉武药制药集团开发合成了该原料。

本文对阿坎酸钙进行了较详细的质量研究。

[0003] 在1961年的LamarField中最先披露了阿坎酸钙及其类似物的合成方法。

该文献关于阿坎酸钙的合成方法报道较少，主要合成路线基本相同，差别在于反应溶剂和后处理方法。

大都以高牛磺酸为起始原料，经醋酸酐酰化试剂酰化反应，制得乙酰高牛磺酸，再成钙盐，制得阿坎酸钙。

合成路线如下：
[0004]
[0005] 介绍了多种二硫化合物分解的方法，所得亚磺酸盐氧化成磺酸盐无法控制质量。

工艺路线如下：
[0006]
[0007] 在US4355043中描述了以水和乙酸作为溶剂，氢氧化钙为钙源，乙酸酐酰化高牛磺酸合成阿坎酸钙的工艺，该工艺为“一锅煮”法，工艺简便，但成品直接从水溶液中浓缩出来，难以保证成品质量。

工艺路线如下：
[0008]
[0009] 在KR100877134报道的合成路线是以醋酸酐为溶剂，醋酸钙为钙源，酰化高牛磺酸合成阿坎酸钙。

该工艺路线与US4355043相似，也是“一锅煮”法，成品仍然从水中浓缩出来，无法保证阿坎酸钙质量。

工艺路线如下：
[0010]
[0011] 在CN102164890A中详细研究了阿坎酸钙的晶型和稳定性。

该专利所用阿坎酸钙合成方法与US4355043相同，但添加了阿坎酸钙精制方法。

由于此法收率较低，不适合放大生产，工艺路线如下：
[0012]
发明内容
[0013] 本发明提供了一种乙酰化反应得到乙酰基高牛磺酸的方法，在制备乙酰基高牛磺酸的析晶过程中，需要提供酸性条件进行析晶，在此发明中利用酰氯法制备的盐酸的溶液中析晶，解决了生产过程中定量难，操作要求苛刻，不易储存的问题，适合生产放大，收率较高，产品纯度较高。

[0014] 本发明采用的方法如下：
[0015] 步骤a将高牛磺酸，乙酸酐，三乙胺，加入二氯甲烷中反应过夜。

[0016] 步骤b将过夜反应液加冰水浴降温，加入无水乙醇，滴加乙酰氯析晶过滤，减压干燥得粗品乙酰基高牛磺酸。

[0017] 步骤c将粗品乙酰基高牛磺酸加入无水乙醇，打浆，过滤，减压干燥得高纯度乙酰基高牛磺酸。

[0018] 步骤b中酰氯为：甲酰氯，乙酰氯，草酰氯，优选甲酰氯，乙酰氯。

[0019] 步骤a中乙酰基高牛磺酸的制备溶剂为：乙醇，甲醇，二氯甲烷，异丙醇、正丁醇、丙酮、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃，优选无水乙醇，二氯甲烷。

[0020] 步骤c中乙酰基高牛磺酸的精制溶剂为：乙醇，甲醇，二氯甲烷，异丙醇，优选无水乙醇，二氯甲烷。

[0021] 步骤a中制备乙酰基高牛磺酸的反应温度为25-40℃，优选40-45℃。

[0022] 步骤c中乙酰基高牛磺酸的重结晶温度为20-60℃，优选20-30℃。

具体实施方式
[0023] 实施例1：将35克(252mmol)高牛磺酸加入500ml三口瓶中，搅拌条件加入无水
乙醇300ml，58.50克三乙胺(580mmol)，室温下滴加32.10克乙酸酐，滴毕，升温回流反应20-24小时，加冰水浴降温，滴加乙酰氯45.74克，控温20℃下滴加，析晶2小时，过滤，30ml 无水乙醇洗涤，40℃减压干燥得40.02克乙酰基高牛磺酸，加入220ml二氯甲烷回流2小时，过滤，50ml二氯甲烷洗涤，40℃减压干燥得22.5克乙酰基高牛磺酸，HPLC:99.35％，高牛磺酸小于0.7％。

[0024] 实施例2：将35克(252mmol)高牛磺酸加入500ml三口瓶，搅拌条件下加入300ml 二氯甲烷，58.50克三乙胺(580mmol)，室温下滴加32.10克乙酸酐，滴毕，升温回流反应20-24小时，加冰水浴降温，滴加乙酰氯55.34克，控温20℃下滴加，析晶2小时，过滤，30ml 无水乙醇洗涤，40℃减压干燥得45.02克乙酰基高牛磺酸，加入220ml二氯甲烷回流2小时，过滤，50ml二氯甲烷洗涤，40℃减压干燥得20.5克乙酰基高牛磺酸，HPLC:99.75％，高牛磺酸小于0.7％。

[0025] 实施例3：将35克(252mmol)高牛磺酸加入500ml三口瓶，搅拌条件下加入300ml 无水乙醇，58.50克三乙胺(580mmol)，室温下滴加32.10克乙酸酐，滴毕，升温回流反应20-24小时，加冰水浴降温，滴加浓盐酸67.72克，控温20℃下滴加，析晶2小时，过滤，30ml 无水乙醇洗涤，40℃减压干燥得44.02克乙酰基高牛磺酸，加入220ml无水室温打浆2小时，过滤，50ml二氯甲烷洗涤，40℃减压干燥得18.5克乙酰基高牛磺酸，HPLC:99.05％，高牛磺酸小于0.7％。

[0026] 实施例4：将35克(252mmol)高牛磺酸加入500ml三口瓶，搅拌条件下加入300ml 无水乙醇，58.50克三乙胺(580mmol)，室温下滴加32.10克乙酸酐，滴毕，升温回流反应20-24小时，加冰水浴降温，滴加乙酰氯55.34，控温20℃下滴加，析晶2小时，过滤，30ml无水乙醇洗涤，40℃减压干燥得44.02克乙酰基高牛磺酸，加入220ml无水室温打浆2小时，过滤，50ml二氯甲烷洗涤，40℃减压干燥得18.5克乙酰基高牛磺酸，HPLC:99.05％，高牛磺酸小于0.7％。

[0027] 实施例5：将35克(252mmol)高牛磺酸加入500ml三口瓶，搅拌条件下加入300ml 二氯甲烷，58.50克三乙胺(580mmol)，室温下滴加32.10克乙酸酐，滴毕，升温回流反应20-24小时，加冰水浴降温，加入无水乙醇118.67克，滴加乙酰氯55.34克，控温20℃下滴加，析晶2小时，过滤，30ml无水乙醇洗涤，40℃减压干燥得44.02克乙酰基 高牛磺酸，加入220ml无水乙醇室温打浆2小时，过滤，50ml无水乙醇洗涤，40℃减压干燥得18.5克乙酰基高牛磺酸，HPLC:99.05％，高牛磺酸小于0.7％。