伊曲康唑和酮康唑对大鼠肝毒性研究

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《人人健康》Every one is well 药物研究
2015年21期药物肝毒性一直是我们重点关注的药物不良反应，也是限制药物临床应用的重要原因。

早在2013年，美国及欧盟的药监部门已宣布停用酮康唑口服制剂。

2015年，中国食药监总局发布了酮康唑口服制剂存在严重肝毒性不良反应，使用风险大于效益，已禁止其口服制剂在我国的生产、销售和使用。

伊曲康唑是新型广谱抗真菌药，口服吸收好、生物利用度高、不良反应少，临床应用广泛。

本研究对比研究伊曲康唑和酮康唑对大鼠肝毒性的大小，为伊曲康唑口服制剂的临床应用提供理论依据。

1.材料与方法1.1 主要实验材料雄性大鼠：50只，由湖南省实验动物中心提供，健康，体重
2.5-
3.5kg 。

伊曲康唑：由武汉锌银河化工有限公司提供，原料药，纯度>99％，批号：150201。

酮康唑：由武汉锌银河化工有限公司提供，原料药，纯度>99％，批号：141229。

1.2 实验方法
选取雄性大鼠50只，随机分为5组，每组各10只大鼠，灌胃给药，每天1次，连续7天。

以聚乙二醇200为溶剂，分别配成10mg•ml -1及3mg•ml -1的伊曲康唑和酮康唑溶液。

给药方案：（1）伊曲康唑高剂量组：灌胃100mg•kg -1伊曲康唑溶液；（2）伊曲康唑低剂量组：灌胃30mg•kg -1伊曲康唑溶液；（3）酮康唑高剂量组：灌胃100mg•kg -1酮康唑溶液；（4）酮康唑
低剂量组：灌胃30mg•kg -1
酮康唑溶液；（5）空白溶剂组：灌胃
10ml•kg -1
聚乙二醇200溶液。

于给药前及给药后第1天、第7天后股动静脉采血，测定各项肝功能指标，观察各组大鼠活动情况及死亡情况。

1.3 统计学处理
使用SPSS17.0处理数据，以均数±标准差（±s ）表示计量资料，数据用t 检验，组间对比用X 2检验，P<0.05为差异有显著性，P<0.01为差异极显著。

2.结果
大鼠灌胃伊曲康唑或酮康唑后，各项肝功能指标均存在一定的升高，说明伊曲康唑和酮康唑对大鼠肝功能存在一定的影响。

口服低剂量伊曲康唑各项肝功能指标有所升高，但与空白溶剂组比较，并无显著性差异，肝脏毒性小；口服高剂量伊曲康唑后第1天，ALT 可见明显升高，连续服药后第7天，ALT 值有所下降，AST 可见明显高于空白溶剂组，说明口服高剂量伊曲康唑存在一定的肝毒性；口服高剂量酮康唑于给药后第1天、第7天，均存在明显的肝功能指标异常，肝脏毒性大；口服低剂量酮康唑也可使肝功能指标明显升高，但升高趋势较高剂量小。

整体结果可见，同等给药剂量下，口服酮康唑对大鼠的肝脏毒性明显大于伊曲康唑。

具体见表1。

表1 给药前及给药后第1天、第7天各组大鼠肝功能指标
（±s ）
组别
时间
空白溶剂组伊曲康唑高剂量组伊曲康唑低剂量组酮康唑高剂量组酮康唑低剂量组ALT （/L -1）
给药前
48.1±5.251.5±4.148.3±4.448.7±5.647.9±4.5给药后1d 51.5±5.166.6±6.5*#59.5±5.9#83.2±4.5*76.5±8.1*给药后7d 51.2±4.960.3±5.9#57.1±6.7#93.3±5.8*80.6±9.4*AST （/L -1）
给药前
91.9±11.386.5±9.191.6±16.292.3±15.488.9±11.2给药后1d 92.2±14.1100.6±13.5#96.9±15.2#114.4±17.7*107.0±17.7*给药后7d 86.1±12.8103.8±14.0*#95.2±10.9#121.9±22.1*108.1±25.2*TBIL （umol/L -1）
给药前
3.26±0.49 2.93±0.44 3.05±0.56 3.07±0.29 2.97±0.43给药后1d 3.08±0.35
4.26±0.64# 3.56±0.62#
5.76±0.84* 4.72±0.50*给药后7d
2.83±0.56
4.01±0.51#
3.40±0.31#
6.50±0.62*
4.51±0.41*
注：与空白溶剂组相比，*P<0.05；与酮康唑相同剂量组相比，#P<0.05
3.讨论
近些年，抗真菌药肝脏毒性的报道不断增多，尤其是唑类抗真菌药，以酮康唑的肝毒性为首，国内外因酮康唑肝毒性致死的病例不断增加。

伊曲康唑为三唑类抗真菌药，抗真菌谱广，抗真菌作用强，用于治疗敏感真菌引起的各种真菌感染病，临床应用广泛。

笔者对伊曲康唑的肝毒性进行了研究，结果得出，口服低剂量伊曲康唑对大鼠肝脏毒性小，大剂量伊曲康唑对大鼠肝脏有一定的毒性，但均明显小于酮康唑的肝脏毒性。

随着抗真菌药的临床应用不断增多，其安全性问题日益凸显，我们应加大力度深入研究，以期更好地了解抗真菌药的各类特征，包括肝毒性这一不良反应，使其更好地服务于临床，造福患者。

参考文献
[1]白艳，李悦，刘斌，等.抗真菌药肝毒性的文献计量学分析[J].药物不良反应杂志，2014，03：134-138
【摘要】目的：探讨研究伊曲康唑和酮康唑对大鼠肝毒性的大小。

方法：选取雄性大鼠50只，随机分为5组，伊曲康唑和酮康唑分别设定高低两个剂量组，同时设立空白溶剂对照组，灌胃给药，每天1次，连续7天，给药前及给药后第1天、第7天后股动静脉采血，测定各项肝功能指标，评价伊曲康唑和酮康唑对大鼠肝毒性的大小。

结果：口服低剂量伊曲康唑对大鼠肝脏毒性小，大剂量伊曲康唑对大鼠肝脏有一定的毒性，但均明显小于同等剂量酮康唑的肝脏毒性。

结论：酮康唑大鼠肝毒性大于伊曲康唑。