沙利度胺联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌脑转移临床疗效观察

1010临床肺科杂志2018年6月第23卷第6期
沙利度胺联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌脑转移临床疗效观察
刘建刚1施朕善1徐珊珊1荣令2
【摘要】目的探讨抗血管生成药物沙利度胺在肺癌脑转移患者中的临床疗效和不良反应。

方法56 例肺癌脑转移患者随机分为2组，每组28例，实验组在放疗基础上加用沙利度胺，观察2组的有效率、疾病控
制率、不良反应及疾病进展时间。

结果实验组客观有效率为71. 4% #对照组客观有效率为42. 9% #差异有
统计学意义（！ <0. 05);实验组疾病控制率为92. 9%，对照组疾病控制率为82. 1%，差异未见统计学意义（！
>0.05)。

两组患者中位疾病进展时间分别为8. 2和5. 9个月，差异有统计学意义（！ <0. 05 )。

主要不良反
应为骨髓抑制、神经毒性、乏力、嗜睡等，其中骨髓抑制和乏力实验组高于对照组（！ <0. 05)，2组均无严重不
良反应。

结论沙利度胺联合放疗较单独应用放疗在晚期非小细胞肺癌脑转移治疗中显示出更好疗效，值
得临床进一步研究推广。

【关键词】沙利度胺;抗血管生成;脑转移;非小细胞肺癌;放疗
Clinical effect of thalidomide combined witli radiotherapy in treatm ent of advanced non-small cell lung canc­
er complicated witli brain met^st^sis LIU Jian-gang，SHI Zhen-shan，XU Shan-shan，RONG Ling People % s Hos­
pital of Bozhou ，Bozhou，Anhui 236800, China
【A bstract】Objective To investigate the clinical effect and side effect of anti-angiogenic drugs thalidomide in lung cancer patients with brain metastases. Methods 56 lung cancer patients witli brain metastases were random­
ly divided into 2 groups，28 cases in each group. The control group were treated by radiotherapy and the experimental
group were treated by t halidomide on the basis of radiotherapy. The response rate，disease control rate，time to dis­
ease progression and side effects were observed. Results The objective response rate in the expe higher than that of the control group (71. 4% vs. 42. 9%，P <0. 05)，and the disease control were 92. 9% and 82. 1% separately ( P > 0. 05 ). Time to progression were 8. 2 and separately ( P < 0. 05 ) . The main adverse reactions were myelosuppression，neurotoxicity，fatigue，lethargy and so
on. Myelosuppression a nd fatigue were higher in the experiment group than in the control group ( P < 0. 05 )，and no
serious adverse reactions were found in either group. Conclusion Thalidomide combined radiothie tive than radiothierapy alone in the treatment of brain metastases in advanced worthy of further clinical research and promotion.
【K eyw ords】thalidomide; anti-angiogenesis ；brain metastases；non-small cell lung cancer；radiotherapy
近些年来肺癌的发病率一直呈上升趋势，而大 部分肺癌诊断时已属晚期，死亡率较高。

有统计显 示国内非小细胞肺癌（NSCLC)就诊时已发生脑转 移的患者大约占10%，传统的治疗办法一般都是全 脑放疗加化疗或分子靶向药物如吉非替尼、厄洛替 尼，虽然取得了一些疗效，但总体缓解率和生存期都 不很理想[1_2]。

抗血管生成药物在近些年的临床研
doi：10.3969/j.issn. 1009 -6663.2018.06.012
项目基金：中华国际医学交流基金会（e2014-06-15328)资助
作者单位:236800安徽亳州，亳州市人民医院1肿瘤科2•呼吸
内科
通信作者:荣令，E-mail: rongling751006@163. com 究中取得了很大进步，目前在临床上应用的抗血管 生成药物包括血管内皮抑制素、贝伐单抗、沙利度胺 等在抗肿瘤治疗方面显示出了良好的应用前景[34]。

本研究着眼于沙利度胺在抗血管生成方面 的特性，探讨其在NSCLC脑转移患者中的疗效和不 良反应，为其在抗肿瘤治疗方面应用提供临床资料。

资料与方法
、般
收集我科室2015年9月-2017年9月NSCLC 脑转移患者56例，随机分为两组，每组28例。

年龄 39 - 78岁，中位年龄55岁，其中男性39例，女性17 例。

所有患者均经病理学证实为NSCLC，脑部转移
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灶均经磁共振成象（MRI)证实，PS评分0 - 2分，无 心、肝、肾等其他重要脏器功能障碍，预计生存时间 !3个月。

两组患者在年龄、性别、PS评分、病理类 型、转移病灶及分期分布方面差异无统计学意义。

二、治疗方法
实验组加用沙利度胺片，全脑放疗开始时服用 至疾病进展，200mg/d。

全脑放疗方法为DT30-36 Gy/10 -18F/2 -4W，如脑部转移灶为单发病灶，对
残留病灶行局部加量DT24 -28Gy/12 - 14F/2 - 3W。

放疗结束后检查并根据患者的病理类型和一 般状况，选择不同的化疗方案或分子靶向药物继续 治疗。

本治疗方案经医院伦理委员会批准，所有参 与研究的患者签署知情同意书。

三、疗效评价
疗效评价采用RECIST标准，以完全缓解+部 分缓解（CR+ PR)计算有效率（RR)，以完全缓解+ 部分缓解+病灶稳定（CR + PR + SD)计算疾病控 制率(DCR)。

不良反应按照NCI-CTAE评价标准进 行评定分1 - 5级，疾病进展时间（TTP)为治疗开始 到首次疾病进展或死亡时间。

四、统计学方法
采用SPSS19.0统计包对数据资料进行分析，计 量资料用t±s表E，米用i检验，计数资料米用X2检验，以！< 0.05为差异有统计学意义。

结 果
一、两组影像学比较
放疗结束后2 - 4周行MRI检查并与放疗前 MRI相比较发现，实验组CR 1例，PR 19例，SD 6
例，疾病进展(PD)2例;对照组CR0例，PR12例，SD 11例，PD5例。

实验组RR较对照组高，差异有
统计学意义，实验组DCR虽较对照组高，但差异无 统计学意义。

（见表1)。

表1两组患者治疗后影像学评价结果
组别&CR PR SD PD RR( J)DCR( J)
实验组281196271.492.9
对照组2801211542.982.1、两 TTP 比
所有患者采用电话或门诊随访，截止2017年9 月，中位疾病进展时间实验组为8.2个月，对照组为5.9个月，差异有统计学意义（！< 0.05)。

三、两组不良反应比较
实验组的胃肠道反应、乏力发生率较对照组高，差异有统计学意义（！< 0.05 )，未见深静脉血栓发 生。

（见表2)。

表2两组不良反应对比
不良反应
实验组
(&k 28)
对照组
(&k 28)!值
胃肠道反应
1360.0482
乏力
1560.0130
白细胞减少
1070.3833
嗜睡9110.5770
肝功能异常
54 1.0000
血小板减少
34 1.0000
末梢神经炎
750.5148
讨 论
肺癌目前在我国癌症中发病率和死亡率均占第 一位，最近的一项荟萃分析显示，总生存期（OS) 5.4J的提高和大约50J的辅助治疗后5年生存率 的变化都基于铂类化疗[6]。

肺癌的治疗急需找到 新的治疗靶点以提高总生存率。

肿瘤的生长和发展 是一个复杂的多步过程，需要正常细胞转变成恶性 细胞，在这个过程中新生血管生成起到了重要作用，新血管从预先存在的血管上生长，是肿瘤生长和发 展的先决条件。

在细胞迁移、增殖过程中，促血管生 成因子的分泌的一个基本步骤。

抗血管生成剂，除 了抑制肿瘤血管的生长，也可以增加抗肿瘤药物在 肿瘤供应血管内的浓度，因此可以增加抗肿瘤药物 的活性。

它们与化疗药物不具有重叠的毒性，抗血 管生成剂已结合多种目前的NSCLC化疗药物联合 使用，并表现出了广阔的前景[7_8]。

本研究观察到沙利度胺联合放疗较单独应用放 疗在晚期NSCLC脑转移治疗中显示出更高的客观 有效率，且不良反应均可以耐受，在经过相应处理后 都能顺利完成放化疗计划。

沙利度胺是一种强效致 畸药物，近年来还因为抗炎和抗血管生成活性用于 治疗癌症患者。

其抗肿瘤机制被认为是抑制产生 TNF-a，IL-1.，IL-6，IL-12，并和粒细胞巨噬细胞集落 刺激因子的免疫调节活性有关[9^0]。

沙利度胺可 诱导的IL-2介导的T淋巴细胞增殖和抑制NF-k B，此外，沙利度胺对IL-1.诱导的IL-8的产生具有抑
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制作用[11]。

沙利度胺联合伊立替康加卡铂治疗36 例晚期nsclc患者的n期临床试验报告结果显示
22J的有效率和中位数7.3月生存时间，较安慰剂 组有显著差异[12]。

另外一项大型随机1期722例 晚期nsclc患者的试验表明:卡铂和吉西他滨联合 沙利度胺与安慰剂比较无显著差异（OS，8.4个月 VS8.9f A，HR，1.13;95%CI，0.96 -1.32;! = 0. 14)[13]。

本实验中应用沙利度胺治疗NSCLC脑 转移患者，实验组明显较对照组高，沙利度胺联 合放疗较单纯全脑放疗能够使患者获益。

其可能的 原因是沙利度胺作为小分子化合物能够透过血脑屏 障，抑制了肿瘤血管生成，使得肿瘤的供血瞬时正常 化，增加了肿瘤对放疗的敏感性。

但是也有人指出 沙利度胺抑制血管生成，减少了肿瘤的供血，改变了 局部含氧量，使得肿瘤细胞变为乏氧细胞，对放化疗 起到了反作用[14]。

本研究还观察到实验组中位疾 病进展时间（TTP)较对照组延长，考虑到后期化疗 方案的不同可能会影响患者TTP，该结果需要进一 步的研究验证。

总之，沙利度胺在联合全脑放疗中应用是安全 有效的。

但本研究例数较少，观察时间较短，仍然需 要开展大样本的临床随机对照研究进一步证实沙利 度胺在NSCLC全脑放疗中的作用。

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[收稿日期：2017-12-23]。