中医治疗足细胞损伤的研究进展
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综 述中国民间疗法
C H I N A S N A T U R O P A T H Y ,F e b .2024,V o l .32N o .3
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a u s a l d e p r e s s i o n r a t s v i aW n t /β-C a t e n i n s i g n a l i n gp a t h w a y [J ].J A c u p
u n c tM e r i d i a nS t u d ,2020,13(3):94-103.(收稿日期:2022-10-06
)[编辑:白晓晖]
җ基金项目:
国家中医药管理局中医药行业科研专项项目(201507001-03
):张君,E -m a i l :z h a n g j
u n 55678@s i n a .c o m 第一作者:郭陈成,E -m a i l :2653093575@q q
.c o m 中医治疗足细胞损伤的研究进展җ
郭陈成1张君2
(1.辽宁中医药大学,辽宁沈阳110847;2.辽宁中医药大学附属医院,辽宁沈阳110032
)ʌ摘要ɔ 足细胞损伤是导致蛋白尿的关键因素,
其损伤可影响多种肾脏疾病的发生发展和预后㊂目前对足细胞损伤尚无有效及特异性的治疗方法㊂该文从中药单体㊁中药复方㊁中成药㊁针灸等方面,分析总结近年来中医治疗足细胞损伤的相关文献,发现中医治疗足细胞损伤具有多靶点㊁多途径㊁低毒性等优势,以期为中医防治足细胞损伤提供借鉴㊂
ʌ关键词ɔ 足细胞损伤;中药单体;中药复方;中成药;针灸;大黄素;黄连素;黄芪甲苷;雷公藤甲素;三七总皂苷中图分类号:R 259 文献标识码:A D O I :10.19621/j
.c n k i .11-3555/r .2024.0333 中药是中医防治疾病的重要手段㊂诸多研究表明,中药多是通过抑制足细胞凋亡㊁抗氧化应激及调控自噬等方式以缓解足细胞损伤,从而治疗与足细胞损伤相关的疾病㊂该文对中医治疗足细胞损伤的研究进展进行综述㊂1 中药单体
1.1 大黄素 大黄素是大黄的有效活性成分㊂研究显示,大黄素不仅能通过促进m i R -29a -5p 表达,靶向抑制M D M 2表达,参与细胞周期调控,抑制足细胞凋亡,从而减轻高糖诱导小鼠的足细胞损伤,还能通过肾脏中的腺苷酸活化蛋白激酶(AM P K )/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R )
信号通路增强足细胞的自噬能力,以减少足细胞损伤[5-6]
㊂另有研究显示,大黄酸能
通过抑制W n t /β-连环蛋白(β
-c a t e n i n )通路上关键蛋白的磷酸化,抑制W n t /β-c a t e n i n 通路上蛋白的过度表达,进而起到保护足细胞㊁减少蛋白尿的作用[
7]
㊂1.2 黄连素 黄连素又称小檗碱,是从黄连中提取的一种生物碱㊂研究显示,黄连素不仅能通过阻断T o l l 样受体4(T L R 4)/核转录因子(N F -κB )
途径抑制高糖诱导的足细胞炎性反应和细胞凋亡,还能通过抑制
m T O R /P 70S 6K /4E B P 1信号通路以激活足细胞自噬,并促进AM P K 活化以增强自噬能力,
防止足细胞中的高葡萄糖诱导损伤,缓解足细胞损伤[
8-11]
㊂另有研究显示,黄连素能通过抑制活性氧(R O S )-内质网应激途径,以减轻棕榈酸诱导的足细胞凋亡[
12
]㊂1.3 黄芪甲苷 黄芪甲苷是黄芪中的有效活性成分㊂有研究指出,黄芪甲苷能通过上调足细胞裂孔隔膜蛋白n e p h r i n 和p o d o c i n 表达,稳定足细胞裂孔隔膜的结构,并通过蛋白激酶C (P K C )
/丝裂原活化蛋白激酶(MA P K )
通路参与足细胞裂孔隔膜的修复过程,恢复其结构与功能,进而缓解足细胞损伤[13-14
]㊂此外,黄芪甲苷还能活化血管内皮生长因子受体2(V E G F R 2)/901
中国民间疗法2024年2月第32卷第3期
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G I V通路,进一步活化丝氨酸-苏氨酸激酶(A K T)通路,以抑制嘌呤霉素氨基核苷诱导的足细胞凋亡,保护足细胞免受损伤[15]㊂抗氧化应激也是黄芪甲苷减轻足细胞损伤的一种方式,其作用机制可能与抑制糖原合成酶激酶(G S K-3β),上调核因子E2相关因子2(N r f2)和血红素加氧酶1(HO-1)的表达有关[16]㊂1.4雷公藤甲素雷公藤甲素是雷公藤的提取物㊂雷公藤甲素能通过抑制T L R4/N F-κB通路,减少炎症因子白细胞介素-6(I L-6)和肿瘤坏死因子α(T N F-α)的分泌,抑制炎性反应以保护足细胞[17-18]㊂一定剂量的雷公藤甲素还可通过抑制N L R P3炎症小体活性而改善足细胞上皮间充质转分化[19]㊂唐小铁等[20]研究发现雷公藤甲素可以上调L C3-Ⅱ/L C3-Ⅰ比值,下调B a x表达,激活肾足细胞自噬活性,从而稳定足细胞的功能与结构㊂由于雷公藤及其提取物对许多脏器具有毒性,因此临床使用时必须慎重,在使用后注意监测患者的用药反应㊂
1.5三七总皂苷三七总皂苷(P N S)是三七的主要化学成分,含有多种三七单体皂苷,包括人参皂苷R b1㊁R g1㊁R d㊁R e和三七皂苷R1㊂研究发现,三七皂苷R1能促进N r f2和HO-1的表达,限制R O S的增加,抑制氧化应激引起的足细胞凋亡[21]㊂此外,其还能通过磷脂酰肌醇3-激酶(P I3K)/A k t/m T O R信号通路激活足细胞自噬以减轻葡萄糖诱导的足细胞损伤[22]㊂而人参皂苷R b1能通过抑制醛糖还原酶活性,从而抑制凋亡蛋白c a s p a s e-3㊁c a s p a s e-9的激活,以减轻足细胞凋亡[23]㊂
2中药复方
中药复方治疗足细胞损伤临床效果显著,能通过修复足细胞裂孔隔膜,保持足细胞形态和结构的完整,或稳定足细胞线粒体结构,抑制足细胞凋亡㊁调节自噬㊁抗炎等方面治疗足细胞损伤㊂
2.1经方真武汤出自‘伤寒论㊃辨太阳病脉证并治“,由茯苓㊁芍药㊁生姜㊁炮附子㊁白术组成,具有温阳利水之功,主治阳虚水泛证,临床常用于治疗慢性肾小球肾炎㊁心源性水肿㊁慢性支气管炎等疾病㊂研究发现,真武汤能通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ(P P A Rγ)/N F-κB途径保护脂多糖诱导的足细胞损伤,还能维持足细胞活力,抑制足细胞凋亡[24-25]㊂当归补血汤出自‘内外伤辨惑论“,由黄芪㊁当归按5ʒ1比例配伍组成,具有补气生血㊁益气活血的功效,临床治疗
糖尿病㊁贫血㊁心肌缺血等疾病有显著疗效㊂靳贺超
等[26]研究显示,当归补血汤能减少糖尿病肾病大鼠的蛋白尿,减轻肾脏病理损伤,其作用机制可能与调控R I P K1/R I P K3/M L K L信号通路相关蛋白表达,改善足细胞损伤有关㊂黄芪桂枝五物汤首载于‘金匮要
略“,由黄芪㊁芍药㊁桂枝㊁生姜㊁大枣组成,具有益气温
经㊁和血通痹之功,临床常用于治疗I g A肾病㊁糖尿病肾病㊁慢性肾衰竭等肾脏疾病㊂万强[27]研究表明黄芪桂枝五物汤对T N F/T N F R1-c a s p a s e8-c a s p a s e3凋亡死亡受体途径有调控作用,能减少足细胞凋亡㊂也有研究提示,黄芪桂枝五物汤缓解足细胞损伤可能是通过上调n e p h r i n与p o d o c i n两个裂孔膜蛋白㊁修复裂孔膜实现的[28]㊂
2.2自拟方通络益肾方由生地黄㊁山茱萸㊁山药㊁茯苓㊁炮附子㊁酒大黄㊁桃仁㊁全蝎㊁水蛭㊁泽泻组成,具有活血通络㊁益肾泄浊的功效,研究证实该方可稳定足细胞线粒体结构,升高线粒体膜电位,抑制足细胞凋亡[29]㊂益气化瘀清热方由黄芪㊁党参㊁丹参㊁水蛭㊁黄芩㊁蒲公英组成,具有益气㊁化瘀㊁清热之效,扶正与祛邪兼顾,研究发现该方能升高p o d o c a l y x i n和p o d o c i m R N A表达及蛋白表达,从而缓解足细胞损伤,减少蛋白尿[30]㊂固本化瘀通络合剂由黄芪㊁山药㊁葛根㊁金樱子㊁芡实㊁水蛭㊁鬼箭羽㊁菟丝子㊁黄连㊁酒大黄组成,具有健脾固肾㊁化痰祛瘀㊁活血通络的功效,此方能在一定程度上调节n e p h r i n的表达,抑制高糖诱导的足细胞损伤和凋亡,维持足突的形态及功能完整[31]㊂陈氏益气活血化湿方由党参㊁白术㊁当归㊁益母草㊁白花蛇舌草㊁茯苓㊁苍术组成,具有益气健脾㊁活血化湿的功效,研究发现该方能通过抑制m T O R的磷酸化,增加L C3Ⅱ表达,拮抗氨基核苷嘌呤霉素导致的足细胞自噬降低,发挥保护足细胞的作用[32]㊂
3中成药
中成药具有疗效确切㊁服用方便等优势,能增加患
者在长期治疗过程中的依从性㊂目前研究发现,中成
药能改善足突融合和足细胞自噬功能,以此发挥保护
足细胞的作用㊂黄葵胶囊为中成药制剂,具有清利湿
热㊁解毒消肿的功效㊂有研究表明,黄葵胶囊保护足细
胞的作用机制是通过调控胰岛素受体底物1(I R S1)/ P I3K/A k t信号通路活性,以改善足突融合[33]㊂渴络
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欣胶囊的药物成分包含黄芪㊁太子参㊁枸杞子㊁女贞子㊁水蛭㊁大黄,具有益气养阴㊁活血化瘀的功效,主要用于治疗糖尿病气阴两虚证㊁血瘀证㊂研究发现,渴络欣胶囊能改善链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠足细胞的自噬功能,缓解足细胞损伤,从而减轻大鼠肾脏损伤,起到
保护肾功能的作用[34]
㊂肾炎康复片主要由西洋参㊁人
参㊁生地黄㊁炒杜仲㊁山药㊁白花蛇舌草㊁黑豆㊁土茯苓㊁益母草㊁丹参㊁泽泻㊁白茅根㊁桔梗等中药组成,具有健
脾补肾㊁清化湿热㊁活血化瘀的功效㊂郑宝林等[35]
临
床研究显示,肾炎康复片能通过修复糖尿病肾病早期患者的足细胞顶膜蛋白功能,改善足细胞电荷屏障作用,保护足细胞㊂4 针灸
针刺与艾灸具有简便易行㊁疗效显著㊁不良反应少等优势㊂与中药单体及中药复方相比,针灸在足细胞损伤中的应用较少,但近几年的研究显示针灸同样具有缓解足细胞损伤的作用㊂如Z H A N G ZL 等
[36]
通
过对糖尿病肾病大鼠的中脘㊁曲池㊁三阴交㊁阴陵泉等穴进行针刺治疗,结果显示,该方法可恢复大鼠足细胞裂孔膜的密度,并上调裂孔膜蛋白C D 2A P 和顶端膜蛋白p o d o c a l y x i n 的表达,改善足细胞病变,减少蛋白尿,并对糖尿病神经病变有一定的治疗效果㊂另有研究显示,艾灸局灶性节段性肾小球硬化大鼠模型的肾俞㊁膈俞穴,发现可降低大鼠的尿蛋白含量,其作用机制可能与增加肾脏p o d o c i n 和n e p h r i n 蛋白表达,维持足细胞隔膜结构的完整性,从而减轻足细胞损伤有关[37]
㊂
5 展望
中医药治疗足细胞损伤效果确切,目前在中医药治疗足细胞损伤的相关研究中,以中药单体最多,中成药及针灸的报道较少㊂考虑到中药在代谢方面可能具有潜在的毒性,针灸治疗仍是较有潜力的研究方向㊂经方及自拟方在足细胞损伤治疗中发挥着有效的治疗作用,但中医遣方用药讲究辨证论治,随证加减,现今也并无探讨处方用量改变及药物加减后对足细胞损伤影响的研究报道,但现有研究中临床病例数较少,缺乏多中心的研究数据㊂此外,部分药物对足细胞损伤缓解的具体作用机制仍不明确,需要进一步研究㊂
寻求足细胞的修复与再生方法对延缓甚至逆转各种肾小球疾病的发展具有重要意义㊂然而足细胞的损
伤机制较为复杂,各种发病机制之间又相互影响,因此难以证明哪种机制为足细胞损伤的首发机制㊂目前治疗足细胞损伤作用机制的研究方向多集中于抗炎㊁抑制氧化应激㊁抑制足细胞凋亡㊁调节足细胞自噬㊁修复
裂孔膜等方面,对足细胞上皮间质转分化的研究较少,可进一步研究㊂
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