CPEB3_在人舌鳞状细胞癌组织中的表达及与临床病理特征相关性分析

[收稿日期]2022-05-31　[修回日期]2022-12-04
[基金项目]高校学科(专业)拔尖人才学术资助项目
(gxbjZD2021058);蚌埠医学院自然科学研究重点项目
(2020byzd179)
[作者单位]1.蚌埠医学院第二附属医院口腔科,安徽蚌埠
233040;2.癌症转化医学安徽省重点实验室,安徽蚌埠233030;3.蚌埠医学院第一附属医院口腔科,安徽蚌
埠233004
[作者简介]葛　翔(1993-),男,硕士研究生.
[通信作者]张　凯,主任医师,博士研究生导师.E⁃mail:zk29788@
[文章编号]1000⁃2200(2023)05⁃0582⁃05
㊃临床医学㊃
CPEB3在人舌鳞状细胞癌组织中的表达
及与临床病理特征相关性分析
葛　翔1,裴文浩2,朱永娜1,王　敏1,张　凯3
[摘要]目的:探讨人舌鳞状细胞癌(TSCC)组织中胞质多聚腺苷化元件结合蛋白3(CPEB3)的表达及其临床意义㊂方法:通过UALCAN 在线分析CPEB3在头颈部鳞状细胞癌(HNSC)组织中的差异表达及其与临床特征的相关性,免疫组织化学法检测CPEB3在TSCC 和癌旁组织中的表达,分析CPEB3表达水平与TSCC 病人病理特征间的相关性㊂结果:生物信息学分析结果显示,CPEB3在HNSC 组织中的表达量明显低于正常组织(P <0.01)㊂与正常组织相比,CPEB3在不同分期和分化程度的HNSC 病人中表达量降低(P <0.05);CPEB3低表达的HNSC 病人的3年生存率低于CPEB3高表达的病人(P <0.05)㊂与癌旁组织相比,CPEB3在TSCC 组织中低表达(P <0.01);CPEB3的表达与TSCC 病人的性别和年龄无明显相关性(P >0.05),
而与TNM 分期㊁病理分级和淋巴结转移有相关性(P <0.05~P <0.01)㊂结论:CPEB3在TSCC 中低表达,并与TNM 分期㊁分化程度和淋巴结转移相关,CPEB3可能为TSCC 诊断和治疗的潜在生物标志物㊂
[关键词]头颈部鳞状细胞癌;舌鳞状细胞癌;胞质多聚腺苷化元件结合蛋白3;临床病理特征
[中图法分类号]R 739.86 [文献标志码]A DOI :10.13898/ki.issn.1000⁃2200.2023.05.006
Low expression of CPEB3in human tongue squamous cell carcinoma tissue
and its correlation with clinicopathological feature
GE Xiang 1,PEI Wen⁃hao 2,ZHU Yong⁃na 1,WANG Min 1,ZHANG Kai 3
(1.Department of Dentistry ,The Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical College ,Bengbu Anhui 233040;
2.Anhui Province Key Laboratory of Translational Cancer Research ,Bengbu Anhui 233030;
3.Department of Dentistry ,
The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College ,Bengbu Anhui 233004,China )
[Abstract ]Objective :To investigate the expression and clinical significance of cytoplasmic polyadenylation element binding protein 3(CPEB3)in human tongue squamous cell carcinoma (TSCC)tissue.Methods :The differential expression of CPEB3and its correlation with clinical features in head and neck squamous⁃cell carcinoma (HNSC)tissue were analyzed online by UALCAN,the expression of CPEB3in TSCC and adjacent cancer tissues was examined by immunohistochemistry,and the correlation between the expression level of CPEB3and pathological characteristics of TSCC patients was analyzed.Results :The results of bioinformatics analysis showed that the expression level of CPEB3in HNSC tissue was significantly lower than that in normal tissue (P <0.01).Compared with normal tissue,
the expression level of CPEB3decreased in HNSC patients with different stages and degrees of differentiation (P <0.05).The 3⁃year survival rate of HNSC patients with low CPEB3expression was lower than that of patients with high CPEB3expression (P <0.05).Compared with adjacent cancer tissue,CPEB3was low⁃expressed in TSCC tissue (P <0.01).The expression of CPEB3was not significantly correlated with the gender and age of TSCC patients (P >0.05),but was correlated with TNM stage,pathological grade,and lymph node metastasis (P <0.05to P <0.01).Conclusions :CPEB3is low expressed in TSCC and correlated with TNM stage,degree of differentiation,and lymph node metastasis.CPEB3may be a potential biomarker for the diagnosis and treatment of TSCC.[Key words ]head and neck squamous⁃cell carcinoma;tongue squamous cell carcinoma;cytoplasmic polyadenylation element binding
protein 3;clinicopathological feature
头颈部癌在全球恶性肿瘤中位居第六位[1],其中头颈部鳞状细胞癌(HNSC)的发生率较高㊂口腔鳞状细胞癌(OSCC)是头颈部最常见的恶性肿瘤,其发病率在多个国家呈上升趋势[2],而舌鳞状细胞癌(TSCC)约占OSCC 的30%[3],因其恶性程度高㊁局部复发率高㊁颈部转移率高的特点,总体生存率仅为50%~60%[4]㊂目前综合治疗方法包括手术㊁放疗和化疗,术后多具有不可逆的口腔功能缺失[5-6],且上述治疗没有显著延长病人的生存时间[7-8]㊂靶
向治疗是近年来另一治疗途径,通过对癌症相关基因和信号通路的研究,有助于靶向药物的研发,提高
TSCC病人生存率㊂胞质多聚腺苷化元件结合蛋白3(CPEB3)在结肠癌㊁肝癌㊁胃癌㊁子宫颈癌等多种肿瘤中异常表达,影响癌症的进展[9]㊂目前对于CPEB3在TSCC组织中的表达以及与临床病理之间的相关性尚无报道㊂本研究通过检测TSCC组织中CPEB3的差异表达及调控,分析其与临床病理特征的关系及临床意义㊂
1　资料与方法
1.1　一般资料　收集2016年6月至2020年12月蚌埠医学院第一附属医院口腔科手术切除且经病理科存档的TSCC组织及癌旁组织标本75例,其中男52例,女23例;年龄24~84岁;根据美国肿瘤联合会第8版口腔癌分期标准TNM法[10],其中TNMⅠ期26例,Ⅱ期15例,Ⅲ期15例,Ⅳ期19例;病理分级高㊁中㊁低分化分别为43例㊁24例㊁8例;淋巴结阳性30例,淋巴结阴性45例㊂纳入标准:(1)原发肿瘤部位为舌,病理诊断为TSCC;(2)无远处转移;
(3)术前未行放化疗等相关治疗史㊂排除标准:(1)有其他恶性肿瘤史;(2)临床及病理资料不全者㊂本研究经蚌埠医学院伦理委员会批准(伦科批字[2021]第250号)㊂
1.2　免疫组织化学染色　组织标本经40g/L甲醛固定,常规石蜡包埋,用切片机连续切片㊂获得5张厚4μm的切片,使用EnVision两步法进行免疫组织化学染色㊂以磷酸盐缓冲液(PBS)代替一抗为阴性对照㊂切片经常规脱蜡水化㊁过氧化氢封闭内源性过氧化物酶和柠檬酸缓冲液抗原修复,加羊血清封闭;加入兔抗CPEB3抗体(proteintech公司, 1∶200),4℃冰箱过夜;PBS洗涤后,室温复温30min;PBS洗涤,加HRP标记的山羊抗兔IgG (affinity公司,1∶500),室温孵育30min;洗涤,DAB (塞维尔生物科技有限公司)显色;苏木精复染㊁分化㊁脱水㊁透明㊁封片㊂具体实验步骤严格按照说明书进行㊂
免疫组织化学染色结果分别由两位经验丰富的病理科医生在显微镜下观察并计算染色强度和阳性染色的细胞比例㊂CPEB3染色强度计分标准:无色或与背景色一致为阴性,为0分,细胞核内出现黄色记为1分,细胞核内出现棕黄色记为2分,细胞核内出现棕褐色记为3分㊂阳性染色的细胞比例计分标准:未染色为0分,1%~25%阳性为1分,>25%~50%为2分,>50%~75%为3分,>75%为4分㊂染色强度计分和阳性染色的细胞比例计分之和即为CPEB3表达的总评分㊂总评分0~2分为低表达, 3~7分为高表达㊂记录CPEB3在癌组织和癌旁组织中的总评分[11]㊂
1.3　生物信息学分析　利用癌症基因组图谱(TCGA)数据库,通过UALCAN(http://ualcan. )分析CPEB3在HNSC组织中的差异表达及其与临床特征的相关性㊂
1.4　统计学方法　采用t检验㊁方差分析㊁q检验和χ2检验㊂
2　结果
2.1　HNSC组织中CPEB3的表达下调　为分析CPEB3在HNSC组织中差异表达情况,从TCGA数据集获得了503个HNSC的数据和相应的临床信息,对照组44例良性病例组织样本的数据同样来自TCGA数据库㊂生物信息学分析结果显示,CPEB3在HNSC组织中的表达量(1.63±0.59)明显低于正常组织(2.66±0.63)(t=10.98,P<0.01)㊂2.2　CPEB3的表达与HNSC病人的临床分期和分化的相关性　利用TCGA数据库进一步分析CPEB3表达的临床意义,结果显示,与正常组织相比, CPEB3在不同分期和分化程度的HNSC病人中表达量降低(P<0.05)(见表1)㊂
　表1　TCGA数据库中HNSC病人CPEB3的表达量与临床病理相关性(x±s)
分组n CPEB3表达量 F P MS组内正常组织44 2.66±0.63 T分期
　T134 1.75±0.60*
　T2
　T3
145
133
1.73±0.60*
1.57±0.59*3
2.54<0.010.349　T4191 1.58±0.58*#
组织学分级
　G162 1.65±0.62*
　G2
　G3
300
119
1.59±0.56*
1.66±0.63*3
2.31<0.010.349　G422 1.95±0.71*△▽
q检验:与正常组织组比较*P<0.05;与T2组比较#P<0.05;与G2组比较△P<0.05;与G3组比较▽P<0.05
2.3　低表达CPEB3的HNSC病人预后较差　为探讨CPEB3表达与HNSC病人生存的关联性,利用UALCAN数据库分析,结果显示,CPEB3低表达的HNSC病人,其3年生存率低于CPEB3高表达的病
人(P <0.05)(见表2)㊂
表2　TCGA 数据库中HNSC 病人3年生存情况分析(n )
分组n ≤3年>3年χ2
P
高表达组25117477低表达组25219656 4.62
<0.05合计
503
370
133　
2.4　CPEB3在TSCC 组织中低表达　为进一步分析CPEB3表达与TSCC 临床病理的相关性,采用免疫组织化学染色检测TSCC 组织及其癌旁组织中CPEB3蛋白的表达水平,结果显示,与癌旁组织相比,CPEB3在TSCC 组织中低表达(P <0.01)(见图
1㊁表
3)㊂
2.5　TSCC 病人中CPEB3表达与临床病理特征的
相关性分析　CPEB3的表达与TSCC 病人的性别和年龄无明显相关性(P >0.05),而与TNM 分期㊁病理分级和淋巴结转移有相关性(P <0.05~P <
0.01)(见表4)㊂
表3　CPEB3在TSCC 组织与癌旁组织中的表达情况(n )
组织类型n CPEB3
低表达CPEB3
高表达χ
2
P
TSCC 组织753045癌旁组织7537228.32<0.01
合计
150　
33117　3　讨论
全球每年约有37.31万OSCC 的新发病例和
19.94万人死亡相关病例[12],吸烟㊁饮酒和咀嚼槟榔是OSCC 的主要致病因素[13-15]㊂TSCC 是OSCC 的一种主要类型,具有极强的侵袭性和低生存率的特点[16-17]㊂研究[18-19]表明,TSCC 初诊时即有较高的淋巴结转移,从而导致预后较差,咀嚼和吞咽功能障碍㊂目前,临床主要治疗方法是多模式治疗,包括手术㊁放射和化疗㊂尽管目前的治疗方法取得了进
展,但TSCC 的死亡率仍然很高[20]㊂因此,确定其发生发展的分子机制,获得新的靶点有利于TSCC 的早期诊断和靶向治疗㊂
　表4　CPEB3表达与TSCC 病人临床病理特征相关性(n )
临床病理参数n
CPEB3
低表达CPEB3
高表达χ2
P
性别　男　女5223
1911
3312
0.85
>0.05
年龄/岁　≤60　>604431
1713
2718
0.08
>0.05
病理分级　高分化438
35　中分化24141023.56
<0.05
　低分化1080
TNM 分期
　Ⅰ+Ⅱ　Ⅲ+Ⅳ4134
129
40
5
53.17<0.01
淋巴结转移　有　无
3045
273
3
4252.08
<0.01
CPEB 家族在躯体组织的细胞内稳态的调控中具有重要作用,包括突触可塑性㊁细胞增殖㊁极性和衰老[21]㊂CPEB 家族有4个成员:CPEB1㊁CPEB2㊁
CPEB3和CPEB4[22],CPEB3是细胞质多聚腺苷基化的重要调节因子[23],调节蛋白质的翻译,在多种癌症中都发现了CPEB3的异常表达[24],在结肠癌[25]㊁胶质瘤[26]㊁肝癌[27-28]㊁结直肠癌
[29]
㊁胃
癌[30]㊁子宫颈癌[31]㊁乳腺癌[32]的表达明显低于正常组织㊂研究[27]发现CPEB3可与谷氨酸受体GluA1和GluA2结合并抑制其合成,从而抑制癌细胞的上皮间质转化,CPEB3基因的敲除取消了沉默的TRIM11对癌细胞增殖能力的抑制作用[30],表明CPEB3在癌细胞的发生发展中可能发挥抑癌基因的作用㊂
本研究首先利用TCGA 数据库,通过生物信息学分析,发现与正常组织相比,CPEB3在HNSC 中表达显著降低,CPEB3的降低与HNSC 临床分期及分级有关,并与病人的不良预后显著相关,CPEB3低表达的病人术后总生存期缩短㊂而OSCC 是头颈部最常见的恶性肿瘤,TSCC 是OSCC 的一种主要类型㊂因此,本研究进一步收集临床TSCC 病人的癌组织和癌旁组织样本,通过免疫组织化学染色分析
CPEB3的表达及与临床病理特征的相关性,结果表明,CPEB3在TSCC中的表达量与病人性别和年龄无明显相关性,与淋巴结转移㊁分化程度及TNM分期有显著相关性,这一结果与生物信息学分析结果一致㊂
综上所述,CPEB3在TSCC中的表达明显低于癌旁组织,且CPEB3的表达与淋巴结转移和TNM 分期呈负相关关系,而与分化程度呈正相关关系, CPEB3与TSCC肿瘤细胞的转移和侵袭有关㊂有研究[33-34]证实,CPEB3可通过抑制表皮生长因子受体的表达,抑制神经胶质细胞瘤㊁卵巢癌细胞㊁肝癌细胞的迁移和侵袭㊂因此,CPEB3可能为TSCC预后评估和治疗的潜在生物标志物㊂本研究仅从组织水平研究了CPEB3在TSCC中的表达以及相关性,但CPEB3通过何种途径抑制TSCC肿瘤的发生及其调控机制有待进一步研究㊂
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[收稿日期]2021-02-05　[修回日期]2021-08-15
[基金项目]河北省卫健委重点科技研究计划项目(20200552)[作者单位]河北北方学院附属第一医院1.胸外科,2.耳鼻咽喉头颈外科,3.病理科,河北张家口075000
[作者简介]魏　东(1982-),男,硕士,主治医师.
[通信作者]郝雁冰,副主任医师.E⁃mail:yanbing⁃hao1045@
[文章编号]1000⁃2200(2023)05⁃0586⁃04
㊃临床医学㊃
pN0期非小细胞肺癌VEGF㊁
Ki⁃67㊁p53表达与淋巴结微转移的相关性
魏　东1,辛运超2,刘　博3,李彦明1,郝雁冰1
[摘要]目的:探讨pN0期非小细胞肺癌血管内皮生长因子(VEGF)㊁Ki⁃67㊁p53表达与淋巴结微转移相关性㊂方法:选择术后经常规病理检查证实为pN0期的非小细胞肺癌病人93例及手术治疗的非肺癌病人45例,采用免疫组织化学法检测肺癌组织及正常肺组织中VEGF㊁Ki⁃67和p53表达情况,分析肺癌组织中VEGF㊁Ki⁃67㊁p53表达与病人临床病理学特征的关系,并采用ROC 曲线分析其对淋巴结微转移的诊断价值㊂结果:肺癌组织中VEGF㊁Ki⁃67和p53表达阳性率均明显高于正常肺组织(P <
0.01)㊂不同TNM 分期的非小细胞肺癌病人肺组织VEGF㊁Ki⁃67㊁p53表达阳性率差异均有统计学意义(P <0.05),而不同性别㊁年龄㊁病理类型㊁肿瘤最大径及吸烟史病人的VEGF㊁Ki⁃67㊁p53表达阳性率差异均无统计学意义(P >0.05)㊂淋巴结微转移的非小细胞肺癌病人VEGF㊁Ki⁃67㊁p53表达评分均明显高于无淋巴微转移病人(P <0.01)㊂VEGF㊁Ki⁃67㊁p53评分对非小细胞肺癌病人淋巴结微转移诊断AUC 分别为0.816㊁0.877㊁0.821㊂结论:pN0期非小细胞肺癌病人肺组织VEGF㊁Ki⁃67及p53表达与肺癌的发生发展有关,且与病人淋巴结微转移有关,可作为病人淋巴结微转移的潜在检测指标㊂[关键词]非小细胞肺癌;pN0期;血管内皮生长因子;Ki⁃67;p53;淋巴结微转移
[中图法分类号]R 734.2 [文献标志码]A DOI :10.13898/ki.issn.1000⁃2200.2023.05.007
Study on the correlation between the expression levels of VEGF ,Ki⁃67,p53and lymph node micrometastasis in pN0stage non⁃small cell lung cancer
WEI Dong 1,XIN Yun⁃chao 2,LIU Bo 3,LI Yan⁃ming 1,HAO Yan⁃bing 1
(1.Department of Thoracic Surgery ,2.Department of Otorhinolaryngology ,Head and Neck Surgery ,
3.Department of Pathology ,The First Affiliated Hospital of Hebei North University ,Zhangjiakou Hebei 075000,China )
[Abstract ]Objective :To investigate the correlation between the expression levels of vascular endothelial growth factor (VEGF),Ki⁃67,p53and lymph node micrometastasis in pN0stage non⁃small cell lung cancer(NSCLC).Methods :Ninety⁃three NSCLC patients confirmed by routine pathological examination and 45non⁃lung cancer patients treated with operation were selected.The expression
levels of VEGF,Ki⁃67and p53in lung cancer tissue and normal lung tissue were detected by immunohistochemistry,the relationship
between the expression levels of VEGF,Ki⁃67and p53in lung
cancer and clinicopathological characteristics of patients were analyzed,and the ROC curve was used to analyze its diagnostic value for lymph node micrometastasis.Results :The positive rates of VEGF,Ki⁃67and p53expression in lung cancer tissues were significantly higher than those in normal lung tissues(P <
0.01).The differences of the positive rates of VEGF,
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(本文编辑　赵素容)。