一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法[发明专利]

(10)申请公布号 CN 102491992 A
(43)申请公布日 2012.06.13C N 102491992 A
*CN102491992A*
(21)申请号 201110377647.2
(22)申请日 2011.11.24
C07F 7/18(2006.01)
C07B 53/00(2006.01)
(71)申请人山东润泽制药有限公司
地址274000 山东省菏泽市牡丹区牡丹工业
园昆明路北段
(72)发明人王辉 郭彩云 孙建才
(74)专利代理机构济南泉城专利商标事务所
37218
代理人张贵宾
(54)发明名称
一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA 的
制备方法
(57)摘要
本发明涉及医药化学领域产品的制备方法，
特别公开了一种碳青霉烯类抗生素关键中间体
4-BMA 的制备方法。

该碳青霉烯类抗生素关键中
间体4-BMA 的制备方法，其特征在于：包括如下步
骤：a)化合物4-AA(Ⅳ)与手性辅基(Ⅲ)在金属
试剂作用下在溶剂中发生反应合成化合物(Ⅱ)；
b)化合物(Ⅱ)在碱性条件下发生氧化水解反应
得到目标产物4-BMA(Ⅰ)。

本发明的有益效果是：
采用新型手性辅基(Ⅲ)作为手性合成的诱导基
团，新型手性辅基(Ⅲ)结构简单、分子量小，产品
单位消耗少，廉价易得；反应活性高，条件比较温
和；后处理简便、产物易于纯化，容易实现规模化
生产，可以使4-BMA 的生产成本进一步降低。

(51)Int.Cl.
权利要求书2页 说明书4页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 2 页 说明书 4 页
1.一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
a)化合物4-AA(Ⅳ)与手性辅基(Ⅲ)在金属试剂作用下在溶剂中发生反应合成化合物(Ⅱ)，金属试剂为锌粉；
b)化合物(Ⅱ)在碱性条件下发生氧化水解反应，氧化剂为过氧化氢，得到目标产物4-BMA(Ⅰ)；
反应路线如下：。

2.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
a) 化合物（IV）与锌粉混合后加入溶剂中，回流条件下慢慢滴加手性辅基（Ⅲ）的溶液发生反应构建β-型甲基，反应完全后，降温至室温，过滤、洗涤，合并滤液和洗液，加入乙酸乙酯，调节pH至5-6；分层，有机层用饱和食盐水洗至pH6-7，干燥、过滤，滤液减压浓缩得到化合物(Ⅱ)；
b) 将化合物(Ⅱ) 在0-30℃、碱性条件下进行氧化水解反应，氧化剂为过氧化氢，所得粗产品进行重结晶纯化得到目标产物4-BMA (Ⅰ)。

3.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
a)将锌粉加入溶剂中回流搅拌得到第一混合溶液，把化合物（IV）和手性辅基（Ⅲ）溶于溶剂中得到第二混合溶液，将第二混合溶液向第一混合溶液中滴加，回流反应构建β-型甲基，反应完全后，降温至室温，过滤、洗涤，合并滤液和洗液，加入乙酸乙酯，调节pH至5-6；分层，有机层用饱和食盐水洗至pH6-7，干燥、过滤，滤液减压浓缩得到化合物(Ⅱ)；
b) 将化合物(Ⅱ) 在0-30℃、碱性条件下进行氧化水解反应，氧化剂为过氧化氢，所得粗产品进行重结晶纯化得到目标产物4-BMA (Ⅰ)。

4.根据权利要求2或3所述的碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，其特征在于：步骤a)中所用手性辅基（Ⅲ）为3-(2-溴丙酰基)-4，4-二甲基-唑烷-2-酮。

5.根据权利要求2或3所述的碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，其特征在于：步骤a)中所用溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚。

6.根据权利要求2或3所述的碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，其特
征在于：步骤a)中反应温度为40-70℃,反应时间为1-8h。

7.根据权利要求2或3所述的碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，其特征在于：步骤b)中反应温度为10-15℃。

8.根据权利要求2或3所述的碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，其特征在于：步骤b)中碱性条件所用碱为氢氧化钾、氢氧化锂或过氧化锂。

一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法
[0001]
（一）技术领域
本发明涉及医药化学领域产品的制备方法，特别涉及一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法。

[0002] （二）背景技术
碳青霉烯类抗生素是一类20世纪80年代发展起来的新型结构的β-内酰胺类抗生素，具有良好的抗菌活性，是迄今抗菌谱最广，抗菌活性很强的一类抗生素。

由于碳青霉烯类抗生素在抗菌活性、稳定性、抗菌谱方面的优越性能，该类药物的研究已经成为新型抗生素研究的热点之一。

[0003] 碳青霉烯类抗生素是全合成的手性药物，含有多个手性中心，合成难度很大。

从化学结构上看，碳青霉烯类药物的手性中心主要集中在β-内酰胺母核上，因此这类药物的合成难度又主要体现在母核的合成上。

随着碳青霉烯类化合物的研究与开发，化学工作者对于母核结构的合成进行了大量的探索。

碳青霉烯类化合物母核的合成一般从中间体4-AA 出发，关键步骤是经手性诱导反应在1-位引入β构型甲基得到中间体4-BMA，再经环合反应得到母核。

因此，4-BMA是生产碳青霉烯类抗生素的一个关键中间体。

[0004] 4-BMA的化学名称为(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2R)-2甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮（I），含有4个手性中心，其结构式如下:
4-BMA的制备是以氮杂环丁酮(Ⅳ)，即4-AA为原料，目前多采用手性辅基3-(2-溴丙酰基)螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1'-环己基]-4-酮(Ⅴ) 与4-AA(IV)发生Reformatsky反应构建β型甲基，得到中间体（Ⅵ）；再经水解等后续反应得到4-BMA（I）。

[0005] 手性辅基(Ⅴ)作为手性助剂，由于其分子量大，反应活性较低，产品单位消耗大，导致使用成本较高；并且生成的中间体（Ⅵ）不易提纯，不利于后续反应。

[0006] （三）发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种操作简单、安全可靠、低成本的碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法。

[0007] 本发明是通过如下技术方案实现的：
一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
a)化合物4-AA(Ⅳ) 与手性辅基(Ⅲ) 在金属试剂作用下在溶剂中发生Reformatsky反应构建β-型甲基，生成化合物(Ⅱ)
，金属试剂为锌粉；
b)化合物(Ⅱ)在碱性条件下发生氧化水解反应，氧化剂为过氧化氢，得到目标产物4-BMA(Ⅰ) 。

[0008] 反应路线如下：
具体步骤为：
a) 化合物（Ⅳ）与锌粉混合后加入溶剂中，回流条件下慢慢滴加手性辅基（Ⅲ）的溶液发生Reformatsky反应，构建β-型甲基。

反应完全后，降温至室温，过滤、洗涤。

合并滤液和洗液，加入乙酸乙酯，调节pH至5-6；分层，有机层用饱和食盐水洗至pH6-7，干燥、过滤，滤液减压浓缩得到化合物(Ⅱ)，为黄色油状物；
b) 将化合物(Ⅱ) 在0-30℃、碱性条件下进行氧化水解反应，氧化剂为过氧化氢，所得粗产品进行重结晶纯化得到目标产物4-BMA (Ⅰ)。

[0009] 该碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法的具体步骤也可以为：
a)将锌粉加入溶剂中回流搅拌得到第一混合溶液，把化合物（IV）和手性辅基（Ⅲ）溶于溶剂中得到第二混合溶液，将第二混合溶液向第一混合溶液中滴加，发生Reformatsky反应，构建β-型甲基。

反应完全后，降温至室温，过滤、洗涤。

合并滤液和洗液，加入乙酸乙酯，调节pH至5-6；分层，有机层用饱和食盐水洗至pH6-7，干燥、过滤，滤液减压浓缩得到化
合物(Ⅱ)；
b) 将化合物(Ⅱ) 在0-30℃、碱性条件下进行氧化水解反应，氧化剂为过氧化氢，所得粗产品进行重结晶纯化得到目标产物4-BMA (Ⅰ)。

[0010] 上述步骤a)中所用手性辅基（Ⅲ）为3-(2-溴丙酰基)-4，4-二甲基-唑烷-2-酮。

[0011] 步骤a)中所用溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚。

[0012] 步骤a)中反应温度为40-70℃,反应时间为1-8h。

[0013] 步骤b)中反应温度优选10-15℃。

[0014] 步骤b)中碱性条件所用碱为氢氧化钾、氢氧化锂或过氧化锂，优选氢氧化锂。

[0015] 本发明碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法的有益效果是：采用新型手性辅基(Ⅲ)作为手性合成的诱导基团，新型手性辅基(Ⅲ)结构简单、分子量小，产品单位消耗少，廉价易得；反应活性高，条件比较温和；反应结束后容易去除，后处理简便、产物易于纯化，容易实现规模化生产，可以使4-BMA的生产成本进一步降低。

[0016] （四）具体实施方式
实施例1：
本发明碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，采用如下步骤：
a)化合物(Ⅱ) (3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2R)-2-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮的合成：
将14.35g（0.05 mol）4-AA（Ⅳ）和9.75g（0.15 mol）锌粉加入100mL无水四氢呋喃中，升温回流搅拌0.5h，保持回流状态，慢慢滴加18.37g (0.073 mol)化合物（Ⅲ），约1h滴完。

反应4h，TLC检测（展开剂 DCM：EA=8:1)。

反应完全后，降至室温，加入硅藻土，过滤，滤饼用10 mL四氢呋喃洗涤，滤液中加入50 mL乙酸乙酯，调节pH 5～6；分层，有机层用饱和食盐水洗至pH 6～7；无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物(Ⅱ)的粗品，为黄色油状物。

[0017] b)产物(Ⅰ)4-BMA的合成：
化合物(Ⅱ)的粗品中加入100mL四氢呋喃，降温至10℃，搅拌下加入27.6 mL 30%的双氧水，再加入6g一水氢氧化锂和20mL水，保持该温度搅拌反应3h。

反应完全后，用亚硫酸钠溶液除去残留的过氧化氢，降温至0℃。

过滤，滤液用4N盐酸调pH～10；分层，水层用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并水相，加入2g活性炭脱色；过滤，滤液用稀盐酸调pH=2.5，在0℃搅拌1h；过滤，滤饼用冰水洗涤；干燥，得到14.4g 4-BMA粗品，用乙酸乙酯：正己烷=2:1重结晶，得到8.4g产品4-BMA，收率55.8%（纯度98.2%）。

[0018] m.p. 146-147℃；[α]D20= -33.4°（c 1.0，MeOH）
1H-NMR(CDCl
3，300 MHz)：0.08 (6H，s，Me
2
Si)，0.88 (9H，s，Me
3
C)，1.20 (3H，d，J=6.1
Hz，Me CHCO)，1.28 (3H，d，J=6.6 Hz，Me CHOSi)，2.82 (1H，m，C H CO)，3.10 (1H，dd，J=2.0，
4.4 Hz，C
3-H)，4.00(1H，dd，J=2.0，5.4Hz，C
4
-H)，4.27(1H，m，C H OSi)，6.00 (1H，bs，N H)。

[0019] 实施例2：
本发明碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，采用如下步骤：
a)化合物(Ⅱ) (3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2R)-2-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮的合成：
将9.75g（0.15mol）的锌粉加入50mL无水四氢呋喃中，升温回流搅拌0.5h，将14.35g
（0.05mol ）4-AA （Ⅳ）和17.5g (0.07mol) 化合物（Ⅲ）溶于100mL 无水四氢呋喃，将混合溶液向反应瓶中滴加，约1h 滴完，回流反应4h ，TLC 检测（展开剂 DCM ：EA=8:1)。

反应完全后，降至室温，用稀盐酸水50mL 调pH ～6，加入50mL 乙酸乙酯；分层，水层用20mL 乙酸乙酯萃取，合并有机相，用50mL 饱和食盐水洗涤两次，加入无水硫酸镁干燥，过滤；滤液减压浓缩得黄色油状物，加入正己烷结晶，得白色固体18.5克，用乙醇：水=1:2重结晶，得白色固体14.6g ，即化合物(Ⅱ)，收率73%。

[0020] m.p. 187-189 ℃；[α]D 20 = -19.4°(C 2.0，CHCl 3)
1H-NMR(CDCl 3，300 MHz): 0.07(6H ，s ，Me 2Si)，0.87(9H ，s ，Me 3CO)，1.19(3H ，d ，J =6.8 Hz ，Me CHOSi)，1.21(3H ，d ，J = 6.2 Hz ，Me CHCON)，1.54(6H ，s ，Me 2C)，3.01(1H ，m ，C 3-H )，
3.90(1H ，m ，C 4-H )，
4.01(2H ，s ，C H 2O)，4.0-4.4(2H ，m ，MeC H OSi and MeC H CON)，
5.87(1H ，bs ，N H )。

[0021] b)产物(Ⅰ)4-BMA 的合成：
将上一步所得固体化合物(Ⅱ)14.6g 加入100mL 四氢呋喃中，降温至10 ℃。

加入27.6mL 30%的双氧水，再加入6g 一水氢氧化锂和20mL 水，保持该温度反应3h 。

反应完全后，用亚硫酸钠溶液除去残留的过氧化氢，真空浓缩反应液中的四氢呋喃，过滤，滤液加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，干燥，减压浓缩得白色固体，粗品用乙酸乙酯：正己烷=2:1重结晶，得到9.16g 产品4-BMA ，为白色固体，收率83%。

[0022] m.p. 148-149 ℃；[α]D 20= -32.7°（c 1.0，MeOH ）
1H-NMR(CDCl 3，300 MHz)：0.08 (6H ，s ，Me 2Si)，0.88 (9H ，s ，Me 3C)，1.20 (3H ，d ，J =6.1 Hz ，Me CHCO)，1.28 (3H ，d ，J =6.6 Hz ，Me CHOSi)，2.82 (1H ，m ，C H CO)，3.10 (1H ，dd ，J =2.0，
4.4 Hz ，C 3-H )，4.00(1H ，dd ，J =2.0，
5.4Hz ，C 4-H )，4.27(1H ，m ，C H OSi)，
6.00 (1H ，bs ，N H )。

[0023] 本发明以4-AA 为起始原料、采用新型手性辅基3-(2-溴丙酰基)-4，4-二甲基-唑烷-2-酮(Ⅲ)作为手性合成的诱导基团，制备碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA 。

本发明采用新型手性辅基(Ⅲ)作为手性合成的诱导基团，与手性辅基(Ⅴ)相比具有如下优点：结构简单、分子量小，产品单位消耗少；廉价易得；反应活性高，条件比较温和；反应结束后容易去除，后处理简便、产物易于纯化，操作简单，安全可靠，容易实现规模化生产，可以使4-BMA 的生产成本进一步降低。

[0024] 。