药品贮藏和运输质量管理规范

＜1079＞药品贮藏和运输质量管理规范
本章旨在为药品的贮藏，分发和运输提供一般指南，主要描述了确保各个药品在适宜条件下贮藏，并且在被患者使用前全过程中保持其完整性（包括药品外观）所应遵循的程序。

本规范对现行药品生产质量管理规范（CGMP）、已批准和标签、州药房管理法规以及美国药典凡例与要求或品种各论中任何适用性要求均无影响。

《美国药典》凡例与要求中保存，包装，贮藏和标注章节对贮藏条件有明确定义。

所有用于记录、监控和保持温湿度状况的仪器应根据美国国家标准技术研究所控设备（1118）。

一个药品从生产商生产至患者使用可能会经历多条途径。

图1记录了现有的途径和相关风险。

这些风险包括温度偏差、受潮、光照和氧化。

关于药品稳定性与气候、平均动力温度的讨论，见药物的稳定性＜1150＞。

对温度或湿度敏感的药品需按照凡例与要求中的要求进行处置。

药品标准中包装和贮藏情况的说明
大多数药品在其标签上标有贮藏条件。

如无，药品的贮藏条件将根据凡例与要求中保存，包装，贮藏和标注章节的贮藏温度和湿度项下的规定在品种正文中进行详述。

某些药品若需附加额外的包装、贮藏信息，则在该种药品品种正文的包装、贮藏或标签部分需提供具体明确的阐述和说明。

仓库、药房、货车、航运码头和其他地点的药品贮藏药品将根据生产商确定的条件进行贮藏。

若未明确相关贮藏条件，将按照凡例与要求或品种正文中规定的条件进行贮藏。

仓库
应定期观测仓库的温度变化，包括仓库不同位置的贮藏条件和温度变化，以建立有效的温度曲线图。

这些观测结果所提供的数据和信息用于确定不同药品的合适贮藏条件。

建立温度曲线采用适当数量的漫游藁城或其他温度记录仪记录温度变化情况。

这些温度记录装置应分布在仓库的不同位置，记录连续3个24小时，每24小时内记录温度变化的最高值和最低值。

在建立温度变化曲线时需考虑可能出现极端温度的影响因素：仓库空间大小、加热器位置、朝阳墙面、天花板或屋顶商度以及仓库的地理位罝。

在建立已启用仓库的温度曲线图时，应考虑已知时段的外界极端温度情况，已使用的仓库温度曲线图应当在额外极端温度的已知时间点进行测量，如气温尚于25°C或低于15°C且持续时间不少于3小时的时段。

温度曲线图应覆盖夏季和冬季的温度变化。

在仓库中任一独立分离的位置都应获得一个平均动力学温度值（MKT）（见处方调剂中的药学计算＜1160＞中样品的MKT计算）。

温度曲线报告应对每一个区域的适用情况提供推荐，并对不适合的药品贮藏任一区域进行标注。

可控制的室温
凡例与要求中对可控制的室温进行了明确规定。

温度曲线研究应证明在室温或可控制的室温区域贮藏药品的适用性。

应安装适当数量的温度和湿度记录仪用于记录温湿度，并建立温度和湿度变化曲线。

温度记录应满足平均动力学溢度建立的要求，并符合仓库的管评规程。

该规程应有一个报告机制，当超出预设温湿度上下限的情况发生时，各级决策部门应得到相关告知。

依照指南确定的质量管理体系可对所备记录进行审核。

记录人员应进行适当的培训，并建立相应的质量负责制和质量跟踪体系。

在阴凉、冷处、冷藏和冷冻条件下贮藏
凡例与要求中对阴凉、冷处、冷藏和冷冻的温度进行了明确规定。

温度曲线研究可以用于确定在上述条件下进行药品贮藏的地点的适用性。

用于在低温条件下贮藏药品的设备应依据质量管理体系的规程进行合格确认。

记录装置安装在设备内，并用于每隔一段时间记录贮藏空间和药品的温度。

上述监测装置的数量和位置应根据温度曲线的结果来确定。

监测的温度记录至少每24小吋检查一次或根据设备使用说明进行检查。

阴凉或冷处为潮湿聚集的环境。

存放对湿度敏感或具有防潮标示的药品的区域应安装湿度监测设备。

此外，可安装温度和湿度（必要时）监测报警装
罝，用于出现失控时提醒工作人员。

在工作时间内和工作时间外，应有设备的温度和湿度超过规定范围时相应处理方案的管理规程。

温度和湿度的记录应按管理规程中指定的时间审核。

所有温度和湿度监测设备（包括警报装置和其他附属设备）应每年或每半年进行一次校准和性能测试。

冷藏设备应有定期维护程序。

所有维护和评估程序都应以书面形式文件化，并尽可能包括紧急情况处理程序。

人员培训应对从事存特殊贮藏温度要求药品的工作人员进行相应的培训。

工作人员应知道如何监测温度以及如何应对温度异常的情况。

应有相应的应对温度出现异常的处理程序，并按程序向规定的部门提交报告。

冷处贮藏设备或冷库的资质认定只有能提供可确保合适的温度和湿度要求的相关文件的环境控制设备才能被考虑用于药品的冷处贮藏。

应对冷处贮藏的设备独立进行定期的资质认定，以保证其适用性和日常运行。

该资质确认应在贮藏和不贮藏药品的情况下监测贮藏空间和药品温度曲线。

还应认证在供电故障时贮藏温度超过预设最高温度所需的时间。

设备的资质认定还应考虑在补货和按订单发货时产生的温度波动。

资质认定结果应能证明设备在所有区域都有维持所需温度范围的能力，包括对任何不能用于贮藏的区域，如冷却管附近、设备产生冷气流的区域，或靠近门的区域进行详细说明。

系统变化的偏差可用相对标准偏差来衡量。

应有温度监测系统，以确保贮藏系统其溢度变化是一致的，并且是可靠的。

药品的分发和运输
如图1所示，一个药品从生产商到患者使用可以有多种途径。

在最简单的分发系统中，生产商直接将药品分发给客户端，如民生办公室，诊所或医院。

然而，在大多数情况下，药品离幵生产商的控制链后进入一个复杂系统的分发链，其中包括分发给患者的分发链。

货运商和经销商需遵守药品生产商指定的药品贮藏和运输要求。

在特殊情况下，如疫苗或其他特殊医疗产品的运输，生产商使用被称为“冷链管理”的特殊运输和贮存条件。

例，生产商在运输时会附上温度监测设备和/或在特定条件下运输，以确保在分发过程中维持所规定的温度（见时间、温度与湿度的监控设备＜1118＞）。

经过验证的可行的温度和/或湿度监测技术可用于监测在运输和分发过程中整体环境对药品的影响。

在这种情况下，应记录药品的运输条件。

一般情况下，尽量避免如高热、冷冻的极端温度条件。

选择将药品从生产商运送到客户的分发系统时，应考虑基本的操作规范，包括及时性和质量负责制。

在分发链的每个目的地（见图1），除另有规定，应仔细观查生产商在药品标签上印刷的由FDA批准的贮藏条件。

针对特定的托盘式货运包
装，根据预期的外界条件接近可控制的温度时，这些包装可能带有一定内置冰袋（如干冰、凝胶袋）。

在这种情况下，把货运包装冷藏可能会导致产品内部冻结，有可能影响药品质量。

需要特殊处理条件的药品将在其标签上明显标注要求。

1987年处方药营销法以及随后的美国联邦法规21CFR第203部分——处方药营销，第205部分——处方药批发销售商颁发州执照的指南，为处方药的分发链提供了必要的法规和指导。

生产商和分销商应共同努力，建立合理的分发和药品处理要求，以确保产品在运输途中得到很好的维护。

药剂师和医师应指导患者妥善保存药品，以确保药品在患者处的完好性。

经过分发链的药品，可考虑检测获得其鉴別，含量、质试和纯度符合药典要求的信息，可包括但不限于以下几个方面：ICH稳定性研究、温度循环研究、运输稳定性研究、持续的稳定性委托研究、市场信息（即产品投诉档案、产品的疗效数据、产品的研发数据）以及产品标签承诺。

验证方案操作测试和性能测试是正式验证方案的一部分，根据预计的运输链对以用于受控环境或实地测试。

这些测试应能反映实际装载情况、条件和预期的极端环境。

温度和湿度监测设备应放皆在产品中或有代表性部位。

按照既定方案，对采用典型装载方式的运输试验应进行连续重复的相关测试。

物理挑战
在采取最低保护措施的分发过程中，大多数产品都能承受住普通常见的物理和环境损害。

有一些标准测试方法可用于评价在碰撞、振动和其他运输条件下产品包装的性能。

美国测试与材料协会的文件“货运包装和系统性能测试标准规范”（美国ASTMKM169—98），以及国际安全运输协会（IS-TA）的规范中也有类似的方法来评价各种类型运输模式的性能，如零担货运（LTL）、小包装、铁路、空运等。

从生产商的角度而言，这些测试评价产品和包装的耐用件和易损性是非常实用的。

通常以货运纸箱中所包含的特定最小存货单位（SKU）为一个整体，在此基础上进行测试。

可以通过改良包装解决易碎性问题，如在瓶中放置棉花或人造丝，或在包装盒顶部和底部加用垫子，以减少在运输途中药品包装的破损。

但整个系统中并作所有保护性措施都按照最小存货单位实施。

当分装生产商货运总包装内的物品，小批量分装或运输不同产品时，要考虑包装的基本原则。

例，玻璃容器要用泡沫包装或其他减震材料包裹，并且空隙间要有填充物（如“花生”形泡沫、碎片或塞紧的皱纸，泡沫包装），用以防止移动时对内部货物造成损害。

大容量液体容器应用塑料包装材料并保持隔离，以防止渗漏或损坏临近的包装。

“贴体包装”是用热收缩薄脱将货物固定于纤维板上的一种包装方法，它能防止货物移动，是一个保护某些产品的好方法，但它可能不适合热敏感的产品。

根据国际机动货运分类法第222条和统一货物分类法第41条规定，产品包装箱应具行适当的边缘变形测试（ECT）性能。

温度挑战热敏感药品的运输需要使用控温的包装，这对该类药品的运输是种挑战。

与碰撞、振动、和其他物理损害不同，热损害对某一特定系统时言是特有的。

除了温控货车，药品的分发环境是多变的，并受一系列因素影响，包括运输的起点和终点、样品和容器对冷的敏感度、怠外冰冻和产热、运输模式（如空运、卡车、联运）、时间、天气与气候以及运输工具的类型（如小包装运输工具或集成运输工具、货运代理、美国邮政服务）。

托运商当知道并了解他们使用的系统，并应设计相应的保护包装。

在运输途中存储温度范围可能不会以适当的承受限来体现。

你记为需特殊贮藏条件（贮藏温度2〜8°C）的药品在冷热环境中短期暴露吋的承受力打很大差异。

有些药品，如软胶囊和栓剂，在装运容器和SKU可承受较高的上限。

那些药品因多次、短期暴露于超贮存温度限值而易受影响，是温度循环研究应解决的问题。

这些研究可让批发商和分销商清楚地了解哪些药品在特殊气候条件可能需要特殊的处理方式。

材料
常用的两种制冷剂是干冰（冷冻的二氧化碳气体）和湿冰（冰水），常以碎冰块或具有特定冰点的多种形式的冰袋存在。

相变材料也可用于恃殊的需求。

冰袋应有合适的冰点并且在使用前
需冷却至合适的表面温度。

对在意外冷冻情况下易遭到破坏的药品，需在药品和冰袋之间加一隔离物或使用其他特殊的包装。

常用的绝缘材料主要为箔层压板、泡沫包装、瓦楞纸、编织材料和膨胀性聚苯乙烯（EPS）箱，带或不带内部填充物的聚氨泡沫箱。

公认的评价绝缘包装的标准试验方法，目前只限于美国ASTMD3103—92、绝热包装标准试验方法和ISTA正在开发的方法。

上述方法没有一个能解决所有遇到的问题，但都对测试过程提供也益的信息。

货运商可以根据采用的系统对测试方法进行改动。

生厂商一般能提供特定药品的有用数据和相关要求。

特殊处理
某些类別的药品可能要求特殊处理。

这类物品包栝被运输部（DOT），州、地方或运输法规列为危险品的药品；或被美国禁毒署（DEA）或个别州列为受控物质的产品。

药品的接收
药品在仓库装卸码头，房舍和其他地区接收后，2小时之内要转移到生产商指定的存储环境。

必须严格控制药品在非指定环境中的耗时，以保证制剂的完整性。

这对温度敏感的药品是非常重要的。

在药品签收时需对运输单进行审查，以确保药品在运输途中没有可能会导致药品暴露在极端温度或任何其他极端或不良环境中的延误。

此外.在可能的范围内，接收人员应确保药品的运输要求得到满足。

对小心处理、特殊处理、或冰箱低温贮藏的药物，供货商（如批发商和生产商）和承运商应提供文件证据，以证明在运输过程中一直保持所需要的温度范围。

如果运输过程中发现药品的运输条件偏离了所要求的温度范围，供应商或承运商应提供该温度和不处于指定贮存温度范围内的时间。

这时，需联系药品生产商，以确认这种情况给药品质量带来的影响。

分发或运输工具
应适当装备用来运输或分发在指定控制室温下贮藏药品的车辆，以确保在运输过程中发生的温度偏离作可控室温允许范围内。

应采取措施，以确保运输途中不出现高于或低于规定温度的极端温度。

车辆验证
在切实可行的情况下，生产商和汽车供应商使用的监测设备应放置在卡车的不同位置,在炎热的夏天（温度平均较高），寒冷的冬天（温度平均较低）和在平常气候的一天中记录温度变化，以建立一个24小时的温度变化曲线图。

所得出的温度，可用于确定卡车内可以存放药品的合适位置（见时间、温度与湿度的监测设备＜1118＞）。

药品配送人员
作为承运商和生产商合同的一部分，配送工作人员应接受适当的培训，以确保他们了解正确的程序，使产品在要求的温度下配送。

应有书面形式的操作规程。

此外，配送人员应当了解运输车上的温度变化情况，以确保药品在车上的妥善安放。

需要特殊处理（如冷藏）的药品或环境敏感的制剂应使用配备适当装备的车辆运输，以确保药品在分发、运输和配送中维持合适的温度，直至到达接收地点。

应作出特别的安排以通知接收人员、药师或其他相关的客户，该货物中包含需要特殊贮存和处理的药品，并应立即转移到合适的存储位罝。

生产商、托运商或配送机构成提供相关证据以表明药品在整个运送和分发过程中一直维持在合适的温度中。

从生产商至批发商的运输
批发商
批发商在接收药品时应确保药品尽快地转移到生产商建议存储的适宜环境中，最好在2小时内完成。

批发商应审査运输文件，以确保产品在运输和分发时没有任何会导致产品被暴露在极端温度下的延误（见前述药品配送人员部分对工作人员的要求）。

应配备相应的运输车辆（特别是要运输需冷藏的药品时）以确保药品在分发、运输和配送中维持合适的温度，直至到达接收地点。

应告知批发商的接收人员，药品应立即转移到适当的贮存地点，不得有延误。

应适当配备用于运送室温或控温贮存药品的车辆，以确保运输过程中不会出现极端的温度（高于或低于规定温度）。

仓库工作人员应接受适当的培训，以确保能按照正确的程序操作，维持所需的温度条件（详见药
品配送人员）。

在必要的情况下，在运输和分发过程中使用温度和/或湿度监测设备。

温度偏离当温度偏离所要求的贮存条件时，仓库中应也处理方案指导相关的补救行动。

应有相关的记录，说明偏离的原因和采取的补救措施。

涉及上述情况的产品，应隔离放置。

应向药品生产商或供应商寻求药品使用适用性的建议。

在此药品发放给患者之前得到生产商的答复并进行记录后才能发放给患者。

从生产商或批发商至药房的运输
药房药房在接收药品时应确保药品尽快地转移到生产商建议存储的适宜环境中，最好在2小时内完成。

药房工作人员应审查运输文件，以确保产品在运输和分发时没有任何可能会导致药品暴露在极端温度或任何其他极端或不良环境中的延误（见前述药品配送人员部分对工作人员的要求）。

应配备相应的运输车辆（特别是要运输需冷藏的药品时）以确保药品在分发、运输和配送中维持合适的温度，直至到达接收地点。

应告知药房的接收人员，药品应立即转移到适当的贮存地点，不得有延误。

应适当配备用于运送室温或控温贮存的药品的车辆，以确保运输过程中不会出现极端的温度（高于或低于规定温度）。

药房工作人设应接受适当的培训，以确保能按照正确的程序操作，维持所需的温度条件（详见药品配送人员）。

在必要的情况下，在运输和分发过程中使用温度和/或湿度监测设备。

温度偏离当温度偏离所要求的贮存条件时，药房应有处理方案指导相关的补救行动。

应有相关的记录，以解释条件偏离的原因和采取的补救措施（包括药品是否已流向患者）。

作为可接受的药品，应向药品生产商或供应商导求药品使用适用性的建议。

因此药品发放给患者之前需得到生产商的答复并进行记录后才能发放给患者。

从药房至患者或客户的运输药房应在空运或陆路运输的药品包装上标有合适的标签，以提醒邮递员不会将该包装放于可能暴露于极端温度环境下的邮箱中。

如果没人接收包裹，邮递员应把包裹送回邮局或服务台，并将其存储在冷处或有空调的区域，直到患者来取药品。

如果包裹未投递超过2天，可送回药店。

对温度敏感的药品，应适当安排以防止药物暴露于高温下，或在某些情况下，防止药品暴露在冰冻的环境中。

这些安排包括绝缘包装或包装中放入制冷剂、连夜运输和预药取件。

在这种情况下，药店应在外包装上提供的一份说明，表示可接受的延迟收货期限。

患者或消费者应审查运输文件，以确保产品在运输和分发时没有任何延误。

患者或客户通过邮寄、药房配送或直接从医生或药房处接收药品时，应当被告知接收的药品应及时地转移到合适的环境中，最好在2小时内完成。

用于运输和分发药品包裹的空中和陆地交通工只有特别对要求低温贮存的药品，应将药品装在维持需要贮存条件的容器中直到送达患者或客户。

应适备用于运送室温或控温贮存药品的交通工具，以确保药品在运输过程中不会暴露在如冬天或夏天的极端环境下。

如果车辆未配空调或加热装置以保护药品，那么药品暴露于大气环境中的时间应严格限制，最好不超过2小时。

在适当情况下，应使用监测装罝以确保药品送达患者或客户前均维持在特定温度中。

如果药品稳定性研究表明，药品对环境特別敏感或者本节所述的运输安全措施不可行，药品应使用控制环境的其他方法进行运输。

温度偏离
在患者查收药品前发现药品贮存条件发生偏离（包括任何对环境敏感的制剂）时，药房应有操作规程以给出相应的解决措施。

药房在收到药品生产商或供应商的建议后，应向患者或客户提供药品合理使用的建议。

药房应记录向患者提供合理使用药品的建议。

否则，应作出适当的安排以替换可疑药品。

对于邮购药品，在当地药店更换是一种确保药品能不间断供应的选择。

药品退还
批发商、生产商和药房工作人员应评估请求退还的有效性，并建立可审查的回执报告帐户。

未开封药品在运输过程中出现问题时，最好在收到药品的3个工作日内退还该产品至生产商、批发商或药房。

供应商可要求患者提供记录或书面确认，以证明该产品在患者有期间是妥善贮藏的。

对销售代表使用汽车存放医用产品的规定
对销售代表存放医用产品的规定见美国联邦法规21CFR第203部分中34（b）每个生产商或分销商应有适当的方法，以确保药品合理存放。

针对这一需求，可参考以下建立；从亊实际操作的从业人员对这些建议往往也欣然采纳。

应监测用于贮存和分发医用产品的汽车货舱或客舱以确定，这些空间的温度变化曲线。

在炎热的夏季和寒冷的冬季，销售代表使用的相关监测设备应罝于汽车货舱或客舱的不同区域。

还应测于平常时期24小时内的变化，获得的温度应用于计算产品存放区域的平均动态温度（见处方调剂中的药学计算〈1160＞样品MKT的计算）。

如果药品指定的存放环境需要控温，应采取适当的措施，保持产品处于存储条件的允许范围内。

环境敏感性制剂不应存放在汽车货舱或客舱内。

存放于汽车货舱或客舱内的医疗用品应在3天内取出。

销售代表停车时应注意，夏天时应停在阴凉处以避免产品过热，冬天吋应避免停在车库以防止气温过低。

患者使用生产商提供的票据从加盟药房获取药品是药品获得的另一条途径。

稳定性、贮藏和标注
药品稳定性研究是基于药物成分的特性和稳定性数据，以及临床制剂研究的经验进行设计的。

稳定性研究的时间长短和采用的药品贮藏条件的研究应充分考虑药品贮藏、运输、分发和日后使用的要求。

药品运输时的环境可能会超出药品指定的贮存条件，这时，可根据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）加速试验和中间条件试验获得的数据评估短期暴露于该环境时的影响。

见药物的稳定性〈1150＞。

关于药包材或内包装的说明/标签
贮藏说明应基于药物成分的稳定性评价，并遵照国家和国际的要求。

室温贮藏说明产品的贮藏说明上写有“控温贮藏”时，其内包装的标签上往往有如下要求：“贮存温度为20〜25°C（68〜77°F），可允许贮存在15〜30°C（59〜86°F）内。

可耐受短暂地暴露于40C（104°F）以上高温，平均动态温度不得过25C（77T）；但是，应尽量减少这种极端暴露。

”而在药包材的标签上会标明：“贮存温度为20〜25°C（68〜77°F）,可允许贮存在15〜30°C（59〜86°F）内。

”
阴凉处贮藏说明其标签上标示为：“在阴凉处贮存，温度为8〜15°C（46〜59°F）。

”冷藏说明其标签上标示为：“贮存于冰箱中，温度为2〜8°C（36〜46°F）。

”冷冻贮藏说明其标签上标示为：“贮存于冷冻柜中，温度为-25~10°C（-13〜14°F）。

”其他贮藏条件，如常规条件贮藏、干燥贮藏，详见美国药典凡例与要求。

如生产商愿意，可在包装容器标签和药品说明书上加入其他的警示性声明，避免药品遭受极端温度和湿度条件影响。