化学治疗药
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抗菌药物比用发酵法制备抗生素乃价廉物美很多、至1978年十
几年的发展，从已经合成的十多万个化合物中，开发出十多种 最常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与优良的 半合成头孢菌素媲美。
从抗菌活性分类
• 1、抗革兰氏阴性菌药物如奥索利酸（Oxolinic acid）、吡咯酸 （Piromidic acid）。其抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短， 中枢副作用较大，现已少用。
诺氟沙星的用途
• Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药， 由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使 得此类药物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广， 对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用，特 别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆 大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗 敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病。
的复制。
与 DNA结合部位
R6
与酶的结合部位
R7
R5 O X8 N
O
O- 与酶的结合部位
R1
自动组装区
吡 哌 酸 的 合 成
H 2N O+
H 2N
丙二酸二乙酯
O
O
OO
OHC O +
O O
O
O
原甲酸三乙酯
O
C H 3O H
O
N HO N
O O
OH
C H 3O N a
O
P O C l3 N
O
Cl N Cl
结核，也即“痨病”。
• 世界卫生组织官员指出，各国政府迫切需要加强自身的卫生系统，以更为有效的遏制 肺结核，尤其是抗药肺结核的传播。 肺结核是一种传染病，病患咳嗽或打喷嚏，
能使其病菌在空气中传播。世界卫生组织（WHO）的范马兰医生告诉法新社，2007
年单是在中国，就有了11万2000起抗药肺结核新病例；2008年的数据还未出炉，但 看来也同2007年相去不远。
从化学结构分类
①萘啶酸类（Naphthyridinic Acides）; ②噌啉羧酸类（Cinnolinic Acids）; ③吡啶并嘧啶羧酸（Pyridopyrimidinic Acid）; ④喹啉羧酸类（Quinolinic Acids）.
常见的喹诺酮类药物
吡哌酸 Pipemidic Acid
1位 由 烃 基 ,环 烃 基 取 代增加活性，其中以 乙基、氟乙基环丙基 取代最佳
可以被供电子基及吸电子基取代， 尚 无 规 律 可 循 ， 发 现 以 F取 代 为 最 佳 ， 也 可 与 N '形 成 环 状 取 代 基 ， 如吗啉环
Norfloxacin结构改造得到的药物
Norfloxacin的稳定性
O OH SOC l2 F
Cl
Cl
O Cl
Cl
O
O
OO
Mg(OC 2H 5)2
OO F
O
Cl
OO
Cl
OO F
O
Cl
Cl O
SO3H F Cl
OO O
Cl
H C (OC 2H 5)3 (C H 3C O)2O
F
NH2
Cl
OO
O
HN Cl
F N aOH N aH
Cl
OO OH
N
HN
F
NH HN
OO OH
• 2、抗革兰氏阳性菌药物如西诺沙星（Cinoxacin），吡哌酸 （Pipemidic Acid）。其中一些对尿路及肠道感染也有作用，副 作用较少，在体内较稳定。
• 3、抗革兰氏阳性与阴性菌药物对支原体、衣原体、军团菌及分 枝菌有作用。它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星 （Ciprofloxacin），药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳， 是当前最常用的合成抗菌药。
稠杂环的命名
4 fe
N
3
5
a
d+
b Nc
2
6
N
1
Pyrimidine
Pyridine
嘧啶
吡啶
N
N
N
Pyrido[2,3-d]pyrimidine
吡哌酸的发现
抗疟药
OO OH
NN
萘啶酸 Nalidixic acid
OO
O
N
OH
N NN
O
OO OH
N
吡咯酸 Piromidic acid
西诺沙星 Cinoxacin
• 喹诺酮类药物7—位含氮杂环在酸性条件下，水溶液光照可分解。
第二节 抗结核药物 Tuberculostatics
•
肺结核:pulmonary tuberculosis（简称TB）结核病是由结核杆菌(tubercle
bacillus) 引起的慢性传染病，可累及全身多个器官，但以肺结核最为常见。 本
N
N
F
喹诺酮的结构与性质 HN N
O
O
OH N
• 喹诺酮类结构中3、4位为羧基和酮基极易与金属离子如钙、镁、
铁、锌等形成螯合物，不仅可以降低抗菌作用还可造成体内金属离 子的流失，对妇女，老人和儿童可引起缺钙、贫血、缺锌等副作用， 因此不宜多用。同时不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同服。
• 喹诺酮类在室温下相对稳定，但光照下可分解。在酸性条件下 回流可脱羧。
Ciprofloxacin结构改造得到的药物
F HN
OO OH
N
N
F
斯帕沙星 Sparfloxacin
F N
N
OO
OH
H
N
N
F
OO F
OH
N
N
O
妥美沙星 Tomefloxacin
巴罗沙星 Balofloxacin
环丙沙星的合成
2,4-二氯氟苯
F Cl
1. AlC l3 C H 3C OC l
F
Cl 2. NaOCl Cl
3N
4
O 10 5
O 6 OH
HN
N
2
N 1
9 N8
7
• 化学名：8-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d] 嘧啶-6-羧酸 （8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl） pyrido[2，3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid）。
分类
• 合成抗结核药: 异烟肼、对氨基水杨酸、 乙胺丁醇。
• 抗结核抗生素:
– 链霉素（Streptomycin） – 卡那霉素（Kanamycin） – 利福霉素（Rifamycins） – 环丝氨酸（Cycloserin） – 紫霉素（Viomycin） – 卷曲（卷须）霉素（Capreomycin）等。
异烟肼 Isoniazid
H
O
N
NH2
N
• 化学名：4-吡啶甲酰肼 • （4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide）。 • 别名：雷米封
药物的发现
• 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说
出发，于1946年发现对氨基水杨酸（Para-aminosalicylic Acid）
构效关系研究
可以引入氨基， 但活性有所影响
氧及羧基对活性 是不可缺少的
6位 取 代 基 对 活 性 影 响 很 重 要 ， F>C l>C N >=N H 2>=H ， F可 比 H大 30倍
HN
以引入哌嗪基活性最好， 其次为二甲氨基、甲基 及卤素，可增大抗菌谱
F
6 5
7
N
8
O
O
4 3
OH
1
N
2
基本母核，它必须 与芳环或杂环骈合
病病理特点是结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。临床上多呈慢性过程，少
数可急起发病。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。
•
结核俗称“痨病”，是结核杆菌侵入体内引起的感染，是青年人容易发生的一种
慢性和缓发的传染病。一年四季都可以发病，15岁到35岁的青少年是结核病的高发峰
年龄。潜伏期4～8周。其中80％发生在肺部，其他部位(颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、
RNA核心
DNA Gysase螺旋酶 喹诺酮类药物
RNA核心 高度卷紧
喹诺酮类药物的作用机制与药效团
• 抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV，DNA旋转 酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。而
拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体 的分裂起关键作用。喹诺酮类药物通过抑制上述两
种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌
对结核杆菌有选择性抑制作用。 • Isoniazid是在1952年被偶然发现对细胞内外的结核杆菌均显的抗
菌的药物。
H O NNH2
N Isoniazid
S NNH NH2
HN CH3 O
Thioacetazone
S NNH NH2
N Isonicotinalde Thiosemicarbazone
Isoniazid 腙类衍生物
与异烟肼类似的抗结核药
S NH2
N
乙硫酰胺 Ethionamide
O N
NH2 N
吡嗪酰胺 Pyrazinamide
OH O ONa . H2O
H2N
对氨基水杨酸钠 Sodium Aminosalicylate
利福平 Rifampin
HO
O
O O
OH O OH OH
NH
N
N
O
N
O
OH
O
• 化学名：3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]利 福霉素（3-[[（4-methy- 1-piperazinyl） imino]methyl]rifamycin）。别名：甲哌利福霉素。
• Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解， 可检出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小 时，可生成69％脱羧物。
OO
OO
O
F H2N
F O H
F O H HN
N
N
H
H2N
N
N
N
盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride
F
HN N
OO
OH
N
.HCl.H2O
喹诺酮类药物的作用机制
染色体 长度为1300m
细胞壁 大小为2m*1m
喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋 酶(gyrase)，从而影响DNA的正常 形态与功能达到抗菌目的。DNA是 以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体 内，如果不卷紧，则其长度远远超 过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中， 也无法进行正常的DNA复制、转录、 转运与重组。DNA螺旋酶的作用就 是使DNA保持高度卷紧状态。
化学治疗药
第一节 喹诺酮类抗菌药
Quinolone Antimicrobial Agents
喹诺酮类抗菌药
Quinolone Antimicrobial Agents
• 1962年发现一种具有新的结构类型的抗菌药──萘啶酸 （Nalidixic acid）。科学家的灵敏嗅觉导致许多学者重新致
力于全合成抗菌药的研究，相比之下，用合成方法取得有效的
环丙沙星的用途
• Ciprofloxacin虽然抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠 杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、 军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌 浓度（MIC90）为，这显然优于其他同类药物及头孢 菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐-内酰胺类或 耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临 床上被广泛使用。
• 化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧 酸盐酸盐一水合物 （1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride monohydrate）。
乙氨基丙酸甲酯
O
N
O
H
N Cl N
O
O
O
O
N
OO
t-B uO H
N
O
t-BuON a C l N N
Br
OO
1. Br2
N
O
2. -H Br C l N N
HN NH
N aO H
OO
N
OH
HN
N NN
诺氟沙星 Norfloxacin
F
HN N
OO OH
N
• 化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧 酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl） quinoline-3-carboxylic acid）。别名：氟哌酸
皮肤、骨骼)也可继发感染。主要经呼吸道传播，传染源是接触排菌的肺结核患者。
解放后人们的生活水平不断提高，结核已基本控制，但近年来，随着环境污染
和艾滋病的传播，结核病又卷土重来，发病率有所上升。
•
“面色苍白、身体消瘦、一阵阵撕心裂肺的咳嗽……”在１９世纪的小说和戏剧中
不乏这样的描写，而造成这些人如此状况的就是当时被称为“白色瘟疫”的肺
几年的发展，从已经合成的十多万个化合物中，开发出十多种 最常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与优良的 半合成头孢菌素媲美。
从抗菌活性分类
• 1、抗革兰氏阴性菌药物如奥索利酸（Oxolinic acid）、吡咯酸 （Piromidic acid）。其抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短， 中枢副作用较大，现已少用。
诺氟沙星的用途
• Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药， 由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使 得此类药物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广， 对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用，特 别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆 大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗 敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病。
的复制。
与 DNA结合部位
R6
与酶的结合部位
R7
R5 O X8 N
O
O- 与酶的结合部位
R1
自动组装区
吡 哌 酸 的 合 成
H 2N O+
H 2N
丙二酸二乙酯
O
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原甲酸三乙酯
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结核，也即“痨病”。
• 世界卫生组织官员指出，各国政府迫切需要加强自身的卫生系统，以更为有效的遏制 肺结核，尤其是抗药肺结核的传播。 肺结核是一种传染病，病患咳嗽或打喷嚏，
能使其病菌在空气中传播。世界卫生组织（WHO）的范马兰医生告诉法新社，2007
年单是在中国，就有了11万2000起抗药肺结核新病例；2008年的数据还未出炉，但 看来也同2007年相去不远。
从化学结构分类
①萘啶酸类（Naphthyridinic Acides）; ②噌啉羧酸类（Cinnolinic Acids）; ③吡啶并嘧啶羧酸（Pyridopyrimidinic Acid）; ④喹啉羧酸类（Quinolinic Acids）.
常见的喹诺酮类药物
吡哌酸 Pipemidic Acid
1位 由 烃 基 ,环 烃 基 取 代增加活性，其中以 乙基、氟乙基环丙基 取代最佳
可以被供电子基及吸电子基取代， 尚 无 规 律 可 循 ， 发 现 以 F取 代 为 最 佳 ， 也 可 与 N '形 成 环 状 取 代 基 ， 如吗啉环
Norfloxacin结构改造得到的药物
Norfloxacin的稳定性
O OH SOC l2 F
Cl
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Mg(OC 2H 5)2
OO F
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• 2、抗革兰氏阳性菌药物如西诺沙星（Cinoxacin），吡哌酸 （Pipemidic Acid）。其中一些对尿路及肠道感染也有作用，副 作用较少，在体内较稳定。
• 3、抗革兰氏阳性与阴性菌药物对支原体、衣原体、军团菌及分 枝菌有作用。它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星 （Ciprofloxacin），药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳， 是当前最常用的合成抗菌药。
稠杂环的命名
4 fe
N
3
5
a
d+
b Nc
2
6
N
1
Pyrimidine
Pyridine
嘧啶
吡啶
N
N
N
Pyrido[2,3-d]pyrimidine
吡哌酸的发现
抗疟药
OO OH
NN
萘啶酸 Nalidixic acid
OO
O
N
OH
N NN
O
OO OH
N
吡咯酸 Piromidic acid
西诺沙星 Cinoxacin
• 喹诺酮类药物7—位含氮杂环在酸性条件下，水溶液光照可分解。
第二节 抗结核药物 Tuberculostatics
•
肺结核:pulmonary tuberculosis（简称TB）结核病是由结核杆菌(tubercle
bacillus) 引起的慢性传染病，可累及全身多个器官，但以肺结核最为常见。 本
N
N
F
喹诺酮的结构与性质 HN N
O
O
OH N
• 喹诺酮类结构中3、4位为羧基和酮基极易与金属离子如钙、镁、
铁、锌等形成螯合物，不仅可以降低抗菌作用还可造成体内金属离 子的流失，对妇女，老人和儿童可引起缺钙、贫血、缺锌等副作用， 因此不宜多用。同时不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同服。
• 喹诺酮类在室温下相对稳定，但光照下可分解。在酸性条件下 回流可脱羧。
Ciprofloxacin结构改造得到的药物
F HN
OO OH
N
N
F
斯帕沙星 Sparfloxacin
F N
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OO
OH
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OO F
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妥美沙星 Tomefloxacin
巴罗沙星 Balofloxacin
环丙沙星的合成
2,4-二氯氟苯
F Cl
1. AlC l3 C H 3C OC l
F
Cl 2. NaOCl Cl
3N
4
O 10 5
O 6 OH
HN
N
2
N 1
9 N8
7
• 化学名：8-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d] 嘧啶-6-羧酸 （8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl） pyrido[2，3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid）。
分类
• 合成抗结核药: 异烟肼、对氨基水杨酸、 乙胺丁醇。
• 抗结核抗生素:
– 链霉素（Streptomycin） – 卡那霉素（Kanamycin） – 利福霉素（Rifamycins） – 环丝氨酸（Cycloserin） – 紫霉素（Viomycin） – 卷曲（卷须）霉素（Capreomycin）等。
异烟肼 Isoniazid
H
O
N
NH2
N
• 化学名：4-吡啶甲酰肼 • （4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide）。 • 别名：雷米封
药物的发现
• 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说
出发，于1946年发现对氨基水杨酸（Para-aminosalicylic Acid）
构效关系研究
可以引入氨基， 但活性有所影响
氧及羧基对活性 是不可缺少的
6位 取 代 基 对 活 性 影 响 很 重 要 ， F>C l>C N >=N H 2>=H ， F可 比 H大 30倍
HN
以引入哌嗪基活性最好， 其次为二甲氨基、甲基 及卤素，可增大抗菌谱
F
6 5
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4 3
OH
1
N
2
基本母核，它必须 与芳环或杂环骈合
病病理特点是结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。临床上多呈慢性过程，少
数可急起发病。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。
•
结核俗称“痨病”，是结核杆菌侵入体内引起的感染，是青年人容易发生的一种
慢性和缓发的传染病。一年四季都可以发病，15岁到35岁的青少年是结核病的高发峰
年龄。潜伏期4～8周。其中80％发生在肺部，其他部位(颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、
RNA核心
DNA Gysase螺旋酶 喹诺酮类药物
RNA核心 高度卷紧
喹诺酮类药物的作用机制与药效团
• 抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV，DNA旋转 酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。而
拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体 的分裂起关键作用。喹诺酮类药物通过抑制上述两
种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌
对结核杆菌有选择性抑制作用。 • Isoniazid是在1952年被偶然发现对细胞内外的结核杆菌均显的抗
菌的药物。
H O NNH2
N Isoniazid
S NNH NH2
HN CH3 O
Thioacetazone
S NNH NH2
N Isonicotinalde Thiosemicarbazone
Isoniazid 腙类衍生物
与异烟肼类似的抗结核药
S NH2
N
乙硫酰胺 Ethionamide
O N
NH2 N
吡嗪酰胺 Pyrazinamide
OH O ONa . H2O
H2N
对氨基水杨酸钠 Sodium Aminosalicylate
利福平 Rifampin
HO
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NH
N
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O
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O
OH
O
• 化学名：3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]利 福霉素（3-[[（4-methy- 1-piperazinyl） imino]methyl]rifamycin）。别名：甲哌利福霉素。
• Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解， 可检出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小 时，可生成69％脱羧物。
OO
OO
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F H2N
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N
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盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride
F
HN N
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.HCl.H2O
喹诺酮类药物的作用机制
染色体 长度为1300m
细胞壁 大小为2m*1m
喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋 酶(gyrase)，从而影响DNA的正常 形态与功能达到抗菌目的。DNA是 以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体 内，如果不卷紧，则其长度远远超 过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中， 也无法进行正常的DNA复制、转录、 转运与重组。DNA螺旋酶的作用就 是使DNA保持高度卷紧状态。
化学治疗药
第一节 喹诺酮类抗菌药
Quinolone Antimicrobial Agents
喹诺酮类抗菌药
Quinolone Antimicrobial Agents
• 1962年发现一种具有新的结构类型的抗菌药──萘啶酸 （Nalidixic acid）。科学家的灵敏嗅觉导致许多学者重新致
力于全合成抗菌药的研究，相比之下，用合成方法取得有效的
环丙沙星的用途
• Ciprofloxacin虽然抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠 杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、 军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌 浓度（MIC90）为，这显然优于其他同类药物及头孢 菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐-内酰胺类或 耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临 床上被广泛使用。
• 化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧 酸盐酸盐一水合物 （1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride monohydrate）。
乙氨基丙酸甲酯
O
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N Cl N
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2. -H Br C l N N
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诺氟沙星 Norfloxacin
F
HN N
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• 化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧 酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl） quinoline-3-carboxylic acid）。别名：氟哌酸
皮肤、骨骼)也可继发感染。主要经呼吸道传播，传染源是接触排菌的肺结核患者。
解放后人们的生活水平不断提高，结核已基本控制，但近年来，随着环境污染
和艾滋病的传播，结核病又卷土重来，发病率有所上升。
•
“面色苍白、身体消瘦、一阵阵撕心裂肺的咳嗽……”在１９世纪的小说和戏剧中
不乏这样的描写，而造成这些人如此状况的就是当时被称为“白色瘟疫”的肺