基因诊断技术在妇科恶性肿瘤中的应用

的异位内膜组织是否成为了恶变的隐患?而由此引发的围绝经期内异症患者的治疗方案及介入治疗的适应证等问题有待于进一步深入探讨。

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date,2006,12(1):77 89
(2010-05-25收稿)文章编号:1005-2216(2010)09-0677-04
作者单位:复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科,上海200032
电子信箱:doc w uxh@hot m ai.l com
基因诊断技术在妇科恶性
肿瘤中的应用
韩 朵,吴小华
摘要:近年来分子生物学技术发展迅速,在妇科恶
性肿瘤领域,基因诊断技术已广泛应用于基础研
究和少量的临床诊治实践中。

如人乳头瘤病毒
(HPV)DNA检测在宫颈癌筛查中的作用,BRCA1
或BRCA2的突变在卵巢癌患者及其家族中的应
用,H ER2、p53和PTEN在子宫内膜癌 型和 型
鉴别诊断中的应用等。

关键词:基因诊断;妇科;恶性肿瘤
中图分类号:R71 文献标志码:C
Abstrac t:W ith the rap i d deve l op m ent o f m o lecular
techniques i n recent years,gene d i agnosis techno l ogy
has been w i de l y used in bas i c research and a fe w
cli n i ca l practi ce i n t he fi e l d of gyneco l og ic m a lignant
tu mo rs,Such as the app licati ons ofH PV DNA in t he
screen i ng o f cerv i ca l cancer,HER2,p53and PTEN
in the d ifferen tia l d i agnos i s of type I and type II en
do m etrial cancer,BRCA1o r BRCA2muta ti ons i n o
va rian cancer patients and their fa m ily nu mbers and
soon.
K eyword s:gene diagnosis;gyneco log i c;m a lignant
tu mo r
1989年S l amon在Sc i ence上发表了一篇文章,描述HER2/N eu基因在30%乳腺癌患者中扩增,20年后的今天HER2基因检查已作为临床应用赫赛汀(hercepti n)前的必要检查,HER2基因阳性者是使用赫赛汀的标准。

由此,我们可以看到基因诊断技术在当今临床医学上的作用不断发展、日益明显。

1 基因诊断技术与宫颈癌
直到最近,宫颈癌的筛查仍然依赖于巴氏涂片细胞学检查,由于人乳头瘤病毒(HPV)DNA可以在几乎全部的宫颈浸润癌中和绝大多数(>95%)宫颈癌前病变中被检测到,所以近年来研究者们更多关注于将HPV DNA检测应用于宫颈癌的筛查中。

文献指出,巴氏细胞学检查和H PV 检测联合的筛查方式使得敏感性和阴性预测值接近100%[1]。

这就表示,如果两项检查均为阴性的女性,那么她在很长的一段时间内都不会有患宫颈癌的风险。

因此,在不考虑经济的前提下,笔者推荐两者结合的筛查方式,这样可以使检查的安全间隔从1~3年提高到3~5年甚至更长时间[2]。

其实,HPV DNA检测不仅可以用于细胞学筛查的联合检查,也可以用于初级筛查。

那么,H PV DNA检测与现在标准的巴氏细胞学检查相比有哪些优势呢?一个M eta分析显示,对于C I N2病变, HPV DNA检测的敏感性为96 1%,巴氏细胞学检查仅为53 0%,特异性前者为90 7%,后者为96 3%[3]。

可见, HPV DNA检测用于C I N2患者中有明显优势,与细胞学检查相比,敏感性提高了43%,而特异性仅降低不到6%。

HPV DNA检测的另一个优势在于相比细胞学检查而言,其客观性和可重复性较好。

而且,H PV DNA检测用于高级别癌前病变灵敏度非常高,加上年龄超过30岁的正常女性HPV假阳性水平较低。

因此,对于年龄超过30岁的女性来说,HPV DNA检测作为初级筛查比当前正在进行的宫颈细胞学检查更有效[2]。

除此之外,对于发展中国家来说,虽然传统的巴氏涂片细胞学检查的敏感性和特异性均较好,但是这种检查有其内在缺陷,它需要的基础设备比较昂贵,而且做这项检查的费用也很高,在资源缺乏的地区该法无法普及。

其他的筛查方式如V I A(醋酸染色)和V IL I(碘染色)因其特异性低,而且质量控制因主观因素的影响受到挑战也不被推荐。

此时,快速的HPV DNA检测因其合理的价格在发展中国家将有很好的应用前景。

它可以作为初级方法来筛查危险人群,使得有限的资源用于最需要的地方。

文献指出H PV疫苗加上以HPV为基础的筛查有望使发展中国家的宫颈癌得到控制[4]。

在70例接受新辅助化疗的局部晚期宫颈癌患者中, Cheng等[5]探讨XRCC1基因的单核苷酸多态性与新辅助化疗的关系,结果显示在密码子399上XR CC1的单核苷酸多态性影响局部晚期宫颈癌患者对以铂类为基础的化疗的反应,载有至少一个谷氨酰胺等位基因的患者相对于那些没有携带此等位基因的患者化疗耐药的风险增加,他们分析这可能是由于携带等位基因的患者中XRCC1基因表达的蛋白升高。

同样地,基因表达也影响对放疗的敏感性,有关这方面的研究并不多。

我们曾报道细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(E MM PR I N)的表达与宫颈肿瘤放射治疗敏感性降低有关,照射后E MM PR I N表达的增加预示生存时间短,其表达有抗放射治疗作用,在宫颈癌中可被视为预后因子和潜在的治疗靶点[6]。

与HER2检测应用于乳腺癌的治疗作用中相反,这些试验表明,治疗前行基因检测,可以帮助我们筛选出化疗耐药和耐放疗的病人,这同样可以帮助我们为病人制定最佳的治疗方案,目的是一样的。

2 基因诊断技术与卵巢癌
大多数妇科肿瘤的发生发展是由于获得性基因损伤而散发,但是在一定比例的患者中癌症易感性基因突变或丢失是主要原因。

数据显示大约有10%的卵巢癌与BRCA1和BRCA2基因突变有关[7]。

而且,BRCA1及BRCA2突变者,患卵巢癌和乳腺癌的终身危险分别为10%~54%和60%~80%,明显高于普通人群的1 4%和13%。

先前有乳腺癌病史后来发展为卵巢癌的妇女中BRCA1或BRCA2的突变率更高,大约为20%。

可见BRCA基因突变与卵巢癌和乳腺癌的发病有一定的关系。

更重要的是,多个亲属有卵巢癌或更年期前乳腺癌,或者一个亲属有乳腺癌和卵巢癌,其患卵巢癌的风险也会提高,这可能与BRCA基因的突变有关。

目前尚不清楚为什么只有部分携带BRCA基因突变的妇女发生卵巢癌。

但是,如果确定BRCA1或BRCA2有突变,患者的姐妹、女儿和其他亲属就要做预测性的基因检测,如果是阳性就可以筛选出来并采取积极的
预防措施,如预防性卵巢切除[8]。

此外,研究发现,儿童中BRCA基因突变有50%与遗传有关[9]。

而且,在一项包括213个参与者的调查中发现, 90%的育龄期妇女担心将BRCA的突变基因传给他们的孩子们[10]。

另有一项调查的参与者们认为,如果明知道BRCA突变基因有传给下一代的风险却还坚持要生孩子的做法是很不负责任的[11]。

可见,对于BRCA突变基因携带者中的妊娠者来说,她们非常需要一种医疗检测手段来帮助她们决定是否继续妊娠直至分娩,这种手段就是产前基因诊断。

文献指出,产前基因诊断可以使BRCA基因突变者传给子代的机会大大减少,而且绝大多数BRC A突变基因的携带者表示希望接受产前基因诊断[12]。

在BRCA突变基因的携带者中以及其家族中进行基因筛查是被广泛认同的,因为这可以帮助我们在高危人群中筛选出其他BRCA基因突变者,对他们采取积极的措施,如手术切除卵巢或终止妊娠后,能够有效地降低肿瘤的发生率。

此外,在所有的卵巢上皮性癌中,透明细胞癌预后最差。

就其分子发病机制来说,透明细胞癌有很多特征可以与其他卵巢上皮性癌相区别。

首先,p53基因突变率在透明细胞癌中(0)和子宫内膜样腺癌中(63%)是不一样的[13]。

其次,免疫组化显示HNF 1 的表达与卵巢透明细胞癌紧密相关。

T such i ya等[14]进一步探究了用一种基因沉默技术来研究HNF 1 在卵巢透明细胞癌中的高表达。

他们对126000个与卵巢透明细胞癌相关的基因进行分析,其中16个基因在卵巢透明细胞癌中表达上调,在这16个基因中,他们对HN F 1 进行了更进一步研究,发现与其他卵巢癌相比,该基因在卵巢透明细胞癌中明显上调。

但是,在临床实践中,目前单纯HN F 1 基因和p53基因检测在卵巢透明细胞癌的诊断和鉴别诊断中还没有得到广泛应用,有关报道只是停留在研究阶段。

3 基因诊断技术与子宫内膜癌
子宫内膜癌分为 型和 型。

散发型子宫内膜癌多属于 型,在新发病例中占70%~80%,多数为围绝经期女性,该型子宫内膜癌是雌激素依赖型,常表达雌、孕激素受体,属低级别病变,罕见的黏液癌多属于此型。

型子宫内膜癌发生的年龄较 型者大5~10岁左右,是非雌激素依赖型的,属高级别病变,往往容易浸润子宫深层,侵袭性强,更易发生盆腔淋巴结转移,小细胞癌和未分化鳞癌多数属于此型。

不同的子宫内膜癌基因的表达不同,我们可以借助基因表达的不一致性对子宫内膜癌患者进行 型和 型的鉴别。

在 型子宫内膜癌中常发生突变的基因是PTEN (83%)、K ras(10%~30%)等。

在 型子宫内膜癌中常突变的基因是p53(90%)等[15]。

此外,在对279例子宫内膜癌进行的研究发现,HER2基因扩增在 型子宫内膜癌中明显高于 型子宫内膜癌(17%对1%,P<0 001)[16]。

故目前认为在 型和 型子宫内膜癌的鉴别诊断中,PTEN、p53和HER2较为有价值,为临床治疗的选择提供了很大帮助。

大约5%的子宫内膜癌发生于具有较强遗传易感性的妇女中[17]。

这种遗传易感性是由于和遗传性非息肉样结肠癌(HNPCC)综合征相关的DNA修复基因的种系突变引起,表现为结肠癌家族型聚集,并且有子宫内膜癌高发现象。

NCCN(美国国家综合癌症网络)临床实践指南指出,普通人群子宫内膜癌患病率为2 7%,小于70岁的HNPCC 患者患子宫内膜癌的概率为20%~60%。

也有文献报道患有HN PCC的女性一生中患子宫内膜癌的累及风险度为40%~60%[17]。

可见,诊断子宫内膜癌合并HNPCC的患者对其个人和家庭成员都具有重要的临床意义,HN PCC综合征的确诊(M S H2和M S H1突变,以及DNA错配修复基因分析是诊断HNPCC综合征的金标准)有助于子宫内膜癌的发现。

对怀疑有HNPCC的患者进行相关基因的筛查,可以有效地鉴别出子宫内膜癌高发人群,对这些高危人群进行手术预防切除措施可减少结肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌的发生。

同卵巢癌中BRCA基因突变的筛查意义相仿,虽然他们没有特异性地诊断出卵巢癌或(和)子宫内膜癌,但是这种基因检测是有意义的,它们可以为临床下一步的治疗提供建设性的参考依据。

比起某些诊断明确但是不能够很好地指导临床的诊断来说,这些看似不确定的检测似乎更有价值。

因此,有效地预防咨询和早期的癌症监测(基因检测)是必要的。

4 基因诊断技术与妇科罕见肿瘤
肿瘤的早期诊断尤为重要,它是关系到患者预后非常重要的因素之一。

对于很多罕见的、侵袭性强的或者与其他肿瘤难以鉴别的肿瘤,早期诊断与鉴别诊断更为重要,这可使我们尽早采取相关治疗措施,避免延误病情和因此产生的不良后果。

文献指出,J AZF1、JJ AZ1融合基因在子宫内膜间质肉瘤的发生发展过程中有重要作用,在80%的子宫内膜间质肉瘤中存在该融合基因[16,18]。

那么,对J AZF1、JJ A Z1的检测会不会成为子宫内膜间质肉瘤有价值的诊断措施呢?目前还没有文章明确阐述。

另外,尤文肉瘤 原始神经外胚层肿瘤是发生于女性外阴的一个肿瘤,组织学形态为小圆细胞,该病有一个较为特异性的基因改变,即E W S FL I1基因易位。

在分化不良的妇科肿瘤的鉴别诊断中,我们都要考虑到此类肿瘤。

包括基因检测在内的诊断方法都要用到,因为如果尤文肉瘤 原始神经外胚层肿瘤早期发现并给予完整的外科切除和后续的辅助治疗,可延长患者的生存时间[19]。

但是,迄今为止,在病理科医生的日常工作中,诊断与鉴别诊断主要靠组织大体形态学和免疫组织化学,基因检测的应用很少,只有在极少数的情况下,如形态学和免疫组化难以作出肯定结论而且基因检测技术成熟且有效时(宫
颈癌的HPV DNA检测)方考虑辅助应用。

5 基因诊断技术的现状及前景
随着分子芯片技术的发展,加上基因诊断技术在其他肿瘤中的成功应用,越来越多的学者将兴趣移向基因诊断技术在妇科肿瘤诊断中的应用。

到目前为止,已有研究证明各种基因的改变与肿瘤的发生发展有一定的关系,而且新发现了很多与肿瘤有关的特异性较高的基因,如HNF 1 基因与卵巢透明细胞癌,J AZF、JJ A Z与子宫内膜间质肉瘤等。

尽管如此,基因诊断技术在妇科肿瘤中的发展仍是缓慢的,在临床应用中,除H PV DNA对宫颈癌的诊断有一定的帮助外,其他基因诊断技术在妇科肿瘤诊断中的作用只停留在研究阶段,目前还没有针对某一疾病特异性的基因诊断。

这就说明基因诊断技术在妇科肿瘤中的应用并没有成熟,现代科学所不能解决的问题正给我们未来的研究提供了方向,比如寻找特异性强的基因,从而使得基因诊断更有说服力。

已有的成绩也给了我们很多启示,比如我们是否可以探索出一条病理与基因诊断技术相结合的诊断方法,在病理和免疫组化无法做出明确诊断的时候,考虑辅以基因检测,从而进一步提高诊断率?目前的基因诊断研究正在前瞻性临床试验、寻找肿瘤相关抗原、特异性基因诊断和有效的靶向治疗等领域开展,相信其将为妇科肿瘤的预防、诊治开辟新的途径,我们期待基因诊断技术在妇科恶性肿瘤应用中的新突破。

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