盐酸多西环素缓释片的研制及释放度考察

盐酸多西环素缓释片的研制及释放度考察
王笑琴;戴艳;唐建华;赵霞;赵砚荣
【摘要】目的考察盐酸多西环素缓释片的研制方法和释放度.方法参照美国食品药物监督管理局(FDA)批准的药品说明书中处方组分,采用紫外-可见分光光度法对缓释片进行溶出试验,根据释放度测定结果,用释药模型分别用零级、一级、Higuchi、Weibull方程作曲线拟合,并按Peppas方程计算释放参数以判断其释药机理.结果样品溶出参数n=0.452 1,主药以扩散和溶蚀相结合的方式释放.结论制备方法可行.盐酸多西环素质量浓度线性范围为4.0～25 μg/mL,平均回收率为100.81％,r=0.9997.样品释放度为12h达90％以上,达到了设计的缓释效果.【期刊名称】《中国药业》
【年(卷),期】2013(022)018
【总页数】2页(P67-68)
【关键词】盐酸多西环素;缓释片;紫外-可见分光光度法;释放度
【作者】王笑琴;戴艳;唐建华;赵霞;赵砚荣
【作者单位】江西省赣县人民医院,江西赣州 341100;江苏奥赛康药业股份有限公司,江苏南京 211112;江苏奥赛康药业股份有限公司,江苏南京 211112;江苏奥赛康药业股份有限公司,江苏南京 211112;江苏奥赛康药业股份有限公司,江苏南京211112
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.6;R978.1+4;R927.11
盐酸多西环素又称强力霉素、盐酸脱氧土霉素，是四环素类广谱抗生素，用于治疗立克次体感染、性传播性传染病、呼吸道感染、特殊细菌感染等青霉素禁忌的选择性感染的替代治疗[1]。

其剂型有片剂、胶囊、注射用粉针剂，我国药典已有收载。

2011年和2012年美国批准上市其缓释片，共3个规格，分别为75，100，
150mg，商品名为Doryx[2]。

目前，我国还未见盐酸多西环素缓释片研究的相关报道。

1 仪器与试药
ZRS－8G型智能溶出仪(天津大学无线电厂);KJL－100型快速搅拌制粒机(江阴市
龙昌机械制造有限公司);DLB－30型多功能燥粒包衣机(常州力马干燥工程有限公司);101－1A型数显恒温鼓风干燥箱(上虞市圣超仪器厂);DP－12型单冲压片机(上海天峰制药设备有限公司);UV－2401PC型紫外－可见分光光度计(日本岛津)。

盐酸多西环素(江苏联环药业股份有限公司);羟丙甲纤维素K4M(上海申美医药开发科技有限公司);微晶纤维素101(湖北兴银河化工有限公司);交联聚维酮(上海典微生物技术有限公司);乳糖(DMV International公司，荷兰进口);玉米淀粉(山东凯迪化工有限公司);硬脂酸镁(扬州制药有限公司);氯化钠(江苏省勤奋药业有限公司);包衣材
料(卡乐康＜英国＞公司)等。

2 方法与结果
2.1 处方筛选
参照美国食品和药物管理局(FDA)批准的药品说明书中处方组分(一水乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、氯化钠、滑石粉、无水乳糖、玉米淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁、纤维素聚合物包衣，其中特别强调氯化钠的用量为75 mg的片含钠4.5 mg，100mg的片含钠6mg，150mg片含钠9mg[2]进行处方筛选，规格确定为每片100mg。

笔者按美国处方进行了试制，发现释放度比较快，故在原处方的基
础上进行了适当改进，去掉一水乳糖和玉米淀粉改用羟丙甲纤维素，改进后的处方可以改变体外溶出行为。

最终处方的基本组成为每片含多西环素100mg，微晶纤维素60mg，羟丙甲纤维素150mg，氯化钠15 mg，交联聚维酮20 mg，乳糖
20mg，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁各占片重的1% ～2%。

包肠溶薄膜衣。

2.2 释放度测定
2.2.1 标准曲线制备
精密称取盐酸多西环素对照品4 mg，置棕色容量瓶中，加蒸馏水溶解定容，以此为母液，分别配制成质量浓度分别为4，8，12，16，20，24 μg/mL 的系列溶液，以pH=6.8磷酸缓冲盐溶解为空白，于276 nm波长处测定吸收度(A)，以 A为横坐标、质量浓度(C)为纵坐标进行线性回归，得回归方程C=34.208 A －0.1 25 2，r=0.999 7，线性范围为4.0～25μg/mL。

2.2.2 回收率试验[3]
按处方量称取辅料，分别取盐酸多西环素对照品，相当于处方量的20%，50%，70%和100%，混合均匀，定量稀释制成每1 mL中约含多西环素20μg的溶液，置100 mL容量瓶中，用pH=6.8的磷酸缓冲盐溶解并稀释至刻度，滤过，精密
量取续滤液1mL，置50mL容量瓶中，用水稀释至刻度，按拟订方法测定。

结果
平均回收率为100.81%，RSD为1.91%。

2.2.3 体外释放度测定
按2010年版《中国药典》中附录ⅩC第二法测定，以900 mL pH=6.8的磷酸盐为溶出介质，温度(37±1)℃，转速50 r/min，于 1，2，4，6，8，12 h 时取样
5 mL，同时补充释放介质 5 mL，释放液用0.8μm微孔滤膜过滤，采用紫外－可
见分光光度法，在276 nm波长处测定吸光值，按吸光度计算累积释放百分率[4];同时用空白辅料作为对照。

根据释放度测定的结果，分别用零级、一级、Higuchi、Weibull方程作曲线拟合，并按Peppas方程计算释放参数以判断其释药机理[5]。

2.3 结果
结果见表1至表4。

由表4拟合结果可看出，Weibull分布拟合的相关系数最大，说明该方程能够很好地描述盐酸多西环素缓释片的体外释药特征。

另外，Peppas
方程拟合的相关系数也较大，Peppas方程变换前的形式为 Q=ktn，其中 n为释
放参数，是该方程中表征释放机制的特征参数，与药物的溶解性及制剂的形状有关。

当 n＜0.45时药物释放机制为Fick's扩散;当 n＞0.89时为骨架溶蚀;当0.45＜n＜0.89时，则为扩散和溶蚀的协同作用。

由比较可知，溶出参数 n=0.452 1，表明
主药以扩散和溶蚀相结合的方式释放。

3 讨论
盐酸多西环素缓释片的主要技术要点是包衣材料及致孔剂，包衣材料用的是纤维素聚合物(上海卡乐康包衣技术有限公司，OPADRY®Ⅱ，欧巴代);致孔剂(氯化钠)不能加到包衣液中，要在制软材时加入，否则作用效果不佳;包衣材料OPADRY®Ⅱ效果比较好，用量为片重的5%以上。

表1 盐酸多西环素回收率试验结果(n=6)加入量(mg)4.08 4.02 4.12 4.01 3.99
4.19测得量(mg)4.11 4.02 4.11 4.16 4.08 4.12回收率(%)100.74 100.00 99.76 103.74 102.26 98.33 X(%)100.81 RSD(%)1.91
表2 样品释放度均一性考察结果(n=6)释放度(%)X(%)RSD(%)时间(h) 1 2 4 6 8 1 2 1 30.03 44.09 66.72 76.07 83.40 91.82 2 29.94 43.68 66.00 75.67 83.56 92.09 3 30.08 44.22 65.91 76.14 83.04 91.04 4 30.68 44.05 66.69 77.21
84.26 91.37 5 30.55 44.70 65.78 77.45 85.97 92.47 6 30.77 45.69 66.40
76.86 85.86 91.73 30.34 44.40 66.25 76.57 84.35 91.75 1.20 1.60 0.62 0.93 1.51 0.55
表3 样品释放度测定结果(%)批号20110611 20110612 20110613 RSD 1 h 30.35 31.67 30.81 2.17 2 h 43.99 45.48 45.13 1.74 4 h 66.21 68.63 67.88
1.83 6 h 75.96 77.51 76.48 1.03 8 h 83.34 85.20 85.63 1.44 12 h 91.65 91.86 9
2.06 0.22
表4 盐酸多西环素缓释片释药模型拟合结果拟合方法零级释放一级释放Higuchi 方程Weibull分布Peppas方程拟合曲线Qt=0.053 8 t+0.364 9 log[1－ Qt]= －0.084 7 t－0.108 3 Qt=0.254 t1/2+0.104 lnln=1/(1－Q) ×0.782 2 ln t－1.011 2 ln Q=0.452 1 ln t－ 1.116 2 r 0.928 0 0.995 4 0.976 4 0.998 9 0.987 1
参考文献:
[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:中国医药科技出版社，2010:690.
[2]韩珂，陈美婉，刘阳，等.盐酸多西环素调释胶囊释放度与体内血药浓度相关性考察[J].中国医院药学杂志，2009，29(8):630.
[3]桂双英，高超，李宁，等.HPLC法测定盐酸多西环素缓释药线中盐酸多西环素的含量[J].安徽医药，2007，11(4):319.
[4]张蜀，谭载友，陈济民，等.盐酸多西环素注射用缓释凝胶的体外释放度研究[J].中国新药杂志，2003，12(9):731 － 734.
[5]任露泉.回归设计及其优化[M].北京:科学出版社，2009:216.。