药用高分子材料-高分子材料在药物制剂中的应用

• 作为TGR型凝胶控制药物释放、需要较高浓度的 泊洛沙姆才能够在体温下形成凝胶。如F127．形 成凝胶的浓度至少是l 6%；。而高浓度的聚合物 溶液作为药物传递体系的弊病在于会改变制剂的 渗透度、凝胶机理及引起眼部应用的不适、如视 觉模糊和结壳。
新型“智能”共聚物—— 泊洛沙姆－聚丙烯酸接枝共聚物， 商品名为Smart HydrogelTM。
3．葡萄糖敏感水凝胶
(1)固定葡萄糖氧化酶(GOD)的pH敏感膜体系 释药（胰岛素）体系：(HEMA-DMAEMA) GOD：将葡萄糖氧化为葡萄糖酸
葡萄糖 葡萄糖酸 pH 凝胶形变 胰岛素释放
聚丙烯酸葡萄糖氧乙基脂
缺点：
1.这些水凝胶体系对环境葡萄糖浓度变化的响应较慢，尤 其是不能很快回复到原始状态。而临床应用要水凝胶体系 长时间保持对葡萄糖的快速敏感性；另外，刀豆球蛋白的 应用容易引起免疫反应
4 高分子表面膜特点
（1）膜性质：分子量对膜性质影响小，∏相同，则a相同，取向相 同,表面电势相同
膜性质： ∏-a，表面电势－a的关系与分子量无关 链节所占面积－a, 表面压－∏ （2）力学性质：力学性质与分子量有关，凝胶面积随分子量增加
而增加，凝胶压力随分子量增加减小. （3）膜凝聚性：增加高分子链间的吸引力，膜更凝集.例：聚甲基
4 作用 保护膜：起分隔作用的界面膜
(三) 药用功能膜
1 药物控释膜定义： 包裹在药物颗粒、微丸或片芯表面的高分子膜，由高分子乳胶 粒子或高分子溶液形成连续的包衣膜，要求包衣工作温度在T g以上，冷却凝固的薄膜.
2 药物控释膜通透性及影响因素： 控释膜通透性：在释膜对药物的通用能力，用透过系数表示 控释膜通透性影响因素：膜材料、增速剂、制孔剂、包衣溶剂 等
丙烯酸乙酯比聚丙烯酸乙酯的膜有更大凝聚性
（4）耐压性：增加侧链长度会降低膜的可压缩性.油水界面， 侧链增长，油溶解非极性侧链,易脱离界面进入油相，膜 的崩溃压力降低即可压缩性降低.
（5）展开性能：共聚能改善高分子展开性能.例：聚苯乙烯 不能在水面展开，但苯乙烯和丙烯酸或醋酸乙烯酯的共聚 物可以展开
1．温敏性水凝胶
温度敏感性水凝胶是其体积能随温度变化的高分子凝胶。 热胀温度敏感型：较高临界溶解温度—UCST(Upper Criti
cal Solution Temperature)。 Ucst以上，大分子链亲水性 增加，因水合伸展，是水凝胶在Ucst以上突然体积膨胀； 热缩温度敏感型：较低临界溶解温度—LCST(Lower Criti cal Solution Temperamre)。 lcst以上，大分子链疏水性增 加，发生卷曲，是水凝胶在Ucst以上突然体积急剧下降在 药物，尤其是蛋白质类药物控制释放中具有很大的应用价 值。
(四) 凝胶与功能水凝胶
凝胶(Gel)
三维网状结构的高分子，有空间网状结构， 并在网状结构的孔隙中又填充液体介质的一类分散体系。
分类
交联键性质的不同
化学凝胶 物理凝胶
凝胶中含液体的多少
冻胶 干凝胶
凝胶的性质
触变性 溶胀性
溶胀度 一定温度下， 单位质量或体积的凝 胶所能吸收液体的极限量
脱水收缩性
透过性
－COO－ －OPO3－
－NH3＋ －NRH2＋ －NR2H＋ －NR3＋
一般来说．具有pH值响应的水凝胶都是具有酸性或碱性 侧基的大分子网络．即聚电解质水凝胶。随着介质pH值、 离子强度的改变．酸、碱基团发生电离，导致网络内大 分子链段间氢键的解离，引起连续的溶胀体积变化。PH 敏感水凝胶常用来制备口服药物控制释放制剂，定位于 胃或小肠部位释放药
• 例：甲基丙烯酸甲酯(MMA)与N,N—二甲胺基甲基丙烯 酸乙酯(DMAEM)共聚物形成的水凝胶在碱性环境下不释 放药物，在H=3-5下零级释放药物。用于胃部环境给药系 统。而PAA或聚甲基丙烯酸(PMA)形成的水凝胶则在中 性至碱性环境下释放药物，而在酸性介质中不释放。因此 用于小肠部位给药系统
光敏水凝胶
• 3、水凝胶材料中引入了发色基团，由于光照，这些发色 团的理化性质(如偶极矩和几何结构)发生变化，因而导致 具有发色团的聚合物链的构型的变化， 从而导致聚合物 性能也发生改变
• 如对含有无色三苯基甲烷氰基的聚N-异丙基丙烯酰胺凝 胶的平衡溶胀体积变化的温度依赖性的研究表明：无紫外 线照射时，在30℃～32℃之间产生连续的体积变化；紫 外线照射时，无色氰基产生光解离，凝胶在30℃～32℃ 之间产生不连续的体积变化。
在较低的聚合物浓度下(1－5％)，在体温、pH＝7时能够 形成凝胶，该凝胶具有黏弹性和生物黏附性，对视觉无障碍。 还能够把疏水性药物逐步溶解到水介质中，可作为这类药物 的有效传递体。
较高浓度(5％) 的药物控制释放符合零级释放，无突释现象。
Smart HydrogelTM的独特性能及其无毒副作用的特点， 使其作为新型药物载体具有很好的应用前景。
面临的问题
• 温敏控释需要体温的调节，需要将病变部位的温度升高或 进行外部温度调控。这就限制了这种制剂的应用。
• 合成温敏水凝胶所需的乙烯基单体和交联剂具有很高的毒 性、致病性或致畸作用，因此凝胶的纯化是一问题 丙烯 酰胺类聚合物对血小板有刺激性、而且人们对其体内代谢 还不请楚。这就增加了其获得FDA批准作为药用辅料的难 度。
学构象力黏附 （3）润湿理论－材料溶液扩散润湿黏膜黏附 （4）扩散理论－相互扩散导致分子间相互缠绕 广泛接受
2 吸附量影响因素及规律 （1）浓度－增加趋于极限值，极限吸附量高分子>小分子 （2）高聚物分子量
低分子量：极限吸附量随分子量增加而增加。 高分子量：影响不明显. （3）吸附介质（化学性质、比表面、孔性质） A 化学性质－ 决定高分子和溶剂的竞争 B 比表面 － 决定吸附量 C 孔性质 － 分级高分子 非孔性：优先吸附分子量大的分子，分子量分布窄 孔性： 分子量增大，吸附量下降，原因;M大不能渗透细孔
D 溶剂 良溶剂：极限吸附量小，不良溶剂：极限吸附量大.聚苯乙烯、
聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯 溶剂竞争:溶剂与表面形成氢键或较强吸引－高分子表观吸附
为零或负吸附 E 温度：温度升高，极限吸附量或高或低
高分子吸附形态
单点附着
线圈附着
分子平躺在表面
无规线团的吸附 非均匀的链段分布 多层吸附
(二) 高分子表面膜－界面膜
1 高分子成膜机理： 高分子链链节抛锚在表面，其余链节伸展在形成界面的体相中，
在溶解高分子的一相界面成膜。 2 高分子成膜过程： （1）确定展开体系 （2）选择展开溶剂. 3 油水界面展开成膜展开剂的选择规律： 若高分子溶于水相，展开剂溶于油相； 若高分子溶于油相，展开剂溶于水相； 展开剂密度：介于油水之间，浮在界面.
2.合成pH敏感水凝胶的局限性是不能生物降解，只适用于口 服给药，不适于植入、注射给药，从而使其应用受到了限制。 因此，可生物降解的水凝胶的开发受到了重视，集中于多肽、 蛋白质及多糖类水凝胶的开发。
4．电信号敏感水凝胶
电场敏感水凝胶一般由聚电解质构成，将这种水凝胶置于电 解质溶液中，在电场刺激下，凝胶会发生体积或形状变化， 实现由电能到机械能的转化，因此可以将其作为能量转换装 置应用于机器人、传感器、和人工肌肉等领域。
光敏水凝胶
• 2、利用光敏分子遇光分解产生的离子化作用来实现响 应性。这种凝胶见光后，凝胶内部产生大量离子，使凝 胶内外离子浓度差改变，造成凝胶渗透压突变，促使凝 胶发生溶胀作出光响应
• 响应性材料异丙烯酸 (NIPAm)和光敏性分子合成凝胶， 它可借紫外线而电离，引起凝胶溶胀，在32℃时凝胶发 生不连续的体积变化。
(2)热可逆性水凝胶(物理水凝胶)(Thermally reversible ge ls,TGR)。有些聚合物水溶液在室温下呈自由流动的液态 而在体温下呈凝胶态，即形成热可逆性水凝胶(TGR)。
这类可逆凝胶有：聚异丙基丙烯酰胺与离子型聚合物(如聚 丙烯酸)的接枝或嵌段共聚物、聚环氧乙烷(PEO)与聚环氧 丙烷(PPO)嵌段共聚物及其衍生物、PEG与聚乳酸(PLA) 的嵌段共聚物等。其中最广泛应用的是PEO-PPO嵌段共 聚物(泊洛沙姆)的TGR给药系统。
3 膜材料 EC(乙基纤维素）透过性是CA（醋酸纤维素） 的1/10.
增塑剂 降低Tg ,软化胶乳粒子呈紧密填充状态 EC 8%-30% 透过性变小，再增加变小不明显. CA 三乙酸甘油酯－聚乙烯醇增加，透过性变小，超过 一定量，反而变大 制孔剂 尿素、甘露醇、甘油、羟丙甲纤维素(HPMC) 增 加透过性. 包衣溶剂 组成影响膜结构 乙醇－水－EC包衣制膜，乙 醇与水政法速度不同，聚合物溶液发生相分离形成孔洞， 乙醇增加，孔隙率减小.
水凝胶是亲水性聚合物通过化学键、氢键、范 德华力或物理缠结形成的交联网络，不溶于水 但在水中能够吸收大量的水而溶胀，同时保持 固态形状。
环境敏感性水凝胶
环境敏感性水凝胶分类
温度 pH值 光 压力 生物分子 电场
环境敏感性水凝胶的相转变的作用力
疏水 亲水 范德华力 静电相互作用
光敏水凝胶
• 1、热敏性材料中的特殊感光分子，将光能转化为热能， 使材料局部温度升高，当凝胶内部温度达到热敏性材料 的相转变温度时，则凝胶产生响应
• 例：Suzuki 和Tanaka合成了聚异丙基丙烯酰胺(PNIP Am)与叶绿酸(chlorophyllin)共聚的凝胶，当温度控 制在PNIPAm相转变温度附近 (31.5℃)时，随着光强 的连续变化，可使凝胶在某光强处产生不连续的体积变 化。
界面是指两相接触的约几个分子厚度的过渡区，若其中一 相为气体，这种界面通常称为表面。
严格讲表面应是液体和固体与其饱和蒸气之间的界面，但 习惯上把液体或固体与空气的界面称为液体或固体的表面。
常见的界面有：气-液界面，气-固界面，液-液界面，液-固 界面，固-固界面。
常见的界面有：
1.气-液界面
2.气-固界面
LCST
(1)共价交联的温敏水凝胶 主要有N-取代丙烯酰胺类聚合 物，这类聚合物的LCST在25～32℃，与人体体温较接 近，如聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)、聚(N,N－二 乙基丙烯酰胺) (PDEAAm)及聚N－异丙基丙烯酰胺与 聚乙二醇的接枝共聚物、N－异丙基丙烯酰胺与丙烯酸 丁酯的共聚物等。这类水凝胶被用来制备眼用水凝胶制 剂及蛋白质、多肽类药环境pH值、离子强度变化的 高分子凝胶。这类凝胶大分子网络中具有可解离成离子 的基团，其网络结构和电荷密度随介质pH值的变化而 变化，并对凝胶的渗透压产生影响；同时因为网络中添 加了离子，离子强度的变化也引起体积变化。
常用于pH敏感水凝胶的基团
阴离子
阳离子
可控药物释放中，电场驱动的药物释放体系可根据电场的开 关，自动地控制药物释放的通断。
• 电信号敏感水凝胶响应性与溶液中自由离子在直 流电场作用下的定向移动有关。原因是自由离子 定向移动会造成凝胶内外离子浓度不均，产生渗 透压变化引起凝胶变形。再一个原因是自由离子 定向移动会造成凝胶中不同部位pH不同，从而影 响凝胶中聚电解质电离状态，使凝胶结构发生变 化，造成凝胶形变。
3.液-液界面
4.液-固界面
5.固-固界面
(一) 表面与高分子吸附
1 吸附方式 1.1 颗粒填料－高聚物填充体系
1.2 蛋白质、多糖、类质－细胞壁、人造器官 高分子材料在固－液界面的吸附能力
1.3 生物黏附给药系统：材料和黏膜表面作用机理 （1）电荷理论－电荷扩散产生双电层黏附 （2）吸附理论－范德华力、氢键、疏水键力、水化力、立体化
药用高分子材料
第三章 高分子材料在药 物制剂中的应用原理
内容概要
高分子材料的界面性能 高分子与药物构成的复合结构类型 高分子辅料在药物制剂中的应用 药物经聚合物的扩散
3.1 高分子材料的界面性能
表面现象几个概念 界面：是指物质的相与相之间的交界面。相是指体系中物理
和化学性质均匀的部分，有固、液、气三相有：液/液（如 乳剂）、液/气（如气雾剂）、固/气（如散剂）、固/液 （如混悬剂）、固/固等。 界面现象：是指物质在界面上发生的物理化学现象。 表面：两相中有一相是气体的界面。气/固；气/液。 表面现象：液/气、固/气界面上发生的物理化学现象。