微小RNA在高血压相关性脑出血患者中表达的初步分析

-论尚-
微小RNA在高血压相关性脑出血患者中
表达的初步分析
刘峻伶肖文峰蒋正方陈礼刚胥成朗
摘要：目的探讨微小RNA对高血压相关性脑出血（HRICH）患者脑血管组织的影响。

方法回顾性连续纳入2018年9月至2019年12月四川绵阳四O四医院神经外科自发性高血压脑
出血住院患者9例为观察组，回顾性连续纳入同期四川绵阳四O四医院神经外科因颅脑外伤需行
颅内减压术且伴高血压病史的住院患者9例为对照组。

术中取两组患者术区皮质造痿口的少量脑
血管标本，通过Tnzol法提取标本总RNA,筛选差异表达的微小RNA o从微小RNA差异表达谱中随
机选择3种微小RNA,用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应（PCR）技术验证结果的可靠性。

采用TargetScan、miRDB、miRanda三种在线分析工具预测差异表达微小RNA的靶基因，并对靶基因
进行京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析，富集程度越高,相应的P值越小。

结果（1。

与对
照组标本比较，观察组患者脑血管组织细胞中有35种差异表达的微小RNA,其中15种微小
RNA表达下动，即hsa-let-7g-3p、hsa-miR-103a-2-5p、hsa-miR-126-5p、hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-
21-3p、hsa-miR-214-3p、hsa-miR-28-5p、hsa-miR-34a-5p、hsa-miR-378a-3p、hsa-miR-145-5p、hsa-
miR4785、hsa-miR-549a-5p、hsa-miR-574-3p、hsa-miR-590-3p、hsa-miR-660-3pg表达降低（均P<
0.05）；0种微小RNA表达上调，即hsa-miR-1180-3p、hsa-miR-1224-3p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-1298-
3p、hsa-miR-137-5p、hsa-miR-139-3p、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-2682-5p、hsa-miR-37-3p、hsa-miR-433-
3p、hsa-miR485-5p、hsa-miR-541-3p、hsa-miR-543、hsa-miR-598-5p、hsa-miR-6505-5p、hsa-miR-668-
3p、hsa-miR-7-5p、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-873-3p、hsa-miR-942-3p表达升高（均P<0.05。

⑵对已知的差异表达微小RNA采用TargetScan、miRDB、miRanda三种在线分析工具进行基因预
测，结果显示，共同交集预测得到的靶基因有87个交集。

（3）随机抽取3种差异表达的微小RNA进
行荧光定量逆转录PCR验证，结果显示，与对照组（颅脑外伤伴高血压病史者）比较，观察组（自
发性高血压脑出血者）hsa-miR-145-5p、hsa-miR-28-5p表达降低（0.22±0-17比1.00±0-29,t=
0.153；.13±0.03比1.00±0.62,t=0.421。

，hsa-miR-139-3p表达升升（1.95±0.29比1.00±0.52,t=
0.492）,组间差异均有统计学意义（均P<0.05）o（4。

交集靶基因的KEGG富集分析结果显示，主
要涉及Ras相关蛋白1信号通路、黏附斑激酶、肿瘤微小RNA、环磷酸鸟苷环磷酸鸟昔依赖性蛋白
激酶信号通路、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、
人乳头状瘤病毒、肿瘤蛋白聚糖、肿瘤通道蛋白，其中MAPK信号通路的富集程度较高（P<0-01）o
结论微小RNA可能在调控HRICH的相关生物学功能中具有重要作用。

关键词：微小RNA；高血压相关性脑出血;丝裂原活化蛋白激酶信号通路
doi：10.3969/j.issn.1672-5921.2021.01.007
Preliminary study of microRNAs expression in patients with hypertension related intracerebral
hemorrhage Liu Junling*,Xiao Wenfeng,Jiang Zhengfang,Chen ligang,Xu chenglang.*Department
of Neurosurgery,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Lu Zhou,S ichuan646000,China Corresponding author:J iang Zhengfang,Email；915125396@
基金项目:四川省科技计划项目（2017JY0035）（帛阳市科技计划项目（16S-014）
作者单位:646000四川省泸州市，西南医科大学附属医院神经外科（刘峻伶、蒋正方、陈礼刚、胥成朗）；四川
绵阳四O四医院神经外科（肖文峰）
通信作者:蒋正方向Email：915125396@
Abstract:Objective To investigate the effect of microRNAs on cerebrovascular tissue in patients with hypertension related intracerebral hemorrhage(HRICH).Methods From September2018to December219,9hospitalized patients with spontaneous hypertensive intracerebral hemorrhage in the Neurosurgery Department of Sichuan Mianyang 44Hospital were included retrospectively as the observation group；9hospitalized patients requiring intracranial decompression due to craniocerebral trauma and with a history of hypertension in the Neurosurgery Department of Mianyang44Hospital during the same period were included retrospectively as the control group.During the operation,a small number of cerebrovascular specimens from the cortical ostomy in the operative area of two groups of patients were taken.The total RNA specimens were extracted by Trizol method to screen differentially expressed microRNAs.Three kinds of microRNAs were randomly selected from the microRNA differential expression spectrum；and reliability of the results was verified by real-time fluorescence-based quantitative reverse transcriptional polymerase chain reaction(PCR).TargetScan,miRDB and miRanda were used to predict the target genes of differentially expressed microRNAs.Target genes were analyzed by The Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomics (KEGG).The higher the enrichment degree,the smaller the corresponding P value.Results(1)Compared with the control group,35kinds of microRNAs were differentially expressed in the cerebrovascular tissue cells of patients in the observation group,15of which were down-regulated.The expressions of hsa-let-7g-3p,hsa-miR-13a-2-5p,hsa-miR-126-5p,hsa-miR-13a-3p,hsa-miR-21-3p,hsa-miR-214-3p,hsa-miR-28-5p,hsa-miR-34a-5p,hsa-miR-378a-3p,hsa-miR-145-5p,hsa-miR-4785,hsa-miR-549a-5p, hsa-miR-574-3p,hsa-miR-59-3p,and hsa-miR-66-3p were significantly decreased(all P<.5).The expressions of2microRNAs were up-regulated,including hsa-miR-118-3p,hsa-miR-1224-3p,hsa-miR-128-2-5p,hsa-miR-1298-3p,hsa-miR-137-5p,hsa-miR-139-3p,hsa-miR-139-5p,hsa-miR-2682-5p, hsa-miR-37-3p,hsa-miR-433-3p,hsa-miR-485-5p,hsa-miR-541-3p,hsa-miR-543,hsa-miR-598-5p, hsa-miR-655-5p,hsa-miR-668-3p,hsa-miR-7-5p,hsa-miR-744-5p,hsa-miR-873-3p,and hsa-miR-942-3p were significantly increased(all P<0.05).(2)The known differentially expressed microRNAs were predicted by using three online analysis tools of TargetScan,miRDB and miRanda.The results showed that there were87intersection genes predicted by common intersection.(3)Three kinds of differentially expressed microRNAs were randomly selected for real-time fluorescence-based quantitative reverse transcriptional PCR verification.The results showed that compared with patients with craniocerebral trauma and a history of hypertension,the expressions of hsa-miR-145-5p and hsa-miR-28-5p in the observation group(patients with spontaneous hypertensive cerebral hemorrhage)were decreased compared with those in the control group(.22±.17vs. 1.±.29,t=.153；.13±.3vs.1.±.62,t=.421)；the expression of hsa-miR-139-3p was increased(1.95±.29vs.1.±.52,t=.492)；the differences between groups were statistically significant(all P<.5).(4)KEGG enrichment analysis was performed on target genes predicted by different miRNAs.Target genes were mainly significantly enriched in Rap1signaling pathway,adhesion plaque kinase,microRNAs in cancer,cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-protein kinase G(PKG)signaling pathway,phosphatidylinositol3-kinase(PI3K)-protein kinase B(Akt)signaling pathway,mitogen-activated protein kinase(MAPK)signaling pathway,human papillomavirus infection,proteoglycans in cancer and channel protein in cancer.Among them,the enrichment degree of MAPK signaling pathway was higher(P<0.01).Conclusion MicroRNAs may play an important role in regulating the related biological functions of HRICH.
Key words:MicroRNAs;Hypertension related intracerebral hemorrhage;Mitogen-activated protein kinase signaling pathway
关于高血压相关性脑出血(hypertension related intracerebral hemorrhage,HRIC H)发病的研究多侧重于高血压对脑出血的影响，其发病机制尚未明确。

微小RNA是一类新型内治性非编码小RNA,通过与靶微小RNA的非翻译区结合,在转录后水平呈负调控基因表达。

该微小RNA不但调控基因组中三分之一的基因，而且通过对靶基因的前控可与多种疾病的发生发展相关[1]o明确微小RNA在HRICH发
病中的作用及其其控方式对寻找诊断HRICH的新标志物及干预措施具有重大意义，因此，本研究拟探究微小RNA对高血压脑出血患者脑血管组织的影响。

1对象与方法
1.1对象
回顾性连续纳入2018年9月至2019年12月四川绵阳四O四医院神经外科自发性高血压脑出血住院患者9例为观察组,其中男4例，女5例;年龄66~90岁，中位年龄75.8岁。

回顾性连续纳入同期四川绵阳四O四医院神经外科因颅脑外伤需行颅内减压术且伴高血压病史的住院患者9例为对照组,其中男3例，女6例;年龄33~67岁，中位年龄47.8岁。

本研究方案经西南医科大学附属医院伦理委员会、四川绵阳四O四医院伦理委员会审核批准（伦理号分别为KY-2019030,2017-001。

，患者或其家属签署了诊疗知情同意书。

1.2纳入与排除标准
观察组的纳入标准：（1）高血压脑出血诊断符合《中国脑出血诊治指南（2019）》相关标准[2],并经头部CT和（或）MRI证实；（2）发病至入院时间＜6h,格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分＜9分；（3）年龄〉45岁。

观察组的排除标准：（1）存在恶性肿瘤病史；
⑵脑动静脉畸形、颅内动脉瘤等非高血压性颅内出血;（3）具有糖尿病、血液系统及免疫系统疾病史;（4）合并多器官功能衰竭。

对照组的纳入标准：⑴患者有明确的颅脑外伤史；（2）受伤至入院时间＜6h,并经头部X线及头部CT检查明确诊断；（3）高血压病史明确，长期正规服用抗高血压药物,且血压控制良好；（4）具有行颅内减压手术的适应证。

对照组的排除标准：（1）存在恶性肿瘤病史；（）因脑动静脉畸形及颅内动脉瘤导致的出血；（3）既往有脑出血病史；（4）具有糖尿病、血液系统及免疫系统疾病病史；（5）合并多器官功能衰竭者。

1.3究究方法
1.3-1试验标本的采集：术前通过头部X线和（或）头部CT确定手术部位及手术入路。

全身麻醉后，取仰卧位:观察组患者采用直切口或马蹄形切口“形成
2.0cm x2.5cm至
3.0 cm X5.0cm的骨瓣，脑膜剪切开硬脑膜,在血肿上方大脑皮层组织进行造痿“造痿口处取0.8~1.2cm脑血管标本。

对照组患者骨窗在6.0cm x8-0cm至8.0cm X12- 0 cm,弧形剪开硬脑膜。

在内减压大脑皮层脑组织中，取0-8~ 1.2cm脑血管标本。

两组均使用等渗盐水冲洗脑
血管标本3次，放入试管中密封，-80T低温保存
备用。

1.3-2RNA提取和文库构建:取20~50mg脑血管组织样本，低速离心、收集脑血管组织细胞;小心倒出培养液，经震荡或反复抽打，以至细胞裂解。

加入1ml Trizol试剂（总RNA抽提试剂），按试剂盒操作
步骤提取脑血管组织细胞中的总RNA o取5小（1M g）总RNA,用核酸蛋白测量仪（Nanodrop2000, Thermo Fisher Scientific Inc.,美国）对提取的总RNA 进行定量分析。

用Agilent2100Bioanalyzer生物芯片分析系统（Agilent Tech-nologies,Santa Clara,CA,美国）,测定总RNA浓度及琼脂糖凝胶电泳检测RNA的完整性。

取1隅总RNA,利用TruSeq小RNA样本制备试剂盒（RS-200-0012,Illumina，美国）构建小RNA文库。

具体如下:在RNA连接酶作用下，将总RNA连接3'端和5'端专用接头。

用Super Script n反转录酶将连接有3'端和5'端接头的总RNA反转录为互补DNA,并对互补DNA进行聚合酶链式反应扩增富集撚后后行凝胶电泳，切胶回收147个碱基对和157个碱基对长度的条带，再进行翻译和纯化得到小RNA文库。

1.3-3生物学信息分析:利用Cutadapt对小RNA 测序得到的原始测序数据进行接头序列去除，序列长度过滤[]，去掉长度小于15个碱基对以及序列长度大于41个碱基对的序列。

使用Fastx_toolkit （V ersion0.0.13,/fastx _toolkit.）软件对测序过程碱基的识别进行质量控制，保留碱基序列质控标准值Q20M80%的序列信息，使用NGSQCToolkit（Version2-3-2）⑷进行低质量碱基过滤，最终得到高质量的原始测序数据过滤后的数据。

对原始测序数据过滤后的数据长度分布进行统计、数据库比对过滤及参考基因组比对,再对已知的成熟体微小RNA序列进行表达量统计。

对无生物学重复的样本，采用Audic Claverie公式计算P值,以差异倍数＞1.5且P＜0.05的微小RNA作为差异蛋白的筛选条件[]o对有生物学重复的样本，采用R包中的差异表达分析算法计算P值,并筛选出P＜0.05的微小RNA[6]o对已知差异表达的微小RNA,采用TargetScan、miRDB、miRanda三种在线分析工具预测靶基因，并对差异具有统计学意义（P＜0.05）的靶基因进行京都基因与基因组百科
全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)分析，富集程度越高,相应的P值越小[7-8]o 1.3.4实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(poly­merase chain reaction,PCR)检测：取观察组与对照组各3例患者的脑血管组织标本，根据微小RNA测序结果，随机抽取3种差异表达的微小RNA进行荧光定量逆转录PCR检测,对测序结果的可靠性进行验证。

使用TransScript miRNA First-Strand cDNA Synthesis SuperMIX试剂盒，按试剂盒步骤要求将总RNA逆转录为cDNA,反应条件为37°C60min, 85七5s o逆转录完毕后，-20C冰箱储存、备用。

利用PerfectStart™Green qPCR SuperMix试剂盒，在荧光定量PCR仪上进行反应。

反应条件为为C30s、94C5s、60C30s,共45个循环。

循环结束后，利用熔解曲线检测产物特异性，即从60C缓慢升温至97C,每升高1C采集5次荧光信号。

1.4统计学分析
采用SPSS19.0软件件行统计学分析。

计量资料使用Shapiro-Wilk方法和P-P图进行正态性检验,符合正态分布的计量资料增—s表示，组间比较采用独立样本t检验。

KEGG分析采用超几何检验。

为减少假阳性结果，采用Benjamini-Hochberg法多重检验对P值进行校正,即错误发现率(false discovery rate,FDR)值。

FDR(校正P值)<0.05、P<0.05均为差异具有统计学意义。

2结果
2.1自发性高血压脑出血患者差异表达的微小RNA果显
与对照组标本相比，观察组中35种微小RNA差异表达均具有统计学意义(均P<0.05)，其中有20种微小RNA表达上调,15种微小RNA表达下调。

见表1。

2.2对微小RNA差异表达谱进行基因预测
对已知的差异表达微小RNA采用TargetScan、miRDB、miRanda三种在线分析工具进行基因预测，结果显示，共同交集预测得到的靶基因有87个交集，其中TargetScan的预测数量最多，靶基因为12336个;其次为miRDB的预测数量，靶基因为8222个；miRanda的预测数量最少，靶基因为4650个。

见图1。

2.3实时光定定量逆录录PCR验证
随机抽取3种差异表达的微小RNA进行荧光
表1自发性高血压脑出血患者脑血管组织
差异表达的微小RNA
注:FDR为错误发现率,FDR值即校正后P值
差异微小RNA差异倍数FDR值调节类型hsa-miR-1180-3p 1.6214200250.022994219上调hsa-miR-1224-3p 4.6569912870.019975118上调hsa-miR-128-2-5p 2.6280740050.037242593
上调hsa-miR-1298-3p 3.3390503960.044488770
上调hsa-miR-137-5p 3.7274525310.002940008
上调hsa-miR-139-3p 2.9120563610.000184763
上调hsa-miR-139-5p 2.0160234020.000902471
上调hsa-miR-2682-5p 2.3962762090.008972056
上调hsa-miR-370-3p 2.4641367080.007684276
上调hsa-miR-433-3p 2.6964415300.000389734
上调hsa-miR-485-5p 1.9746384280.016494270
上调hsa-miR-541-3p 3.1417042200.014511443
上调hsa-miR-543 2.0162427040.018216061
上调hsa-miR-598-5p 3.9467305880.011755556
上调hsa-miR-6505-5p 2.4580373080.048426853
上调hsa-miR-668-3p 4.3745773760.016261798
上调hsa-miR-7-5p 2.0605372360.038524169
上调hsa-miR-744-5p 1.7973587510.010963246
上调hsa-miR-873-3p 3.1127120000.026661846
上调hsa-miR-942-3p 3.8697110150.036187862
上调hsa-let-7g-3p 3.7533809210.005173977下调hsa-miR-103a-2-5p 3.4040077130.012098358下调hsa-miR-126-5p 2.0676555050.004902882
下调hsa-miR-130a-3p 2.3343527300.003335365
下调hsa-miR-210-3p 2.4727557860.022912261
下调hsa-miR-214-3p 3.3657068480.000109700
下调hsa-miR-28-5p 2.0748363930.007741626
下调hsa-miR-34a-5p 2.9336457610.005611531
下调hsa-miR-378a-3p 1.5406659450.023729409
下调hsa-miR-145-5p 3.3148061220.000844267
下调hsa-miR-4785 4.2148416380.033009962
下调hsa-miR-549a-5p 4.1148577920.006034199
下调hsa-miR-574-3p 2.4717362440.001645806
下调hsa-miR-590-3p 2.3697399600.028208523
下调hsa-miR-660-3p 3.3128061220.005201322
下调
析工具对自发性高血压脑出血患者脑血管组织
微小RNA差异表达谱进行基因预测的韦恩图
定量逆转录PCR验证，结果显示，与对照组(颅脑外伤伴高血压病史者)相比,观察组(自发性高血压脑出血者)hsa-miR-145-5p、hsa-miR-28-5p表达降低，hsa-miR-139-3p表达升高，组间差异均有统计学意义(均P<0.05)o见表2o
表2两组患者脑血管标本微小RNA相对表达量的荧光定量逆转录聚合酶链反应验证结果比较G±s)
组别例数hsa-miR-145-5p hsa-miR-28-5p hsa-miR-139-3p 观察组3.22±.170.13±0.03 1.95±0.29
对照组3 1.00±0.29 1.00±0.62 1.00±0.52
t值.153.421.492
P值<0.01<.1.1
注:观察组为自发性高血压脑出血患者:对照组为颅脑外伤伴高血压病史患者;以对照组微小RNA表达量为1，观察组微小RNA表达量为对照组的相对表达量
2-4差异表达的微小RNA靶基因相关通路蛋白的KEGG分析
交集靶基因的KEGG富集分析结果显示，主要涉及Ras相关蛋白1信号通路、黏附斑激酶、肿瘤微小RNA、环磷酸鸟依环磷酸鸟鸟依赖性蛋白激酶信号通路、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路、人乳头状瘤病毒、肿瘤蛋白聚糖、肿瘤通道蛋白，其中MAPK信号通路的富集程度较高(P<0.01)o见表3o
表3自发性高血压脑出血患者脑血管组织差异微小
RNA靶基因KEGG富集分析结果
信号通路名称FDR值P基因数目Rap1信通通、.14419915<0.054
黏附斑激酶.2446194<0.054
肿瘤微小RNA.1691499<0.053 cGMP-PKG信通通、.1953262<0.053
PI3K-Akt信号通路.19539465<0.054 MAPK信通通路
.9957462<0.014
人乳头状瘤病毒.2586135<0.054
肿瘤蛋白聚糖0.030227641<0.053
肿瘤通道蛋白.3783873<0.053
注:KEGG为泉都基因与基因组百科全书，Rapl为Ras相关关白1, cGMP-PKG为环环酸鸟依环环酸鸟鸟依赖性缺白激酶,PI3K-Akt为磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B,MAPK为丝裂原活化化白激酶,DR 为错误发现率,FDR值即校正后P值
3讨论
HRICH是高血压病最严重的并发症，其在脑血管病中的致死率和致残率均较高。

因此，探讨HRICH的发病机制为其早期诊断及治疗具有重要意义。

HRICH的发病机制非常复杂，可能与遗传、环境、高血压、感染、激素、免疫等因素相关。

韩冰变9对高血压脑出血发病原因进行研究发现，当高血压长期存在时，产生的机械应力变化能够引起血管壁损伤,导致如HRICH、脑梗死等血管事件的发生，但并未在发病机制上进行详细阐述。

关于HRICH
发病机制，目前的研究热点是高血压作为危险因素与高血压脑出血发病存在内在联系[°]o人体长期处于血压增高状态，导致颅内微小动脉壁发生一系列病理变化，从而形成颅内微小动脉瘤，当血压突然波动增高，则会发生破裂出血导致高血压脑出血的发生。

临床上并非每1例高血压病患者均发生脑出血,而部分高血压病患者即使通过正规治疗并长期规律服用降压药且血压控制良好,仍然发生脑出血。

因此,HRICH不仅与高血压相关，还可能与该类患者携带脑出血易患基因相关。

本研究选择了颅脑外伤伴高血压病史需行内减压的患者作为对照组，以自发性高血压脑出血患者为观察组，对两组患者脑血管中微小RNA的差异性
表达进行分析，结果显示，共35种微小RNA具有差异性表达，其中20种微小RNA表达上上,15种微小RNA表达下下，提示差异性表达的微小RNA可能与自发性高血压脑出血的发生发展有关。

进一步经光定定量逆录录PCR验证,序结果显延验证果显基本一致，保证了研究结果的可靠性。

国内有研究表明，过氧化物酶体增殖物激活受体Y(proliferator-activated receptor gamma,PPARy)基因的C1431T多态性可能与HRICH发病有关，提示HRICH不仅与血压升高相关，还可能与高血压患者自身携带脑出血易患基因相关［1］。

为进一步探究差异性微小RNA对HRICH的发生发展发挥作用的途径，本研究对差异表达的微小RNA进行了KEGG分析，其中与自发性高血压脑出血最可能具有相关性同时也是富集程度较强的差异性微小RNA通路为MAPK信号通路(P<0.01)o希望今后对高血压患者除控制好血压，还能预估筛查出其携带的脑出血易患基因。

微小RNA通过对靶基因的可控在细胞生长和发育等过程中起多种作用，参与生命过程中一系列的重要进程，包括发育、造血、器官形成、凋亡、细胞增殖等。

Zhang等［12］研究显示，经处理的血管平滑肌细胞会导致微小RNA-141表达降低，提示微小RNA-141对血管平滑肌细胞增殖可能起着重要的可控作用。

Kim等［13］研究发现,过表达的微小RNA-365、微小RNA-599均可降低血管平滑肌细胞的增殖能力。

目前,关于选用高血压脑出血患者脑血管标本本行微小RNA相关性研究的报道尚少。

有研究表明，微小RNA-144可诱导脑出血后的小胶质细胞自噬和炎性反应［4］o此外,Xu等［15］研究表明,糖皮质激素通过靶向微小RNA-155/细胞因子信号抑制物1信号通路抑制脑出血所致的炎性反应，间接证实微小RNA-155参与脑出血后的炎性反应。

综上，微小RNA可能对自发性高血压脑出血患者脑血管组织细胞具有调控作用，为进一步研究HRICH的发病机理提供了研究的方向。

由于目前相关文献报道甚少,研究尚处于初级阶段，对于差异表达的微小RNA对自发性高血压脑出血患者脑血管组织细胞在相关通路中的表达有待进一步探讨。

参考文献
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(收稿日期:2020-06-12)
(本文编辑：王燕华)。