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浅谈灯盏花素治疗心血管疾病基础研究近况
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 浅谈灯盏花素治疗心血管疾病基础研究近况
 【关键词】灯盏花素;心血管疾病;基础研究;综述
 心血管疾病给患者健康造成严重威胁,也给社会带来沉重负担。

如何降低心血管疾病,特别是冠心病、高血压病的发病率、致残率和病死率,已成为社会、政府关注的焦点。

 
 灯盏花又名灯盏细辛,系菊科植物短葶飞蓬的干燥全草,主产于我国云南,以及广东、广西、湖南、贵州、四川等地。

其性味甘、温,具有散寒解表、祛风除湿、活络止痛的作用,临床现主要用于治疗心血管疾病。

近年来,随着灯盏花素(breviscapine,BRE)在临床中
的广泛应用,其作用引起了研究者们的密切关注,并在预防和治疗心血管疾病中得到越来越多专家和学者的重视与肯定。

笔者现就其在心血管疾病治疗的基础研究方面综述如下。

 1 药理学研究
 1.1 对血流动力学及血液流变学的影响
 血液粘滞度是决定血流阻力的重要因素,其升高可引起血液流动减慢,大量脂质、脱落细胞容易沉积在血管内膜上,血中纤维蛋白、血小板易于聚集,使血管腔狭窄,形成血栓。

研究BRE对高粘滞血症并血脂异常患者血流动力学和血脂影响的过程中发现,治疗前后除红细胞比容外,血液粘度、血浆粘度、凝血因子Ⅰ、血小板聚集率等指标经自身对照t检验,差异均具有统计学意义[1]。

对慢性肺源性心脏病患者应用BRE后,患者血浆粘度及全血高、低切粘度明显降低[2]。

BRE可有效降低高血压病患者的血液粘滞度,减少血栓形成和心血管阻塞事件的发生率[3]。

通过临床观察38例高粘滞血症患者静滴灯盏花素注射液对血液流变学各项指标的影响,发现全血粘度和血浆粘度明显下降[4]。

与此同时,也有学者在BRE的不同剂型及不同作用时间方面展开了探讨[5-6]。

 1.2 对凝血功能的影响
 凝血时间(CT)和凝血酶原时间(PT)分别反映内凝和外凝系统的功能状况,而BRE对凝血功能的影响体现在其对内源和外源凝血过程的双重作用上。

BRE的抗凝血作用是通过影响血小板第3因子(PF3)和凝血因子V而实现的,并能显著提高纤溶活性。

BRE能显著延长CT、PT、抑制PF3和缩短优球蛋白溶解时间(ELT),这表明,BRE参与了内外两种凝血过程[7]。

血小板激活时,原存在于血小板内CD63及CD62p,随着活化血小板脱颗粒发生异位,并在血小板膜表面表达成为活化血小板的分子标志物。

林氏等[8]认为,血小板激活在冠心病的发病中起了重要的作用,通过动态观察CD63、CD62p等指标的变化,可能对监测冠心病患者病情变化具有一定的意义。

有学者认为,血栓形成不仅涉及血小板的功能和数量,而且要考虑到包括血小板、白细胞及内皮细胞等多细胞间相互作用,有必要从多细胞多因子角度去探讨血栓的形成与发展[9]。

 1.3 抗心肌缺血再灌注损伤
 心肌缺血再灌注损伤(MIR)是指心肌缺血持续一段时间后重新恢复血液灌注,心肌的结构损伤和功能障碍加重的现象。

氧自由基损伤、细胞内钙超载及能量代谢障碍等是MIR的重要病理生理机制。

观察BRE对缺血再灌注离体兔心脏冠脉流量、肌酸激酶(CK)、乳酸脱氧酶(LDH)含量和心脏组织病理学的影响发现,BRE可明显增加缺血再灌后冠脉流量,减少心肌细胞内CK、LDH的漏出,对抗心肌组织病理学改变,对缺血再灌注损伤心肌具有保护作用[10]。

另有报道指出,在MIR过程中,胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、细胞间粘附因子-1(ICAM-1)起到了关键性的作用。

其
中,IGF-1发挥对MIR损伤心肌的保护作用;AngⅡ作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的主要介质,在MIR发生中亦起重要作用。

心肌缺血时,局部AngⅡ增多,促进血管收缩及痉挛,导致并加重心肌缺血。

ICAM-1是一种很强的蛋白类致损因子,在MIR时
心肌细胞膜表面ICAM-1量可成倍增加。

BRE可通过减少ICAM-1蛋白表达,起到心肌保护作用[11]。

 1.4 抑制血管平滑肌细胞增殖
 动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因,其细胞学实质之一,则是血管平滑肌细胞的异常增殖及由中膜层向内膜层迁移,同时产生过量的细胞外基质,导致纤维组织增生,最终形成斑块或血栓。

用胎牛血清刺激体外培养的兔血管平滑肌细胞使其快速增殖生长,加入不同浓度的BRE作用一定时间后,发现BRE能明显抑制血管平滑肌细胞增殖,并改变细胞的超微结构,包括使细胞电子密度增大,部分胞膜断裂,粗面内质网和高尔基体呈空泡状扩张,部分线粒体呈凝固性变化、嵴减少或消失、或呈凝固性坏死。

BRE还以浓度依赖方式减少S期细胞,阻滞细胞于G0/Gl期,并下调核因子B活性,提示BRE具有抗动脉粥样硬化的作用[12]。

 1.5 清除氧自由基、抗氧化作用
 氧自由基可使细胞膜产生脂质过氧化反应,从而引起膜结构和功能改变。

冠心病患者因心肌处于慢性缺血状态,组织缺氧,心肌中的超氧化物歧化酶(SOD)活性下降,氧自由基生成增多,导致血浆中脂质过氧化物(LPO)增高,同时又使SOD消耗增多。

血栓素
A2(TXA2)和前列环素(PGI2)是一对作用相反的花生四烯酸衍生物,其代谢产物血栓素
B2(TXB2)是血小板聚集剂,而PGI2是血小板聚集抑制剂,也是有效的扩张血管物质。

应
用BRE治疗冠心病患者后,LPO和TXB2明显降低,而SOD和6-酮-前列腺素F1 (6-Keto-PGF1 )明显升高,BRE具有抗氧化作用,并能清除氧自由基,发挥对心肌的保护作用[13]。

陈氏[14]采用黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统、过氧化氢(H2O2)注射及紫外线(UV)照射,同时观察BRE的干预作用,发现BRE对这3种方法引起的硫代巴比妥酸反应物(TBARS)生成具有明显的抑制作用,其作用呈剂量依赖性。

另有研究证实,BRE能够抑制大鼠线粒体脂质过氧化的作用,其机理主要是抑制由Fe2+诱导产生的活性氧,即抑制-OH 的产生,防止线粒体膜的氧化[15]。

 1.6 对血管内皮功能的影响
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 薄层色谱扫描法测定黄枳胶囊中大黄酚、大黄素和大黄酸含量
 【摘要】目的建立黄枳胶囊中大黄酚、大黄素、大黄酸的含量测定方法。

方法采用薄层色谱扫描法。

展开剂：正己烷-乙酸乙酯-甲酸(30∶10∶0.5),检测波长S=435 nm, R=610 nm。

结果大黄酚、大黄素和大黄酸分别在0.014 65～0.073 25、0.013 35～0.066 75、0.012～0.072 g范围内呈良好线性关系。

结论本法简单、准确、重复性好,可用于黄枳胶囊中大黄酚、大黄素和大黄酸的含量测定。

 【关键词】薄层色谱扫描法;黄枳胶囊;大黄酚;大黄素;大黄酸;含量测定
 Abstract：Objective To establish a method for determination of chrysophanol, emodin and rhein in Huangzhi capsules. Method Chrysophanol, emodin and rhein in Huangzhi capsules was determined by TLC-scanning with a mixture of n-hexane-ethylacetate-formic acid (30∶10∶0.5) as the developing system. The detection wavelength was 435 nm and 610 nm. Results The calibraction curve of chrysophanol, emodin and rhein was linear in the range of 0.014 65～0.073 25, 0.013 35～0.066 75, 0.012～0.072 g respectively. Conclusion The method was simple, accurate with good repeatability, and suitable for the content determination of chrysophanol, emodin and rhein in Huangzhi capsules.
 Key words：TLC-scanning;Huangzhi capsules;chrysophanol;emodin;rhein;content determination
 黄枳胶囊是由大黄、白芍、火麻仁、瓜蒌等组成,具有润肠通便的功效,对于肠燥便秘有很好的疗效,其中大黄为该制剂的君药。

本试验以大黄酚、大黄素、大黄酸为指标,参考有关文献资料及试验研究,采用薄层色谱扫描法(TLCS)测定了3批黄枳胶囊中大黄酚、大黄素、大黄酸的含量,建立和完善了本制剂的质控方法。

 1 仪器与试药
 CAMAGⅢ型薄层色谱扫描仪;CAMAG点样仪;定量毛细管(瑞士CAMAG公司);硅胶H薄层板(青岛海洋化工集团)。

黄枳胶囊(安徽中医学院第一附属医院制剂中心提供,批号20070714、20070809、20070906);大黄酚(批号0796-200208)、大黄素(批号0756-200510)、大黄酸(批号0757-200405)对照品均购自中国药品生物制品检定所。

所用试剂均为分析纯。

 2 方法与结果
 2.1 对照品溶液的制备
 分别精密称取大黄酚、大黄素、大黄酸,加甲醇分别制成每1 mL含有0.088 mg、每1 mL含有0.080 mg、每1 mL含有0.072 mg的大黄酚、大黄素、大黄酸对照品溶液。

取同体积对照品混合,制成对照品混合液(内含大黄酚0.029 3 mg/mL、大黄素0.026 7
mg/mL、大黄酸0.024 mg/mL)。

 2.2 供试品溶液的制备
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 动脉粥样硬化形成的损伤-反应学说认为, 损伤发生于动脉壁上特殊位置,即内皮细胞。

其病因不仅包括修饰的脂蛋白,还包括病毒及其他微生物。

内皮损伤可引起内皮功能紊乱,如干扰内膜的渗透屏障作用、改变内皮表面抗血栓形成的特性、增加内膜的促凝血特性、增加血管收缩因子或扩张因子的释放。

陈氏等[16]研究了BRE治疗不稳定性心绞痛(UA)的临床疗效及对患者血浆内皮素的影响。

结果表明,BRE可降低UA患者的内皮损伤,有较好的保护作用,对UA有明显疗效。

 2 对心血管系统的作用
 2.1 对心室重塑、血管重构的影响
 BRE能使自发性高血压大鼠左心室肥厚不同程度减轻,明显改善心肌细胞肥大、变性,使胶原容积分数(CVF)降低,逆转心室重构[17]。

李氏等[18]研究了BRE对自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡和心室重塑的作用和机制,发现BRE能显著降低左心室重/体质量指数、改善心肌细胞超微结构、降低心肌细胞Bcl-2基因蛋白表达和心肌细胞膜蛋白激酶C(PKC)活性,增加心肌细胞Bax基因蛋白表达和促进心肌细胞凋亡,表明BRE能显著逆转自发性高血压心室重塑,具有心脏保护作用。

 2.2 对离子通道的影响
 研究显示,BRE可开放心室肌细胞的K+通道,促进K+外流、延迟整流钾电流(IK)增大,使心肌细胞动作电位2相平台期缩短,Ca2+内流减少,心肌细胞产生负性肌力作用;心肌细胞动作电位3相复极加快,复极末最大舒张电位负值加大,产生超极化而接近钾的平衡电位,结果钠通道的激活困难,使心肌细胞的自律性降低,部分除极的心肌细胞趋向稳定,从而减少心律失常的发生[19]。

有人通过观察BRE对去甲肾上腺素(NA)和高钾所致缩血管反应的影响,研究其效应与细胞内游离钙浓度变化的关系,发现BRE通过抑制Ca2+内流和Ca2+释放而抑制NA所致血管平滑肌的收缩,通过增强高钾所致Ca2+内流而增强其缩血管效应[20]。

 2.3 对心脏移植排斥的影响
 器官移植后的排斥反应常成为阻碍其应用的主要因素之一。

有人通过研究BRE对大鼠心脏移植排斥反应的作用,观察移植心存活时间、病理变化及受体外周血液中白细胞介素-2水平。

结果显示,BRE预处理可明显减轻大鼠移植心脏的排斥反应,并延长移植心脏的存活时间[21]。

 2.4 抗心律失常
 BRE可使氯化钡诱发的大鼠心律失常的发生时间推迟,持续时间缩短,严重心律失常如室速的发生率及死亡率降低[22]。

另有实验证实,BRE可有效预防肾上腺素过量所导致的心律失常,其作用与普萘洛尔相似,但优于利多卡因[23]。

通过联合应用BRE与普萘洛尔、BRE与利多卡因,观察并比较单药及联合用药对肾上腺素所致心律失常的保护作用,发现BRE与普萘洛尔合用对心律失常的保护作用明显优于单方,即减少室性心动过速发生、推迟室性心动过速发生时间、明显缩短心律失常时间、降低心律失常发生程
度;BRE与利多卡因合用效果优于利多卡因,室速发生率降低、潜伏期延长、心律失常发生程度减轻[24]。

 3 结语
 多项临床和实验研究表明,BRE具有改善血流动力学和血液流变学、改善微循环及凝血功能、抗心肌缺血和血栓形成、降低血脂等综合作用。

特别是近年来,随着对中药复方研究的不断深入,更为BRE的进一步研究应用提供了有力的证据和科学的方法。

目前
从灯盏花的植物中提取出的主要化学成分有焦袂酸、飞蓬苷及黄酮等,而最近对灯盏花化学成分的研究主要集中于乙醇和乙酸乙酯的提取。

从单味中药(如灯盏花)或中药的某个单独有效成分(如BRE)为切入点进行研究,重点集中在药物作用靶点、作用的离子通道及相关的蛋白或因子表达上,已成为中药复方研究的主要思路。

 当然,在对BRE研究过程中也存在诸如研究设计尚不够严谨、缺乏大样本研究、临床实验缺乏标准的统计学处理等问题,从而降低了研究结论的可信度和可应用性。

另外,目前对于BRE药代动力学的报道不多,有研究者报道了BRE在动物体内的药代动力学特征,但对于在人体内的相关资料尚处于空白阶段,一定程度上造成临床研究中应用证据可靠性的降低。

对于BRE的研究尚有十分广阔的可开发空间,只有不断的总结和正确认识已经取得的研究成果,加以辩证地分析和应用,同时利用科学的研究方法和适合中医特点的临床研究模式对其进行更为深入的研究,不断将创新的观点和方法应用其中,才能更好地发挥BRE治疗心血管疾病的作用和优势。

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