GMP讲课教案简述

第一章总则
GMP产生的背景
20世纪50年代后期，原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药Thalidomide（又称反应停、沙利度胺）。

而实际上，这是一种100%的致畸胎药。

该药出售后的6年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的28个国家，发现畸形胎儿12000余例（其中西欧就有近8000例，日本约有1000例）。

患儿无肢或短肢，肢间有蹼，心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形（phocomelia）。

这种畸婴死亡率约50%，目前尚有数千人存活，给社会造成很大的负担。

“反应停”的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有患者1300例。

造成这场药物灾难的原因，是由于“反应停”未经过严格的临床前药理试验；另外，生产该药的格仑南苏制药厂虽已收到有关“反应停”毒性反应的100多例报告，但都被他们隐瞒下来。

在17个国家里，“反应停”经过改头换面隐蔽下来，继续造成危害（日本迟至1963年才停用“反应停”，造成巨大的危害）。

畸胎事件引起公愤，患儿父母联合向法院提出控告；厂家原先夸张性的宣传，遭到舆论的抨击，迫使一些国家的政府部门不得不加强对上市药品的管理。

格仑南苏制药厂因“反应停事件”而声名狼藉，只得倒闭GMP美国、法国、捷克斯洛伐克等少数国家幸免此灾难。

当时的美国FDA官员在审查该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口“反应停”，从而避免了此次浩劫（由于私人旅游从国外携药，只造成9例畸形儿）。

但此次药物灾难的严重后果在美国引起了不安，激起公众对药品监督和药品法规的普遍关注，并最终导致了美国国会对《联邦食品、药品和化妆品法》（Federal Food, Drug, Cosmetic Act）的重大修改，明显加强了药品法的作用，对药品生产企业提出了如下三方面的要求：
(1)要求药品生产企业对出厂的药品提供两种证明材料，不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的；
(2)要求药品生产企业要向FDA报告药品的不良反应；
(3)要求药品生产企业实施药品生产质量管理规范。

1962年由FDA制定并由美国国会1963年首次发布的GMP，经过多年的实践，逐渐在世界范围内得到推广应用。

一、国际上GMP的发展历程
1.各国实施GMP的时间进程
GMP作为制药企业指导药品生产和质量管理的法规，在国际上已有四十年历史，在我国仅二十一年，如按卫生部1988年正式发布的《药品生产管理规范》的文件算起，至今才十五年。

从几个发达国家的历史来看，最远美国1963年首次发布WHO1967年出版的《国际药典（1967年版）》附录将GMP收载其中，现已被150多个国家采用。

欧共体1989年公布了GMP第一版，英国虽然是欧共体成员，但是1971年就制定了第一版的GMP，日本原生省1974年推出了自己的GMP，东南亚国家联盟1988年推出GMP。

国际上有国家颁布的知名度较高的现行GMP还有：加拿大的GMP（1989年，第三版）；韩国的GMP（1984年版）；澳大利亚的GMP（1990年版）；新西兰的GMP（1990年版）；印度的GMP（1990年版）；马来西亚的GMP（1990年版）。

另外，中国台湾地区的GMP也是有其特色的，该GMP对各种剂型的药厂规定了至少应具备哪些设备。

根据制药规律提出最低限度的设备的做法是一定借鉴作用的。

台湾地区的GMP主要有：
优良药品制造标准（1982年发布，1990的修正）；
优良药品制造标准审评表（1986年）。

GMP作为国际性的药品生产和质量管理制度，已被世界上大多数国家所接受。

在国际贸易交往中，WHO的“国际贸易药品质量签证体制”中已规定：出口国的药品生产厂必须按照GMP规定进行生产，并接受进口国药品监督管理部门按GMP要求进行监督。

出口药品，不仅需要出口国药品监督管理部门证明药品是否按GMP规定进行生产，而且进口国还需妥派药品监督员按照GMP规定进行实地检查。

这样，按照GMP要求生产药品已成为药品进入国际市场的先决条件，GMP也就成为国际性的药品质量控制和检查的依据。

现在许多国家建立了GMP制度，虽然条款不同，但均有以下几个共同点：
①强调药品生产和质量管理的法律责任，只要开办药品生产企业，就要向药品监督管理部门履行审批手续，其产品质量就要按GMP的要求，接受药品监督管理部门
的监督；
②对凡能影响药品质量的诸因素均有严格要求，并强调从事药品生产人员的素质；
③强调生产全过程的全面质量管理，包括建立健全全面质量管理档案；
④强调检、防结合，以预防为主，GMP在本质上是以预防为主的预防型的质量管理；
⑤重视用户服务，要求建立销售档案，并要做好用户信息反馈。

在研究比较世界不同国家的GMP过程中，可以发现GMP的制定和修订过程还有两个鲜明的特点：
第一个特点是所有的法规仅指明了要求的目标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法。

这意味着药品生产企业要将这些表达变成自己的技术解决方案。

例如，GMP 往往要求建筑物与设施必须要有适合的结构、足够的大小，但GMP并不规定所用的建筑材料。

药品生产企业可以自由地选用建筑材料和方法，GMP仅关心所建造的厂房是否适合有关药品的生产之用。

第二个特点是GMP仅包括那些有价值的、而且是可行的要求。

“有价值的”和“可行的”，以专家角度看是规范的、现行的，但完全有可能目前大部分生产企业还不能做到。

这是因为药品生产和质量管理的实践和理论是在不断发展的，而执行GMP时就不可能维持在制定时药品生产企业所能达到的最低要求上。

因此“有价值的”和“可行的”的定义内容是会有变化的。

每过一段时间，GMP就要随着科学技术的进步，随着质量管理理论与实践的发展而修订，提出更完善、更进一步的要求。

ISO9000族国际标准从1987年版至2000年版，实施多年来，其精髓已渗透到GMP之中。

2000年版ISO9000族国际标准提出八项质量管理原则将会在GMP中体现。

目前，国际上推行与发展GMP的趋势很好，主要表现在：
①GMP在国际上已被更多的政府、药品生产企业和专家公认是药品生产企业进行
质量管理行之有效的制度；
②GMP的推行和实施，已趋向国际化，在基本原则和实施方法上大同小异；
③GMP已成为国际医药贸易对药品生产质量管理的普遍要求，成为国际通用的药品生产和质量管理所必须遵循的准则，也是市场准入的必要条件，可以把GMP看作国
际医药贸易的技术壁垒，药品出口国的药品生产企业要遵守GMP的规定，定期接受检查；
④GMP的推行和实施已趋向强制性，更多的国家用法律的形式颁布GMP，并限期强制实施，如2000年2月16日由国务院体改办、国家计委、国家经贸委、财政部、劳动和社会保障部、卫生部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局联合发布的“关于城镇医药卫生体制改革的指导意见”中第十点指出：“按照国家产业政策和医药行业发展规划，严格药品生产企业准入条件，控制新增生产加工能力，制止低水平重复建设，不得增加供过于求的产品的布点。

按照剂型类别，分阶段限期推行《药品生产质量管理规范》（英文缩定GMP），限期过后仍达不到规范要求的不准生产”；
⑤GMP的条款修订的周期加快，如1980年日本将GMP列为法规条例，此后，于1994、1997、1999年又进行了修订。

内容更为丰富和完善，要求更加严格和合理，特别是现代科技与管理学的发展，如计算机的应用、ISIO9000族国际标准和ISO14000系列标准的应用，都给GMP赋予了新的活动；例如，GMP计算机管理系统不仅涵盖了企业的生产、资源管理系统，而且将质量保证融入管理系统之中。

另外，实施更高层次的GMP，在日本、美国、德国等国家，出现了由计算机、机器人控制的无人工厂。

在这种工厂里，少数作业者仅需管理电脑及机器人，而所有的生产机械为自动化或机器人化，生产厂房气密化，机械与设备融为一体。

药物在一密闭的空间生产，几乎与人不发生接触，从而使生产出更高品质的、更安全有效的药物。

用一句通俗时尚的话来说，GMP是与时俱进的GMP。

二、中国GMP的发展历程
GMP赋予了药品质量新的概念；即药品不仅要符合质量标准，而且其生产全过程必须符合GMP，只有同时符合这两个条件的药品，方可作为合格的药品出厂。

在国内尚未颁布推行GMP时，许多药品生产企业就已借鉴国外的方法与经验，从产品的设计、试制、生产、销售到售后服务的全过程实施系统的、科学的管理，开始探索实施GMP 的路子。

由于过去国内医药管理体制的原因，造成了药品生产企业的多头管理的状况，给推
行GMP制度带来诸多不便。

中国医药工业公司地1982年制定了《药品生产管理规范（试行本）》，开始在一些药品生产企业中试行；1985年原国家医药管理局对此进行修订，定名为《药品生产管理规范》，作为行业的GMP正式发布执行；中国医药工业公司、中国化学制药工业协会还制定了《药品生产管理规范实施指南》（1985年版、1992年版）；中国药材公司于1981年提出中成药生产若干规定，1987年制定了《中成药生产管理规范》，1989年制定了《药品生产质量管理规范中药制剂实施细则》，1990年制定了《中成药生产管理规范实施细则》，2001年制定了《中药GMP实施细则》。

这些规范在推动我国实施GMP制度方面，发挥了积极的作用。

中华人民共和国卫生部制定GMP工作是从1984年开始的。

首先是卫生部药政局组织人员进行调研，以WHO的GMP为基础，起草了《药品生产质量管理规范（草案）》，多次征求意见，前后修改五次，于1988年3月17日颁布了中国第一部法定的GMP。

1990年卫生部组织起草了GMP《实施细则》；后又将GMP与《实施细则》合并，编成《药品生产质量管理规范》修订本，并于1992年12月28日颁布。

国家药品监督管理局成立不久，即抓紧组织对GMP的修订工作。

GMP1998年版于1999年6月18日颁布，1999年8月1日正式施行。

SDA有关文件中明确指出1998年版GMP修订的主导原则：“结合中国的国情，实事求是地制定、修订药品GMP，逐步与国际先进标准水平接轨”。

修订后的GMP，既注意与国际接轨（如与WHO及一些国家的GMP内容基本一致，重点条款相衔接）；又充分考虑国情。

同时，参照国际通用做法，将GMP内容划分为GMP基本原则和对不同类别药品的特殊要求两部分，并将后者作为补充条款列为GMP的附录。

修订后的GMP条理更为清晰，也便于与国际相互交流，是符合国际标准具有中国特色的GMP。

实施GMP工作由SDA统一组织。

SDA拟定、修订GMP，制定实施GMP工作规划以及实施GMP的有关规定。

药品GMP认证是对药品生产企业（车间）实施GMP情况的检查过程，具体事务性工作由SDA直属的药品认证管理中心承办。

省级药品监督管理部门负责制定本地区实施GMP工作计划，指导辖区内药品生产企业实施GMP工作，并负责申请药品GMP认证企业资料的初审和除血液制品、生物制品、注射剂以外的GMP 认证工作。

资料转报及日常监督管理工作。

近年来，国内医药行业快速发展，被称为“朝阳产业”。

到1999年底，医药工业总产值1976亿元，年均增长%，高于“九五”计划15%的目标，到2000年底可实现工业总产值2332亿元，继续保持制药大国的地位，能生产化学原料药近1500种，产量达44万元t，居世界第二位；能生产化学药品34个剂型4000多个品种。

SDA成立以后采取分剂型、分步骤、有重点地实施GMP认证的办法，修订的《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》、《仿制药品审批办法》等规章都与推行GMP、GLP、GCP结合起来，将国内药品生产企业GMP认证工作引导到有序的轨道上来。

1998年，全国通过GMP认证的药品生产企业（含车间）不足100家；1999年则达到166家；2000年内通过GMP认证的企业（车间）是615家。

血液制品GMP认证工作已经完成，34家血液制品生产企业通过认证，4家未通过的企业已经停产。

我国原有生产粉针剂、大容量注射剂的企业800余家，在2000年底通过GMP认证的有530家，未通过GMP认证的300多家企业已经停产；小容量注射剂的GMP认证工作已在2002年底完成。

现在全国已通过GMP认证的企业有1870家，预计需要认证的企业有5146家。

从总体看，实施GMP工作进展顺利。

但相对需要认证的企业而言，仍有近64%的企业尚不符合GMP要求。

要达到“2004年6月30日全部完成GMP改造并符合要求”，任重而道远，预计会淘汰40%的企业。

作为实施GMP的主体，承担直接责任的药品生产企业，应从长远利益出发，主动、积极、稳妥、扎实地落实有关GMP的各项制度。

企业才有生存和发展的实力，才有参与国内、国际竞争的“入门许可证”，才能在取得经济效益的同时，取得最终的社会效益，保障人民用药安全有效。

三、实施GMP的目的和意义
《药品管理法》及其实施办法都规定药品生产企业要按照GMP的要求，制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求。

药品管理法律、法规要求药品生产企业实施GMP，具有法律的强制性；实施GMP 是药品生产企业不可推卸的法定责任。

制定和实施GMP的主要目的是为了保护消费者的利益，确保药品质量万无一失，保证人们用药的安全有效；但同时也是为了保护药品生产企业，保护药品监督管理部门。

GMP使药品生产企业有法可依，有法必依。

执行GMP是药品生产企业生存和发展的基础。

不实施GMP，必然会导致生产低劣产品，其结果只能是企业倒闭。

GMP也使药品监督管理部门对药品生产企业的检查有了依据，监督有法可依。

1.为确保药品质量万无一失必须实施GMP。

随着医药领域技术的不断进步，药品质量的要求也更加严格；同时消费者的医药知识水平、对药品的安全有效性的认识普遍提高，也就提高了对药品的质量要求。

药品是关系人民生命安危的特殊商品，大部分药品（处方药）要在诊断病情后，在医生的指导下进行使用。

药品的质量不能简单地从外观上判断其真伪优劣，因为药品质量形成是研究、设计和生产出来的。

必须要有一系列的规章制度、厂房设施、生产设备、化验仪器、检验方法等等，才能保证药品质量的安全有效。

如果仅靠事后把关进行成品检验来保证质量，则有其局限性。

这是因为：
1.1样品的代表性。

这是因为药品的成品检验多属于破坏性试验，做不到每一瓶输液，每一支安瓿、每一粒药片或胶囊都进行检验，只能按批次进行抽样检验根据统计，如果成品中有10%不合格，如抽取一瓶检验，检不出的机会是90%，抽取二瓶检不出的机会是81%，所以只有按GMP生产产品具有均一性后，产品才有代表性，检验才有意义。

1.2检验标准的局限性。

虽然药品都有经各级部门批准的质量标准，但是质量标准的制定进根据生产工艺来决定的，当同一种药品采用不同的生产工艺生产时，就有不同的质量标准，如强的松生产中脱氢一步，就有二种生产工艺，一种用微生物脱氢，一种用二氧化硒化学脱氢。

在用化学法脱氢的质量标准中就有硒含量的控制内容，而用微生物的质量标准中就没有硒含量的控制内容。

如果我们用化学法制备的强的松，采用微生物法的质量标准就有可能将硒含量不合格的产品判断为合格，造成严重失误。

再说如果使用发霉的葡萄糖法生产注射液，而用现有的葡萄糖注射液标准去检验，就可能判定为合格，而实施GMP，就不允许用发霉糖投料，就不会产生误判，就可能避免标准的局限性。

所以在新药申报中必须有制备工艺，但工艺更改时则要报补充申请，甚至改变原辅料的供应商也要报补充申请就是这个道理。

1.3检验方法灵敏度。

无法化学滴定、生物测定或仪器分析都有一个灵敏度问题，都有一个误差范围，如一种成品，其含量标准为95-105%，而产品检验方法的误差在±2%，如样品实际含量在低限或高限附近，就有可能将合格样品判断为不合格，或将不合格样品判断为合格。

1.4检验方法的局限性。

鉴于在药品生产中有些过程不能在结束时直接测量出来，当出现不符合要求时，其问题可能在后续的生产和服务过程乃至服务交付后才显露出来，如大输液生产的配料、灭菌，片剂的制粒确定为特殊过程，对这些过程由于检验方法的局限性无法测定，则采取GMP的过程确认的方法来给予控制，它通过对操作工的设备操作、岗位操作、质量意识的培训和能力资格的认定、设备验证、工艺条件的验证，最终成品的检验来进行确认。

总之，实施GMP的三大目标是将人为的差错控制到最低限度，防止对药品的污染和降低质量，建立保证高质量产品的质量管理体系，才能保护消费者利益，保证人们用药的安全有效。

2.实施GMP是企业不可推卸的法定责任，也是法律和国家政权赋于行业的责任。

根据《中华人民共和国药品管理法》规定制定本规范，在药品生产质量管理规范总则第一条中规定，以下简称规范，《药品法》对有关GMP作出了如下规定：第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。

药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。

《药品生产质量管理规范》的具体实施办法、实施步骤由国务院药品监督管理部门规定。

第六十八条药品监督管理部门应当按照规定，依据《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》，对经其认证合格的药品生产企业、药品经营企业进行认证后的跟踪检查。

第七十九条药品的生产企业、经营企业、药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构未按照规定实施《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》、药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》和药物临床试验机构的资格。

第九十四条药品监督管理部门违反本法规定，有下列行为之一的，由其上级主管机关或者监察机关责令收回违法发给的证书、撤销药品批准证明文件，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任：
对不符合《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》的企业发给符合有关规范的认证证书的，或者对取得认证证书的企业未按照规定履行跟踪检验的职责，对不符合认证条件的企业未依法责令其改正或者撤销其认证证书的；药品管理法实施条例对有关GMP作出如下规定：
第五条省以上人民政府药品监督管理部门应当按照《药品生产质量管理规范》和国务院药品监督管理部门规定的实施办法和实施步骤，组织对药品生产企业的认证工作；符合《药品生产质量管理规范》的，发给认证证书。

其中，生产注射剂、放射性药品和国务院药品监督管理部门规定的生物缺口的药品生产企业的认证工作，由国务院药品监督管理部门负责。

《药品生产质量管理规范》认证证书的格式由国务院药品监督管理部门统一规定。

第六条新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定向药品监督管理部门申请《药品生产质量管理规范》认证。

受理申请的药品监督管理部门应当自收到企业申请之日起6个月内，组织对申请企业是否符合《药品生产质量管理规范》进行认证；认证合格的，发给认证证书。

第七条国务院药品监督管理部门应当设立《药品生产质量管理规范》认证检查员库。

《药品生产质量管理规范》认证检查员必须符合国务院药品监督管理部门规定的条件。

进行《药品生产质量管理规范》认证，必须按照国务院药品监督管理部门的规定，从《药品生产质量管理规范》认证检查员库中随机抽取认证检查员组成认证检查组进行认证检查。

第十条依据《药品管理法》第十三条规定，接受委托生产药品的，受托方必须是持有与其受托生产的药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。

疫苗、血液制品和国务院药品监督管理部门规定的其他药品，不得委托生产。

第六十三条药品生产企业、药品经营企业有下列情形之一的，由药品监督管理部门依照《药品管理法》第七十九条的规定给予处罚：
(一)开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间、新增生产剂型，在国务院药
品监督管理部门规定的时间内未通过《药品生产质量管理规范》认证，仍进行药品生产的；
药品生产监督管理办法中规定
第二十七条委托方负责委托生产药品的质量和销售。

委托方应对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查；应向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。

受托方应按药品GMP进行生产，并按规定保存所有长生产文件和记录。

第三十三条药品委托生产申报资料项目：
(一)委托方和受托方的《药品生产许可证》、《企业法人营业执照》、复印件；
(二)受托方《药品GMP认证证书》复印件；
第三十九条监督检查的主要内容是药品生产企业执行有关法律、法规及实施药品GMP 的情况，监督检查包括《药品生产许可证》、换发或年检实施的现场检查、药品GMP跟踪检查、日常监督检查等。

第四十条国家药品监督管理局应组织对经其认证通过的药品生产企业实施药品GMP 跟踪检查；应对经省、自治区、直辖市药品监督管理局认证通过的生产企业药品GMP 实施及认证情况进行监督抽查。

第四十一条药品监督管理部门在进行监督检查时，应如实地记录现场检查情况，检查结果以局面形式告知被检查单位。

第四十三条药品生产企业的关键生产设施等条件与药品GMP认证时发生变化的，应自发生变化30日内报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局按有关规定审核。

第四十六条经监督检查(包括跟踪检查、监督抽查)、发现药品生产企业不符合药品GMP 要求的，由原发证根据检查评定结果可以作出限期整改或撤销药品GMP认证证书的处理决定。

第四十八条经监督检查，发现药品生产企业未按规定实施药品GMP的，按《药品管理法》第七十八条规定给予处罚。

综上所述，企业必须承担以下法定责任：
①须按照GMP组织生产。

②受委托加工的企业必须持有与其受托生产的药品相适应的GMP认证证书。

③开办企业新建生产车间、新生产剂型应在规定的时间内通过GMP认证。