新型聚合物Soluplus制备水飞蓟素固体分散体及体外评价

共同调节血液系统,与血细胞的生理过程有关。

人体血清TfR水平与红细胞数量密切相关,并且使幼红细胞摄取铁的重要物质,其血清水平异常时会影响幼红细胞对铁的吸收过程,使血清SF水平降低,从而使患者的造血功能，导致贫血的发生31。

本研究中，患者血清HGB、SF水平与发生地中海贫血成负相关，血清TfR 水平与发生地中海贫血成正相关0<0.05),这提示孕妇血清HGB、S玖TfR水平异常变化可能与地中海贫血的发生过程有关。

本研究经ROC曲线分析得，血清HGB、S玖TfR水平联合检测诊断地中海贫血的AUC大于单独检测(P<0.05),说明联合检测对地中海贫血的诊断价值较高,与既往研究一致㈣,因此可通过检测血清HGB、SF、TfR水平来初步诊断轻型地中海贫血。

综上所述，血清HGB、SF、TfR水平联合检测对妊娠期中晚期轻型地中海贫血具有诊断价值，且与发生妊娠期地中海贫血具有相关性。

参考文献
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(收稿日期：202曲⑶
(临床医学栏目编極:张明溪)
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中医中药新型聚合物Soluplus制备水飞蓟素固体分散体及体外评价
程佳慧，赵强，张领,刘喜纲
(河北省中药研究与开发重点实验室/承德医学院中药研究所，河北承德067000)摘要：目的制备水飞蓟素固体分散体(SM-SD),提高水飞蓟素(SM)的溶出度。

方法采用溶剂法，以Soluplus 为载体制备SM-SD,以累积溶出度为评价指标，筛选药物与载体比例,通过扫描电镜(SEM)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)等对SM-SD进行物相表征。

结果筛选的药物载体比例为1:9,制备的SM-SD在120min时的累积溶出度可达59.14%,表征结果提示SMM能以无定形形态分散在载体中。

结论以Soluplus为载体的SM-SD可显著提高SM的溶出度。

关键词：固体分散体;溶出度;水飞蓟素;表征
中图分类号：R28文献标识码:A文章编号:1004-6879(2021)01-003005
•30*
水飞蓟素（silymarin,SM）是提取自菊科植物水飞蓟果实和种子的混合物，水飞蓟宾为主要的活性成分[7。

SM具有抗炎、抗氧化作用，对肝癌、乳腺癌和宫颈癌等也表现出抑制作用两。

SM属于BCS II类药物，其较差的溶解性是生物利用度低的主要原因叫为了解决这一问题,研究者将其制成纳米混悬剂叭环糊精包合物叭微丸冈及固体分散体（solid dispersions,S功‘训等。

固体分散技术是一种简单有效的改善药物溶解度的方法，同时可作为中间体制成多种剂型。

目前报道水飞蓟素固体分散体（silymarin solid dispersion,SM-SD）常用的载体有F68>PVPk30[7\ PEG6000[11]等,聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus）是一种两亲性非离子型聚合物,与不含疏水基团的亲水聚合物相比,Soluplus具有良好润湿性的同时还可形成胶束增加药物溶解度，口服后受胃肠道pH变化的影响较小,是制备固体分散体的新型载体叫本实验以Soluplus为载体制备SM-SD,优化其制备工艺，并进行物相表征，为SM剂型的研究提供参考。

1仪器与试剂
SM原料药（上海士锋生物科技有限公司，批号:16051227）；水飞蓟宾标准品（成都普菲德生物技术有限公司，批号:170503）；Soluplus（巴斯夫股份公司）；试剂均为分析纯。

AG-254电子分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；8453UV-VIS分光光度计（HP-Agilent公司）；NETZSCH STA449F3热分析仪（德国耐驰公司）；RC806溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；Nicolet6700红外光谱仪（美国Thermo Nicolet公司）；气浴恒温振荡器HZQ-C（金坛市天竟实验仪器厂）；SU8020扫描电镜（日本日立有限公司）；D8-AdvanceX射线衍射仪（德国Bruker公司）。

2方法与结果
2.1紫外分光光度法的建立
以甲醇为空白，采用UV-VIS分光光度计在200nm~400nm波长范围内分另!1对水飞蓟宾及Soluplus溶液进行扫描。

结果显示，水飞蓟宾在288nm处有最大吸收,且SoM）lus对其无影响，因而选择288nm作为检测波长。

2.2样品的制备
固体分散体:溶剂法制备,分别按一定比例（1：1、1：3、1:5、1久1:9）精密称取SM原料药和SoluplusT圆底烧瓶中,加入适量的无水乙醇,超声使其完全溶解,50°C减压蒸发，干燥后研磨，保存备用。

物理混合物（Physical mixture,PM）:采用等量递增法制备，按一定比例（1久1:9）精密称取SM原料药和Soluplus 混合均匀，保存备用。

2.3处方筛选
2.3.1药物-载体比例的筛选分别按照一定的药物与载体比例（1:1、1:3、1:5、1:7、1:9）,按“2.2”项下方法制备固体分散体。

按照《中国药典>）（2015年版四部）中溶出度测定，选用桨法，以0.1%SDS水溶液900mL为介质，转速100r/ min,温度37°C±0.5°C,精密称取SM原料药和SM-SD（相当于SM15mg）进行实验,于不同时间点取样进行测定，计算溶出度，绘制累积溶出曲线，见图1：
图1不同药载比SM-SD的累积溶出曲线（SM原科■药-水飞蓟素原科■药；SM-SD1:1,SM-SD1:3, SM-SD1:5,SM-SD1:7,SM-SD1:9分别为药载比1:1,1:3, 1:5,1:7,1:9固体分散体）
结果显示,SM原料药120miii时的溶出度不到10%,不同药载比的SM-SD中SM溶出度均有不同程度的提高,其中药载比为1:9的SM-SD在45min时累积溶出度可达59.14%。

2.3.2水飞蓟素含量及溶解度的测定精密称取SM原料药及不同药载比的SM-SD制备供试品溶液，测定其含量。

将过量上述样品分别加入5mL蒸馆水中使其成过饱和,于气浴恒温振荡器中（25°C）振摇24h后，取上清液过滤，测定SM的溶解度，结果见表1:
表1SM含量及溶解度测定结果
SM原料药
药载比（SM-SD）
1：11:31:51：71:9含量(％)77.8338.4219.4213.4610.638.22
溶解度
(ng/mL)mu 2.59 1.51 2.4515.6319.41由表可知,SM-SD的药载比为1:1、1:3和1:5时,SM的
•31
•
溶解度略有降低，而药载比为1:7、1:9的SM・SD溶解度分别为SM原料药的3.06倍和3.80倍。

综合溶出度、含量及溶解度的测定结果，药载比为1:9时效果最优,其次是1:7,因此选择药载比为1:7与1:9的SM-SD®行物相表征。

2.4物相表征2.4.1扫描电子显微镜（SEM）取SM1M料药、Soluplus、SM-SD（1:7、1:9）及SM・PM（1:7、1:9）适量,测试条件为:电流10mA,加速电压5.0kV。

观察表面外观形貌，记录图像,结果见图2：
x50
X500
SM原料Soluplus SM-SD1:9SM-PM1:9SM-SD1:7SM-PM1:7
图2样品SEM图
（SM原料药-水飞蓟素原科■药,Soluplus~SoM）lus,SM-SDl:9"药载比1:9固体分散体,SM-PM1:9-药载比1:9物理混合物, SM-SD1:7-药载比1:7固体分散体,SM・PM1:7-药载比1:7物理混合物，下同）
结果显示,SM原料药呈粉末颗粒状，表面粗糙，较为疏松;Soluplus呈颗粒圆球状，表面光滑，较为紧密。

药载比为1:7.1:9的SM-PM中可见SM与Soluplus的特征，说明只是SM和载体的简单混合,两者之间并未发生相互作用O SM-SD的表观形态与SM・PM完全不同,SM及载体本身的特征完全消失，表现为致密的不规则团块状。

2.4.2差示扫描量热（DSC）分别取SM原料药、Soluplus、SM・SD（l:7、l:9）及S M・PM（1:7、1:9）适量均匀放入铝盘内，测试条件:升温速度为10K/min,扫描范围为3S500°C,样品气氛为氮气，进行分析，结果见图3：
0100200300400S00
TeraperatweCP
图3DSC图
由图可知,SM原料药和Soluplus的特征熔点峰分别出现在16（TC和322C左右,且载体的熔点峰较钝；PM中仅Soluplus的熔点峰清晰可见，可能是因为原料药的比例较小,SM峰强度较弱而未显现;SM-SD中SM的熔点峰消失，但保留了Soluplus的熔点峰且产生了不同于SM及载体的吸热峰，表明SM的晶型可能发生了改变或以无定形形式分散于载体中。

243傅里叶变换红外光谱（FT-IR）分别取SM原料药、Sol叩l us、SM-SD（l:7、1:9）及S M-PM（1:7、1:9）与适量K BrW 磨、混合均匀后压片，扫描范围:400cm'1~4000cm-1,结果见图4：
图4FTJR图
由图可知,SM原料药在3441cn?、1642cnfi处有较强的C=g和OHI摩；Soluplus在2900cnf】附近有两个明显的特征峰可区别于SM原料药;SM-PM中并未出现新的吸收峰,SM和载体Soluplus的特征峰清晰可见，表明PM是两者的简单混合,SM峰强度可能因载体比例较大而减弱；SM-SD中SM的0=0特征吸收峰消失，载体Sohq）lus的特征峰保留,未出现其他特征峰,表明SM・SD中SM与Soluplus
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-
之间可能存在相互作用。

2.4.4X弟线砂(XRD)分輙SMM料药、Solq)lus、SM-SD(1:7、1:9)及SM・PM(1:7、1:9)适量迸行分析，测试条件:波长(Cuffi)1.5406nm,40mA,40kV,在3〜60°范围进行扫描，见图5：
2-thetaf)
图5XRD图谱
由图可见,SMl^料药在13.75。

,14.67°,16.17°,17.33°, 17.51。

,19.77。

,20.77。

,22.42。

,24.49。

,24.60。

处均存在尖锐的衍射峰，表明SM以晶体形式存在,Soluplus无明显衍射峰，表明其以无定形状态存在;PM中可见强度减弱的原料药衍射峰,表明仅是二者的简单混合，而SM-SD图谱和Soluplus类似，药物晶体衍射峰消失，表明SMM能以无定形的形式存在于载体中。

3m
水飞蓟素为难溶性药物，可通过固体分散技术来改善这一问题.Soluplus是以聚乙二醇骨架为亲水部分、乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯侧链为亲脂部分的接枝共聚物。

亲水性骨架为难溶性药物提供了空间阻碍，防止了溶解过程中局部过饱和现象的发生,减少了药物的再结晶，亲脂部分保证了良好的润湿性。

研究表明Soluplus作为固体分散体载体，可通过在胃肠道中溶解形成瞰包裹难溶性药物和抑制P■糖蛋白的外排作用增强其在大鼠空肠段的渗透性及Caco-2细胞的单层转运等多种途径促进药物吸收，改善生物利用度，同时还可减少单核吞噬细胞系统的摄取，延长半衰期［”删。

因此，选用Soluplus为裁体制备固体分散体,为加快SM的溶出度并提高生物利用度提供了可能。

药物以无定形的形式存在，具有结晶的趋势，而水的存在会降低固体分散体系的玻璃化转变温度,加快药物结晶。

在高湿度下，物相表征及计算机模拟相互作用等表明,Soluplus与药物之间存在较强的相互作用，且其低吸湿性避免了水分诱导的结晶生成，具有较高的溶解速率和稳定性，因此,Soluplus的使用在一定程度上可抑制高湿度弓I起的药物结晶问。

针对SM-SD^定性这一问题，分别在高温(60€±2€)、高湿(25€、RH90%±5%〉、强光(25t、4500Lx±500Lx)条件下进行了稳定性考察，结果表明，固体分散体样品质量、含量及溶出百分率均略有下降。

因此,贮存环境建议避光、干燥、低温。

综上可知，以Sohflplus为载体制备的SM-SD可提高SM 溶出度，并有可能提高其生物利用度，为水飞蓟素的临床应用即了参考。

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(收稿日期：202(M)6~02)
复方鉗艮翊畅量样提高研究
卜晨琛，刘学良,刘亚蓉，宋霞,韩晓萍
（青海省药品检验检测院/青海省中藏药现代研究重点实验室，青海西宁810000）
摘要：目的复方金银花颗粒的原有标准较简单，且有不足，本研究全面提高和完善了复方金银花颗粒的标准,可鉴别出金银花、连翘、黄苓三味药材的真假，可测定出金银花、黄苓的投料多少。

方法建立了金银花、绿原酸、连翘、连翘昔、黄苓、黄苓昔的薄层色谱法（TLC法），可对处方中的三味药材进行定性;建立了绿原酸、连翘昔、黄苓昔的高效液相色谱法（HPLC）法,可对处方中的三味药材进行定量。

结果15家企业23批复方金银花颗粒,依据原标准检验合格率为100%,依据新的检验标准,23批样品的合格率为52%。

结论本文建立的分析方法科学、准确、可靠且简便易行；本研究方法能够更好、更全面的控制大部分企业生产的复方金银花颗粒的质量。

复方金银花颗粒;金银花;连翘潢苓;绿MM；连翘昔潢苓昔
中图分类号：R28文献标识码：A
复方金银花颗粒由金银花、连翘、黄苓等三味药材组成,具有清热解毒、凉血消肿的功效,用于风热感冒，咽炎偏桃体炎，目痛,牙痛及痈肿疮护。

复方金银花颗粒质量标准最早收载于《卫生部中药成方制剂》第十册标准编号WS3-B-1985-95,收载项目简单，无法全面控制药品质量,大部分生产企业执行该标准。

其他企业执行标准有《国家药品标准》WS3-B-1985-95-7,WS3-B-1985-95-6,WS3-B-1985-95-8, WS3-B-1985-954叫
国家食品药品监督管理局网站上显示复方金银花颗粒现有生产厂家为33家,批准文号33个,剂型为颗粒剂。

该制剂现行标准较落后,不够全面,有必要加强其质量控制,提高现有标准，以保证其临床疗效和安全性。

本研究依托国家药典委员会，提高和完善了复方金银花颗粒的标准,可全面控制其质量禮
1删
1.1样品收集情况站编号：1004-6879（2021）01-0034-04
此次研究共收集到15家生产企业的样品23批次，覆盖全国近50%的复方金银花颗粒的生产企业,15家生产企业均提供了处方中药材原料。

经青海省药品检验检测院鉴定，所有原药材的基源与处方一致，均为《中国药典》2015年版一部中的收载品种。

1.2仪器与试药
卡玛全自动点样仪（型号:LINOMAT5）,超声波清洗器（型号:B2500S-MT）.Agilent1260高效液相色谱仪,Waters2695高效液相色谱仪,METTLER TOLEDO XS105DU电子天平。

高效硅胶G薄层板（默克化工）,聚酰胺薄膜（路桥四甲生化塑料厂），乙晴为色谱纯,其余试剂均为分析纯。

对照药材、对照品均购于中国食品药品检定研究院,连翘（120908-2009⑷、黄苓（120955-201008）、金银花（121060-201107）,连翘昔（110821-200610）、黄苓昔（715-200111）、绿原酸⑴0753-200413）。

2■法
2.1性状
资助项目：青海塔科技厅科研技术条件平台项旷青海药品检验检测平台"（鎬号2017-ZJ-Y40）•34•。