FAM3基因家族在肿瘤中的作用

•综述•FAM3基因家族在肿瘤中的作用
廖成成1安家兴2谭张雪1王倩3刘建国13
1遵义医科大学口腔医学院563006; 2遵义医科大学附属医院消化内科563000; 3贵州省
普通高等学校口腔疾病研究特色重点实验室，遵义563006
通信作者：王倩，Email:qianwang07@126.c o m;刘建国，Email:j g l_zmu@
【摘要】序列相似家族3(F A M3)基因家族与人类肿瘤关系密切，其在糖脂代谢及血管再生等方面
具有重要作用，与食管鱗状细胞癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、口腔鱗状细胞癌和乳腺癌的发生发展相关。

分析F A M3基因家族在糖脂代谢及肿瘤中的作用对于认识人类肿瘤的发生发展具有重要意义。

【关键词】肿瘤；糖脂代谢；F A M3基因家族
基金项目：贵州省普通高等学校科技拔尖人才支持计划（黔教合K Y字〔2016〕080)
D0I：10. 3760/c m a.j. c n371439-20200311-00087
Role of FAM3 gene family in tumor
Liao Chengcheng1 ,An J t axing2,Tan Zhangxue1 ,Wang Qian,Liu Jianguo1'3
1 School of Stomatology，Zunyi Medical University，Zunyi 563006，China;
2 Department o f Gastroenterology,
Affiliated Hospital o f Zunyi Medical University^ Zunyi 563000, China；3Special Key Laboratory o f Oral Disease
Research，Higher Education Institution in Guizhou Province，Zunyi Medical University，Zunyi 563006，China
Corresponding author：Wang Q ian,Email-. qianwang07@ 126. com；Liu Jianguo, Emails jgl_zmu@ 126. com 【A b s t r a c t】Family with s e q u e n c e similarity 3 ( F A M3)gene family is closely related to h u m a n tumors,
a n d plays a n important role in glucose a n d lipid metabolism a n d angiogenesis,a n d i t is related to the occurrence
a n d d evelopment of esophageal s q u a m o u s cell carcinoma, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, oral
s q u a m o u s cell carcinoma a n d breast cancer. Analysis of the role of the F A M3gen e family in glycolipid
metabolism a n d tumors m a y b e of great significance for understanding the occurrence a n d d evelopment of h u m a n
tumors.
【Key words】N e o p l a s m s;Glycolipid metabolism; Family with sequence similarity 3
Fund program：Scientific Talent F u n d of Gu i z h o u College (2016-080)
D O I：10. 3760/c m a.j. c n371439-20200311-00087
序列相似家族 3 (family with sequence similarity 3，F A M3)基因家族包括 F A M3A、F A M3B、F A M3C 和 F A M3D4个家族成员，其蛋白序列由224〜235个氨 基酸残基组成，具有四螺旋束结构，通过对4个家族 成员的氨基酸序列比对，发现其整体同源性为31.6% ~53.3%[1]。

F A M3基因家族与人类糖脂代 谢相关疾病关系密切，并在血管保护、再生等方面发 挥重要作用，其在多种肿瘤中异常表达，并参与肿瘤 的发生、发展等过程。

1 FAM3基因家族与肿瘤的潜在联系
代谢失调已成为肿瘤的一个重要特征，通过靶向 糖摄取和代谢途径治疗肿瘤可能是抑制肿瘤细胞恶 性行为的重要途径[2]。

目前，脂肪细胞和脂质代谢 重编程在肿瘤细胞生长、转移和药物反应方面的作用尚不清楚，但靶向脂质代谢仍然是肿瘤治疗的一种途径[3]。

而F A M3A、F A M3B和F A M3C是人类糖 脂代谢的重要调控因子[4]，可能与肿瘤代谢失调相关。

血管生成是肿瘤进展的关键过程，其能够促进肿 瘤的生长及转移。

而F A M3A是血管收缩和血流量 的重要调节因子[5]，并在调节内皮细胞功能、促进血 管生成方面发挥重要作用[6]。

2 FAM3基因家族在肿瘤中的作用
F A M3与肿瘤关系密切，在消化系统肿瘤中的研 究最为广泛和深入，特别是F A M3C，F A M3C在上皮 间质转化（epithelial t o mesenchymal transition，E M T)过程中特异性上调，并诱导正常以及正在转化的上皮 细胞发生e m t[7]。

2. 1食管鱗状细胞癌
全球每年约有45. 6万例的食管癌新发病例，尽管食管鳞状细胞癌（esophageal squamous c e l l carcino-m a，E S C C)治疗手段多样，但患者5年生存率仅为 30% ~40%w。

与非肿瘤组患者相比，E S C C组患者 的F A M3C m R N A转录水平显著上调（P<0. 001)，F A M3C的高表达与T N M分期显著相关，而高表达 F A M3C组患者的7年总生存率低于低表达组患者，并且F A M3C是患者总生存期的独立危险因素[9]。

在E S C C中F A M3C受miR-574-3P的调控，影响食管 癌细胞的增殖和侵袭，可作为食管癌治疗新的生物标 志物[1°]。

研究发现FAM3B在E S C C中表达上调，FAM3B 的表达与肿瘤恶性行为和TNM分期相关；过表达 FAM3B能够显著增强E S C C细胞的迁移和侵袭能 力，这可能是通过调控丝-苏氨酸Akt/MDM2/P53通 路和EMT来实现的[u]。

2.2胃癌
胃癌是全球第4大常见肿瘤和第2大肿瘤死亡 原因[12]。

有报道显示F A M3B在胃正常上皮细胞株 与胃癌细胞株B G C-823中均表达上调，而在胃癌细 胞株S G C-790中则表达下调；在胃正常上皮细胞株 中F A M3B位于细胞质内，而在胃癌细胞株B G C-823 中则主要分布于细胞核中;采用流式细胞仪检测细胞 周期中各个时相的细胞比例结果显示，F A M3B基因 可阻滞细胞停留在G/G,期，使细胞的增殖指数降 低;在胃癌细胞株S G C-790中过表达F A M3B后，肿 瘤细胞生长速度减慢[13]。

在胃癌组织中F A M3C蛋白水平较邻近正常胃 黏膜升高，并且F A M3C低表达组患者的中位总生存 期显著长于F A M3C高表达组患者[14]，表明F A M3C 的表达可能与胃癌的恶性程度相关。

2.3 结肠癌
结肠癌是一种常见的可预防性肿瘤，目前结肠癌 的发病率和死亡率在50岁以上的人群中有所下降，但50岁以下的人群中结直肠癌的发病率和死亡率近 年来一直呈上升趋势[15]。

人类的FAM3B mRNA有 多种剪接形式，其中名为FAM3B-258的FAM3B mRNA剪接亚型在大多数结肠癌细胞株中表达，并且 FAM3B-258可通过上调细胞分裂周期蛋白42诱导 结肠癌细胞的迁移和侵袭[16]。

免疫组织化学结果显示F A M3C蛋白主要定位 于结肠癌细胞质中，在结肠癌中的表达与肿瘤T N M 分期、淋巴结转移均相关[n]。

另外生存分析结果显 示F A M3C蛋白表达阳性组患者生存率显著低于阴性组，FAM3C阳性表达可能与结肠癌患者的预后不 良相关[18]。

FAM3D mRNA主要表达于上皮细胞但 不表达于血细胞，而在结肠癌患者的血清中FAM3D mRNA水平升高，提示FAM3D mRNA可能用于早期 检测循环外周血中播散的结肠癌细胞[19]。

2.4胰腺癌
胰腺癌是一种高度致命的肿瘤，一旦发现，大多 数无法治愈，患者5年生存率仅为7%[2°]。

有研究显 示FAM3C蛋白在胰腺癌细胞株P a n e l中的表达水平 较人类胰管表皮细胞株H PD E中高出了 4. 2倍[21]。

Souza等[22]的研究结果显示，与糖耐量正常胰腺癌患 者相比，胰腺癌合并糖尿病患者FAM3D蛋白的表达 量高达11.75倍；定量P C R分析结果显示FAM3D mRNA在胰腺癌合并糖尿病患者肿瘤中的表达量是 糖耐量正常胰腺癌患者的37倍;免疫组织化学分析 结果显示，FAM3D蛋白在正常胰岛和胰腺导管中在 细胞质中表达,FAM3D则在胰腺癌肿瘤细胞的细胞 核和细胞质中均有表达。

2.5前列腺癌
大多数前列腺癌生长缓慢，肿瘤分级低，侵袭性 有限;在大多数患者中没有初始或早期症状，晚期症 状可能包括贫血、骨痛、脊柱转移引起的麻痹和双侧 输尿管梗阻引起的肾功能衰竭[23]。

F A M3B在前列 腺癌组织样本和前列腺癌细胞株L n C A P、PC3和D U-145 中表达均增强；在 D U-145 细胞中过表达 F A M3B 后，抗凋亡蛋白B d-2和Bcl-x L表达均升高，可抑制 肿瘤细胞的凋亡，而抑制Bcl-2抗凋亡家族蛋白的表 达能够降低F A M3B对D U-145细胞的保护作用，并 且过表达F A M3B可促进D U-145细胞在裸鼠体内的 致瘤性和肿瘤生长[24]。

对正常前列腺细胞株PCS440-010和前列腺癌 细胞株 D U-145、L n C A P、PC3 中F A M3C m R N A 及其 编码蛋白F A M3C的表达评估结果显示，尽管所有的 细胞株都有F A M3C m R N A表达，但仅在L n C A P细胞 中可检测到F A M3C蛋白表达，而PC3和D U-145细 胞均未检测到F A M3C蛋白表达，但经过蛋白酶抑制 剂处理后，P C S440^010、P C3和D U-145细胞中均可 检测到F A M3C蛋白的表达，说明至少在这些细胞株 中，F A M3C被某种蛋白酶所降解;质谱分析结果表明 在正常前列腺细胞株P C S4404M0中过表达F A M3C 后泛素化因子E4A (ubiquitination factor E4 A，U B E4A)表达上调，而沉默U B E4A后正常前列腺细 胞株PCS440410中F A M3C表达增强；免疫共沉淀 实验进一步确认了内源性F A M3C与U B E4A的直接 相互作用关系；此外，在H A-U B E4A或H A-U B E3C 共
转染的细胞中，通过免疫共沉淀实验证实U B E4A是 降解F A M3C的泛素连接酶125]。

这一结果揭示了一 种新的转译后调节F A M3C表达的机制，F A M3C可能 是前列腺癌细胞转移进展所需的关键蛋白之一。

2.6 口腔鱗状细胞癌
口腔鱗状细胞癌（oral squamous c e l l carcinoma，O S C C)起源于口腔黏膜，2018年全球新增确诊病例 超过35万例，死亡病例超过17.5万例:26]。

随着精 准医疗概念的引人，靶向治疗在0S C C治疗中的作用 越来越受到重视。

有研究检索了公开的癌症基因芯 片数据库Oncomine结果发现，与口腔正常黏膜相比，F A M3C m R N A在0S C C中高表达，进一步研究发现 F A M3C在0S C C中的表达显著高于正常黏膜组织以 及上皮发育不良组织，F A M3C表达水平较高的患者 预后较差[27]，表明F A M3C可能作为0S C C患者的有 效预后指标。

F A M3C在人0S C C癌前病变细胞株D0K中的 m R N A和蛋白表达水平均较0S C C细胞株W S U-H N6 中的表达显著下降，F A M3C可通过A k t信号通路影 响0S C C的细胞活力[281。

2.7 乳腺癌
乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一，占女性肿瘤新 发病例的10%以上[29]。

F A M3C参与乳腺上皮细胞 的肿瘤发生，F A M3C通过其受体白血病抑制因子受 体（leukemia inhibitory factor receptor，LIFR)启动信号 转导和转录激活因子3信号通路，这一机制对于乳腺 癌干细胞表型是必需的，F A M3C/L1F R信号参与乳腺 癌的发生和转移，影响乳腺癌干细胞的干性，F A M3C 可能在T G F-p/h n R N P E1介导的乳腺癌干细胞形成、自我更新和E M T中起重要作用[30]。

有研究表明热 休克因子1(heat shock factor 1，H S F1)是阴阳1蛋白 (yin yang 1protein,Y Y1)的直接靶基因，Y Y1可诱导 H S F1基因的转录，而F A M3C能够调控Y Y1从而诱 导H S F1的表达，最终激活细胞周期蛋白D依赖性激 酶1通路，从而促进乳腺癌细胞增殖和迁移。

这 些研究揭示了 F A M3C促进乳腺癌细胞增殖和迁移 的可能机制，F A M3C、Y Y1和H S F1在乳腺癌甚至其 他肿瘤的发病机制中都可能作为一个整体调控肿瘤 细胞的增殖、转移。

3结语
F A M3家族与糖脂代谢及血管再生方面的重要 作用提示该家族成员可能与肿瘤能量代谢及血流灌 注存在关联，可能成为研究F A M3基因家族与肿瘤关 系的热点。

F A M3C基因在人类E S C C等多种肿瘤的 发生发展中起重要作用。

F A M3A、F A M3D这两个成员在肿瘤发生发展中可能发挥的作用仍然值得期待。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期:2020~03-l 1修回日期:2020~04-27)
(本文编辑:孔春燕）
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