腺苷受体对视网膜疾病的作用及相关中药研究进展

腺昔受彳对视网膜疾病的作用
及相关中药研究进展
余嘉珍1莫亚"
【摘要】腺］被认为是一种神经调节剂，它通过激活腺］受体(Adenosine receptor,ADOR)等多种机制参与机体的生理病理°ADOR被腺］激活后控制神经递质的释放，促进视网膜神经调节°在视网膜中,从发育的早期阶段就开始存在ADOR的表达，ADOR是调节发育和成熟中视网膜组织多种功能的关键参与者。

然而由于ADOR不同亚型的调控作用具有复杂性、多样性，因此本文就ADOR在视网膜疾病中的作用机制进行系统梳理,并总结目前中药干预ADOR缓解视网膜疾病的研究进展，以期为视网膜疾病的防治提供参考°
【关键词】腺］受体；视网膜；中药；小胶质细胞；促炎性因子；谷氨酸
DOI：10.3969/j.issn.1674-9006.202102.012
中图分类号：R774.1
Research progress of adenosine receptors on the dual-directional regulation of retinal diseases Yu Jiazhen1, Mo Ya2(1,Chengdu University of TCM,Chengdu,Sichuan,610075)2,Hospital of Chengdu Univer­sity of TCM,Chengdu,Sichuan,610072)
【Abstract】Adenosine is considered to be a neuromodulator,which participates in the body's physi-ologyandpathologybyactivatingadenosinereceptor(ADOR)andothermechanisms'ADORisactivatedby adenosinetocontrolthereleaseofneurotransmi t ersandpromoteretinalneuromodulation'ADORiswidely distributed in organisms；in the retina,the expression of ADOR has been present from the early stages of development&and ADOR is a key participant in regulating multiple functions of retinal tissues during devel-opmentand maturation.Itisknownthatthereisacloseconnectionbetweenretinaldiseasesand ADOR. However ,due to the complexity and diversity of the regulatory effects of different subtypes of ADOR,this article systematically sorts out the mechanism of ADOR in retinal diseases,and summarizes the current re-searchprogressof=radiionalChinesemedicinein=ervenioninADOR=orelievereinaldiseases wi=haview =o=heprevenionand=rea=men=ofre=inaldiseasesforreference.
$K eywords%Adenosine receptor；Retina；Chinese medicine；Microglia；Pro-inflammatory fac-tor；Glutamicacid
视网膜疾病是眼科中占比非常大的一类眼病,人们已在视网膜组织中检测到ADOR,它在发育中的视网膜中起到细胞存活和神经生长的调节功能,而在成熟视网膜组织中ADOR发挥调节兴奋性神经递质释放和神经保护作用［1］°在视网膜中,ADOR能调节钙流入、神经元存活、小胶质细胞的激活和神经递质释放⑵。

国外大量研究发现ADOR的双向调节对视网
基金项目：国家自然基金资助项目(No.81674031)
作者单位*.610075，四川成都,成都中医药大学眼科学院；2.610072,四川成都,成都中医药大学附属医院
通讯作者：莫亚,E-mail：moya5286@ 膜疾病具有神经保护作用,目前国内尚缺乏ADOR的相关讨论。

且中药在治疗视网膜疾病的研究在近年来备受关注,故综述如下,希望为中药在视网膜疾病的运用提供新思路。

1ADOR简介
1.1ADOR的分类及其机制
腺］在生物体的基本能量传递中起着核心作用,广泛的分布在各个组织器官中。

ADOR被激活后可参与机体各种生理病理调节。

目前发现ADOR有A1、A2a、A2b和A3四种亚型,它们各自与不同的G
蛋白耦联.〕'环状单磷酸腺］(Cyclic adenosine monophosphate,cAMP)参与视觉信号传导和其他神经传递和控制胶原合成⑷。

ADOR通过对腺］酸环化酶的调节，可催化或减少ATP转变为cAMP5。

其中ADORA1和ADORA3与Gi/o蛋白耦联以启动抑制性细胞内信号传导，从而导致细胞cAMP减少并抑制蛋白激酶A；而ADORA2与Gs蛋白耦联，启动兴奋性或促进性细胞内信号传导，具有增加cAMP的作用，从而影响细胞代谢和细胞行为6。

1.2ADOR在视网膜中广泛分布
ADOR存在于脊椎动物的视网膜中，作用于该组织中的突触活性和细胞分在视网膜色素上皮细胞中ADOR已知亚型均有表达8；双极细胞末端上聚集着ADORA1和ADORA2a9；视网膜神经节细胞(Retinal ganglion cells,RGC)E具有ADORA2b［10］和ADORA3［11］；视网膜神经纤维层存在ADORA1和ADORA2a的免疫反应性表达.0/；ADORA2a ADORA2b免疫反应性主要位于Muller细胞；星形胶质细胞和小胶质细胞表达所有四种受体™。

总体而言，这些证据表明了腺］受体亚型在视网膜中广泛分布。

2ADOR与视网膜疾病
2.1ADOR与视网膜缺血性疾病
2.1.1ADOR在早期缺血期间具有保护作用
在视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞等引起视网膜缺血的疾病中，ADOR可以在早期缺血期间保护视网膜功能，避免造成更严重的缺血性损伤。

已经有报道表明在K+去极化或缺血性损伤后，内源性腺］从视网膜释放，在视网膜缺血期间诱导保护作用.4。

Niina P等.5/也证实与非缺血条件相比，在缺血条件下培养的视网膜细胞中细胞外腺］水平更高。

ADORA1激活可打开下游PKA和ATP敏感性钾通道，使细胞内K+外流增加，导致去极化，保留视网膜结构和功能.6/。

选择性ADORA2a激动剂在早期缺血还未造成缺血性损伤时通过扩张视网膜血管，增加眼部血流量，起到神经保护作用.7。

2.1.2ADOR与视网膜缺血-再灌注损伤(Retinal s<hemia-reperfusioninjury，RIRI)
RIRI使可逆性缺血损伤加重，甚至转化为不可逆损伤,，1起RGC层的细胞损失以及内丛状层和内核层变薄。

ADORA2a具有双向调节现象，不同效应细胞上作用不同。

在RIRI实验模型中，ADORA2a选择性拮抗剂的全身给药能够对长时间的局部缺血起到视网膜结构和功能的保护作用。

内皮细胞中ADORA2a的特异性缺失可减少缺氧致视网膜病变小鼠的病理性视网膜新生血管形成，减少功能失调的血管的增殖.9/。

咖啡因是非选择性腺］受体拮抗剂。

BoiaR等.0/证明了咖啡因实际上对控制视网膜细胞死亡具有双向影响。

咖啡因在视网膜短暂性缺血大鼠模型中的作用取决于再灌注时间，再灌注24小时，咖啡因增加了与RIRI相关的细胞死亡；而再灌注7天,咖啡因为视网膜提供了保护。

除ADORA1和ADORA2a夕卜，也有证据表明在RIRI的体内模型中，ADORA3能通增加供缺起的视网膜细胞死亡［19］。

由于ADORA2a在神经系统中具有双向调节现象，在缺血性损伤前ADORA2a活化以及在晚期缺血期间ADORA2a的减弱有助于RIRI的保护作用。

ADORA2a用于临床时需要考虑如何利用其有利因素，减少负面作用。

而针对咖啡因的双向调节，我们建议将来对视网膜缺血性病变的神经保护药物靶标的研究应精确到具体时间点。

2.2ADOR与糖尿病性视网膜病(Diabetic retinopa-thy，DR)
ADOR的抗炎作用：DR是糖尿病最常见也是较为严重的并发症之一。

高血糖症从其早期开始就激活上调促炎分子的转录因子，从而在视网膜中产生低度炎症并触发小胶质细胞的激活.1/激活的小胶质细胞可通过分泌的促炎因子增加血-视网膜屏障的通透性，并引起视网膜毛细血管变性.2。

还可通过氧化应激产物增加，促进周细胞的凋亡导致功能性血-视网膜屏障功能障碍。

而炎症还可导致视网膜神经变性，且在糖尿病性黄斑水肿发病机理中起到关键作用。

促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子(tumor nec­rosis factor；TNF#)已经牵涉到包括DR在内的许多炎性疾病中.5/。

ADORA2a活化阻断TNF#的释放,抑制小胶，导致的DR相
状.6/。

在DR中，低氧可迅速刺激视网膜血管内皮细胞分泌炎性细胞因子。

这些炎症介质能够募集并诱导与视网膜毛细血管有关的白细胞的活化和粘附梗阻,从而导致抗氧化防御系统受损，增加了氧化损伤.7。

抗氧化应激是抗炎治疗的重要目标，因此阻断氧化应激可能是治疗DR的有用方法。

ADORA2a通过舒张血管和抑制氧化应激达到神经保护作用.8。

最近,一项研究DR中发生的视网膜黄斑区水肿的研究表明，非选择性ADOR拮抗剂咖啡因能够通过抑制高血糖/低氧损伤诱导的细胞凋亡，从而防止血-视网膜屏障受损.9/。

ADORA2a活化可显著降低高血糖诱导的视网膜细胞死亡。

因此，随着针对糖尿病性视网膜病的新的基于受体的疗法的发现,ADORA2a有望作为治疗DR 的靶标,与抗VEGF联合用药。

2.3ADOR与视网膜退行性病变
2.3.1ADOR平衡谷氨酸活性
在视网膜退行性病变中，ADOR可以保护视网膜神经元免受谷氨酸诱导的细胞死亡。

谷氨酸是视网膜中主要的兴奋性神经递质。

高浓度的这种氨基酸可通过过度刺激其受体来导致兴奋性毒性,诱导细胞凋亡、神经退行性病变。

谷氨酸诱导的兴奋性毒性可引起包括RIRI、青光眼和糖尿病早期视网膜退行性病变在内的多种视网膜疾病.0/。

谷氨酸引起的兴奋性毒性机制涉及膜过度去极化，随后细胞内Ca2+水平升高，从而激活细胞死亡途径.1/。

突触前ADORA1的激活抑制了依赖性Ca2+通道，从而阻止了谷氨酸的释放，为视网膜退行性改变中的神经保护性治疗提供了治疗靶点.幻。

突触后ADORA2a协同ADORA1抑制谷氨酸兴奋性毒性；同时由于腺］浓度增加，活化突触前ADORA2a,促进兴奋性递质的释放，用ADORA2a拮抗剂可减少突触前兴奋性释放，延缓神经退行性病变此外，大鼠视网膜细胞培养物的报告表明, ADORA3刺激可抑制Ca2+升高，减少谷氨酸诱导的细胞死亡。

2.3.2ADOR诱导"-氨基丁酸的吸收和释放
ADOR可改变哺乳动物中"-氨基丁酸("-ami­nobutyric acid,GABA)能系统的组织。

GABA是视网膜中主要的抑制性神经递质。

GABA在禽类视网膜的无长突细胞中表达［35］,在视网膜细胞培养物中的Muller胶质细胞中也有表达.6/,对于正常的突触形成光感受器是必需的。

咖啡因阻断ADORA1与Gi/o 蛋白耦联，导致cAMP水平增加和蛋白激酶A途径活化，从而减少GABA的吸收并增加其释放，改变发育中膜的外GABA，制膜兴奋性，从而起到神经保护作用⑵。

ADORA2a可增强天冬氨酸刺激的GABA在雏鸡视网膜中的释放［37］,防止视网膜退行性病变。

2.4ADOR与视神经损伤
2.4.1ADOR可阻止RGC死亡
视神经损伤通常表现为视神经轴突直接或间接受损，导致大量RGC死亡跑。

ADOR是视神经损伤诱导的损伤的调节剂。

腺］可通过腺］脱氨酶代谢为肌］。

在视神经损伤的体内模型中，肌］与ADORA3的相互作用可增加轴突化RGC的细胞存活率.9/。

ADORA3选择性激动剂可减少视神经横断后的RGC 损失.0/。

在体外模型中激活ADORA3还可以抵抗由P2X7受体刺激引起的RGC的死亡〔如。

除了ADORA3,其他ADOR的激活也与视网膜的视神经损伤反应有关。

如ADORA2a激动剂可减轻外伤性视神经病变的小鼠模型中的视网膜炎症［4Z］0ADORA2a 信号传导在创伤性视神经病变小鼠中具有保护性作用。

在离体视神经损伤的体外模型中，激活ADORA1和ADORA2a似乎是切除轴突大鼠RGCs 生存所必需的。

242ADOR调突
ADOR调节cAMP信号传导，激活PKA来促进损伤后RGC的存活和轴突再生.5/。

损伤的神经元需要通过PKA激活双亮氨酸拉链激酶发出信号促进不同神经元细胞类型中轴突再生.6/。

腺］通过长期激活ADORA2a和增加cAMP含量来调节发育中的视网膜神经元的存活，减轻视神经损伤.7。

3与ADOR相关的中药对视网膜疾病的干预
3.1芍药］
芍药］是从芍药中分离出来的一种主要活性成分,具有神经保护、抗炎、抗氧化及镇静催眠等作用，广泛运用于神经系统和神经退行性疾病的治疗［48］。

已知Akt和ERK1/2的磷酸化抑制细胞凋亡，可以使细胞免受缺血和再灌注后的损伤.9/。

PI3K/Akt 信号通路的激活在许多研究中发现并发挥抗缺血/再灌注损伤中起关键作用.0/。

ZHONG等.1/证明芍药］预处理神经元可增强缺血性损伤后的存活率，它通过ADORA1介导的表皮生长因子反式激活增加Akt和ERK1/2磷酸化而促进培养的皮质神经元的存活。

此外还有研究表明芍药］可通过HSP70/TLR4/ NF-k B通路抑制小胶质细胞基质金属蛋白酶9(matrix metallopeptidase-9,MMP9)活化，从而改善DR［5Z］。

张博等.3发现芍药］可通过抑制DR状态下视网膜胶质细胞活化，降低视网膜谷氨酸含量，对DR大鼠的Muller细胞具有保护作用。

上述研究表明芍药］具有预防或治疗视网膜缺血性疾病和DR的巨大潜力。

3.2青藤碱
青藤碱是从中药青风藤中提取的一种生物活性生物碱，近年研究表明青藤碱不仅能抗炎、免疫调节，还可抑制多种肿瘤细胞增殖。

青藤碱具有独特的免疫调节特性，其中涉及谷氨酸，三磷酸腺］，一氧化氮和促炎细胞因子。

青藤碱可能通过抑制ADORA2a表达，从而下调
环氧化酶2蛋白表达抑制肺癌A549细胞增殖［54］。

青藤碱可以阻断周围的钠通道，降低谷氨酸水平并激活GABA受体,发挥直接的治疗作用，阻止神经元的发射;它还可以缓解神经炎症和氧化应激反应，从而减少神经胶质细胞的活化.5/。

3.3虫草素
虫草素（3'-脱氧腺］）是一种天然存在的腺］类似物，是从冬虫夏草（虫草属的一种）中分离出来的生物活性成分之一。

虫草素通过刺激腺］作为受体，抑制丝氨酸/苏氨酸激酶以及抑制MMP-9，完成抗炎、抗纤维化和神经保护活性、防止缺血-再灌注引起的损伤等药理作用［56］。

Feng等〔57发现虫草素可显着调节炎症，细胞凋亡和氧化应激，保护肾脏缺血-再灌注损伤。

董等.8实验得出虫草素通过调节ADORA1来改善脑缺血形成和神经元存活。

由此可知虫草素对缺血性病变有良好的神经保护作用，虽然暂时缺乏视网膜相关疾病的论证,但希望之后能展开相关研究。

4小结与展望
近年来，ADOR的调节已成为治疗视网膜病变的潜在神经保护策略。

腺］通过ADORA1和/或ADORA2激活保护视网膜免受缺血性损伤。

ADORA1可膜神经元谷
导的细胞死亡，而ADORA2a拮抗剂延缓视网膜神经退行性病变。

选择性的ADORA2a拮抗剂可恢复小胶质细胞对组织损伤的反应能力。

ADORA3激活可以在不同的细胞变性模型中保护视网膜细胞，尤其是RGC。

此外，ADORA3的激活还诱导了大鼠RGC的神经突向外生长和轴突再生，限制了伴随谷氨酸受体活化而触发的钙水平的升高。

中药通过调控ADOR 起到抗炎、免疫调节及神经保护等作用。

而当前国内对于ADOR的认知尚处于初级阶段，中药治疗视网膜相关疾病的分子机制尚需要进一步探讨。

目前实验多以中药单体为主，而在临床治疗上中药常以组方形式运用，今后需要加强对经典组方配伍的关注，将有助于中医药在视网膜疾病的防治。

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