绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗临床应用指南

绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗
2009
绝经过渡期和绝经后期（最终一次月经之后的全部时期)激素补充治疗（hormone replacement therapy, HRT)已经历了几十年的历程,其发展及人们对其受益和危险的认识及评估也经历了极其曲折的过程。

由于传统上对激素类药物致癌的恐惧心理，极大地影响了中国女性HRT的临床应用,2009版指南也对此进行了相应的说明。

HRT必须遵循治疗规范，严格掌握适应证和禁忌证，在适宜人群中推广使用但又要避免滥用，使适龄女性在最低危险下获得最大受益。

一、绝经过渡期和绝经后期管理的决策
对卫生保健专业人员、绝经过渡期和绝经后期妇女进行关于绝经后期管理(包括HRT)知识的教育，应根据HRT的适应证,对有需要的妇女提供HRT的相关信息,特别是HRT 可以带来的益处。

在开始HRT治疗前,应据其自身状况告知并分析治疗的利弊。

在整个治疗期间，每次定期随访时，应对使用者进行HRT的受益和危险评估,以决定使用者是否继续使用。

HRT 方案应个体化；当为使用者提供咨询时，涉及治疗弊处时,应提供绝对数字结果而非百分比,以避免使用者出现不必要的恐慌。

二、绝经过渡期和绝经后期的健康生活方式
HRT只是绝经过渡期和绝经后期管理的一个组成部分,健康的生活方式在任何时候均十分重要，应鼓励绝经过渡期和绝经后期妇女进行规律运动,以降低总的死亡率和由心血管疾病引起的死亡率。

1.锻炼:在锻炼中应尽量避免肌肉-关节-骨骼系统损伤,锻炼的最佳方式为每周至少3次，每次至少30 min,强度达中等。

2.健康饮食:推荐的健康饮食基本组成包括：每日进食水果和蔬菜不少于250 g，全谷物纤维，每周2次鱼类食品，低脂饮食。

应限制食盐摄入量（<6 g/d),妇女每日饮酒量不应超过20 g；中国地域广大,各地饮食习惯差异也很大,可视当地情况适当调整。

3.其他:提倡戒烟;积极改进生活方式,增加社交活动和脑力活动。

三、HRT的适应证、禁忌证和慎用情况
(―)适应证
HRT是针对绝经相关健康问题而采取的一种医疗措施，可有效缓解绝经相关症状，从而改善生活质量。

在卵巢功能开始衰退并出现相关症状时即可开始应用HRT，适应证如下：
1.绝经相关症状：潮热、盗汗、睡眠障碍、疲倦、情绪障碍如易激动、烦躁、焦虑、紧张或情绪低落等。

2.泌尿生殖道萎缩相关的问题：阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系统感染、夜尿多、尿频和尿急。

低骨量及骨质疏松症：有骨质疏松症的危险因素（如低骨量)及绝经后期骨质疏松症。

(二)禁忌证
已知或可疑妊娠、原因不明的阴道流血、已知或可疑患有乳腺癌、已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤、最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病、严重肝及肾功能障碍、血卟啉症、耳硬化症、脑膜瘤(禁用孕激素)等。

(三)慎用情况
慎用情况并非禁忌证，是可以应用HRT的,但在应用前和应用过程中,应该咨询相关专业的医师,共同确定应用HRT的时机和方式,同时采取比常规随诊更为严密的措施, 监测病情的进展。

慎用情况包括:子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜增生史、尚未控制的糖尿病及严重高血压、有血栓形成倾向、胆囊疾病、瘭痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症、系统性红斑狼疮、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史。

四、HRT的初步评估
对绝经过渡期和绝经后期妇女进行初步评估的目的是判断其有无适应证、禁忌证和慎用情况。

1.病史询问：应详细询问病史，包括：症状、一般病史、妇科病史、家族史(尤其是乳腺癌及子宫内膜癌等恶性肿瘤史）、性生活史及绝经相关疾病的高危因素。

2.身体检查：身高、体质量、腰围、血压、乳腺及妇科检査。

根据身高、体质量计算BMI。

3.实验室检査：血常规、空腹血糖、血脂、肝功能、肾功能、宫颈细胞学检查。

4.辅助检査：盆腔B超了解子宫内膜厚度及子宫、卵巢有无病变;乳腺B超或钼靶照相，了解乳腺情况；酌情进行骨密度测定。

五、HRT的随访及管理
对HRT妇女进行随访及管理的目的是评估HRT的疗效和可能出现的不良反应,并再次评估适应证、禁忌证和慎用情况。

开始HRT后,可于1-3个月内复诊,以后随诊间隔可为3-6个月，1年后的随诊间隔可为6-12个月。

若出现异常的阴道流血或其他不良反应,应随时复诊。

每次复诊须仔细询问病史及其他相关问题。

推荐每年1次身体检査：包括血压、体质量、身高、乳腺及妇科检查等。

推荐每年1次辅助检查：包括盆腔B超、血糖、血脂及肝、肾功能检査，乳腺B超或钼靶照相。

每3-5年测定骨密度1次。

根据患者情况，可酌情调整检查频率。

六、HRT的常用药物及其剂量
1.HRT持续时间：应用HRT时，应个体化用药，且应在综合考虑治疗目的和危险的前提下，使用能达到治疗目标的最低有效剂量，没有必要限制HRT的期限。

应用HRT应至少每年进行1次个体化危险/受益评估,应根据评估情况决定疗程的长短，并决定是否长期应用，在受益大于危险时,即可继续给予HRT。

2.药物剂量：可以考虑应用较现有标准用法更低的剂量，如口服结合雌激素（其他名称：倍美力)0.3-0.45 mg/d 或戊酸雌二醇片(其他名称：补佳乐）0.5-lmg/d、替勃龙(其
他名称
：利维爱）1.25 mg/d、经皮每日释放17β-雌二醇 25ug或等量制剂。

3.添加孕激素的原则：（1)对于有子宫的妇女，给予雌激素会增加子宫内膜癌发生的危险，雌激素的致癌危险随剂量加大和治疗时间延长而增加；因此，该类妇女在HRT中应加用孕激素；(2)绝经后期HRT中孕激素应用的主要目的是对抗雌激素，从而保护子宮内膜。

对于已经切除子宫的妇女，则不必加用孕激素；（3)在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予孕激素不短于10- 14 d；(4)关于使用含孕激素的宫内节育器或不添加孕激素的超低剂量雌激素补充治疗的安全性，尚无充分资料证实。

4.HRT用药途径及剂型：
（1) 口服途径：天然雌激素包括结合雌激素、戊酸雌二醇片；合成雌激素包括尼尔雌醇片（其他名称:维尼安）；推荐应用天然雌激素。

天然孕激素包括：微粒化黄体酮胶丸(其他名称：琪宁,100 mg/粒），黄体酮胶囊(其他名称：益马欣，50 mg/粒），均为国产；合成孕激素包括：孕酮和17α羟孕酮衍生物，其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮(其他名称：达芙通，每片10 mg)，较接近天然孕激素的是醋酸甲羟孕酮（其他名称：安宫黄体2mg/ 片）和甲地孕酮（其他名称:妇宁片,1 mg/片）。

19去甲睾酮衍生物--炔诺酮(其他名称：妇康片，0.625 mg/片），因其具有轻度雄激素活性，因此，目前不再用于HRT中。

研究提示,微粒化黄体酮胶丸、黄体酮胶囊或地屈孕酮与口服或经皮雌二醇联合应用与其他合成孕激素相比,治疗至少4年，甚至8年都不会增加乳腺癌危险,或者可以降低危险。

因此建议使用天然孕激素或最接近天然孕激素的孕激素。

（2）非肠道途径:
①经皮：雌二醇[其他名称:松奇（贴）],每曰释放17β-雌二醇50 ug，每周更换1次,推荐使用1/2貼；雌二醇凝胶（每日经皮涂抹1.25 g,含17β-雌二醇0.75 mg)。

②经阴道：结合雌激素软膏（进口：倍美力软膏；国产:葆丽软裔;每克软膏含结合雌激素0.625mg)；普罗雌烯胶囊（其他名称:更宝芬，每粒含普罗雌烯10 mg)；普罗雌烯乳膏（每克乳膏含普罗雌烯10 mg)；普罗雌烯阴道片（其他名称:可宝净片，每片含普罗雌烯10 mg和氯喹那多200 mg)；雌三醇乳膏(其他名称:欧维婷，每克乳膏含雌三醇1mg)。

5.复方制剂的特点：目前，常用的复方制剂有两类，（1) 雌、孕激素连续联合制剂——倍美罗（商品名），每盒28片，每片含结合雌激素0.3 mg和醋酸甲羟孕酮1.5 mg；(2)雌、孕激素周期序贯制剂--克龄蒙（商品名）和芬吗通（商品名）：克龄蒙由11片戊酸雌二醇(2 mg/片)和10片戊酸雌二醇(2 mg/片）+醋酸环丙孕酮（1 mg/片）组成，芬吗通由14 片17β-雌二醇(1 mg/片）和14片17β-雌二醇（1mg/ 片）+ 地屈孕酮(10 mg/片)组成。

复方制剂的优点是服用方便。

6. 7-甲基异炔诺酮：7-甲基异炔诺酮[其他名称:替勃龙、利维爱(进口）、紫竹爱维（国产）]，2.5mg/片,该药是一种化合物,在体内代谢后具有雌、孕和雄3种激素的活性,因其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后期妇女应用此药时不必再加用其他孕激素。

七、HRT的常用方法
单用孕激素：周期使用,用于绝经过渡期,调整卵巢功能衰退过程中出现的月经问题。

2.单用雌激素：适用于已切除子宫的妇女。

3.联合用药：适用于有完整子宫的妇女。

（1)序贯用药:模拟生理周期,在用雌激素的基础上,每月加用孕激素 10-14 d。

又分周期性和连续性，前者每周期停用雌孕激素 5-7d；后者连续应用雌激素。

（2)联合用药：每日均联合应用雌、孕激素，也分为周期性(每周期停用药物5-7d)和连续性(连续用药不停顿)。

在序贯用药过程中，常有周期性出血，也称为预期计划性出血，该方案适用于年龄较轻、绝经早期或愿意有月经样定期出血的妇女；连续性用药方案可避免周期性出血，适用于年龄较长或不愿意有月经样出血的绝经后期妇女,但是在实施早期，可能有难以预料的非计划性出血，通常发生在用药的6个月以内。

八、HRT的用药剂量和具体用法
HRT原则上应选用最低的有效剂量。

1.单纯雌激素补充治疗:结合雌激素0.3- 0.625 mg/d 或戊酸雌二醇片0.5-2 mg/d,连续应用。

2.周期性序贯治疗:周期性序贯治疗多用结合雌激素0.3- 0.625 mg/d或戊酸雌二醇片1-2mg/d，连用21-28d, 后10-14d加用醋酸甲轻孕酮4-6mg/d或地屈孕酮10mg/d或微粒化黄体酮胶丸100 -300mg/d，停药2-7d后再开始新一周期。

3.连续性序贯治疗:结合雌激素0.3-0.625 mg/d或戊酸雌二醇片1-1.5mg/d，不间断,每间隔2周加服醋酸甲羟孕酮4 -6 mg/d或地屈孕酮10mg/d或微粒化黄体酮胶丸100-300 mg/d x2 周。

4.连续性联合用药：
（1)连续应用倍美罗；
(2)结合雌激素0.3-0.45mg/d或戊酸雌二醇片0.5-1.5mg/d，同时加用醋酸甲羟孕酮1 -3 mg/d或地屈孕酮5 mg/d或微粒化黄体酮胶丸100mg/d；
(3)连续应用替勃龙，剂量为1.25-2.5mg/d。

5.绝经过渡期HRT的特点及用药剂量:
绝经过渡期是指开始出现卵巢功能衰退的表现到最后一次月经的一段时间，此期妇女易出现月经紊乱。

绝经过渡期首先缺乏的是孕激素，而雌激素呈波动性下降。

绝经过渡期的HRT以孕激素补充为主，可周期性使用，每月用药10-14d。

如微粒化黄体酮胶丸200-300 mg/d、地屈孕酮10 -20 mg/d或醋酸甲羟孕酮4-6mg/d；如果绝经相关症状仍不能缓解，可根据患者雌激素缺乏症状的严重程度和补充雌激素后的反应，在补充孕激素的基础上酌情个体化添加最低有效剂量的雌激素，一般用雌、孕激素周期序贯方案；如果有避孕需求，且无禁忌证,也可采用低剂量复方口服避孕药。

对绝经过渡期月经紊乱，特别是单用孕激素不能很好控制周期的妇女，要注意子宫内膜病变的可能。

6.非激素制剂的应用：对于不愿意接受HRT或存在HRT禁忌证的妇女，可选择其他非激素制剂来治疗绝经症状。

（1)植物类药物:黑升麻异丙醇萃取物[其他名称：莉芙敏(进口）]、升麻乙醇萃取物[其他名称:希明亭（国产）], 国内外研究表明,此类药物对于绝经相关症状的缓解安全有效。

（2)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI)、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂（SNRI)、可乐定(clonidine)、加巴喷丁（ gabapentin)等辅助和替代药物。

现有的资料表明,这些治疗对缓解绝经相关症状有一定效果，但其效果和副作用与HRT不同。

因此,对于长期使用上述治疗方式的安全性和疗效有待迸一步研究。

九、局部雌激素的应用
绝经后期妇女阴道干燥、疼痛、性交困难、尿频、尿急等泌尿生殖道萎缩的症状十分常见，12% -15%的50岁以上妇女有上述症状。

阴道局部应用雌激素能明显改善泌尿生殖道萎缩的症状。

局部用药适应证：仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药；对肿瘤手术、盆腔放疗、化疗及其他一些局部治疗后引起的症状性阴道萎缩和阴道狭窄者，推荐阴道局部用药；对于非激素依赖性肿瘤妇女的阴道萎缩，治疗同无肿瘤史者。

对于有激素依赖性肿瘤史的妇女，取决于每位患者咨询肿瘤科医生后的选择。

局部用药方法：阴道用药，每日1次，连续使用2周症状缓解后,改为每周用药2-3次。

局部用药注意事项：现有证据表明，短期(3个月内）局部应用低剂量可经阴道黏膜吸收的雌激素——结合雌激素软膏（活性成分：0.625mg/g)和雌三醇乳膏(活性成分：1 mg/g)治疗泌尿生殖道萎缩时,通常不需要加用孕激素，但尚无资料提示长期（>1年）局部应用的全身安全性。

目前，尚无充足的研究结果推荐局部使用常规剂量雌激素1年以上者子宫内膜的保护方法，因此，长期使用者，应监测子宫内膜，根据检测情况决定是否定期应用孕激素。

对于阴道局部应用较大剂量雌激素，或者用药中出现突破性阴道流血症状时，需要在密切监护下加用孕激素。

十、需要关注的几个问题
1.心血管系统疾病:绝经对心血管系统疾病的发生具有负面影响，包括脂肪分布从女性型向男性型转变，糖耐量降低,血脂异常,血压升高,交感神经系统紧张,血管内皮功能障碍及血管炎性反应等。

与男性相比,女性的动脉压升高和糖尿病是发生心血管疾病的重要危险因素，而且女性冠心病的症状常不典型,发生心肌梗死后预后更差。

心血管系统疾病的一级预防措施包括：戒烟酒、控制饮食、减轻体重、降低血压、控制血糖及血脂。

不推荐仅为预防心血管疾病而进行HRT；对巳患有冠状动脉疾病或有亚临床动脉粥样硬化的老年妇女，在开始HRT的第1年中，冠状动脉事件增加，被称为“早期危害”，因此,HRT不应用于心血管系统疾病的二级预防。

另有证据表明，对年龄<60岁且无心血管系统疾病的近期绝经（时间窗)妇女开始HRT不会引起早期危害，并能够降低心血管系统疾病的发生率和死亡率，但对于年龄达 60岁的妇女是否继续HRT则需根据总体的危险/获益分析决定。

单用雌激素可能对冠状动脉有更多的益处，需要加用孕激素的女性，尽可能选用对心血管系统无不良作用的孕激素如地屈孕酮、屈螺酮等。

对有静脉血栓栓塞史的妇女进行
HRT时，勿口服用药，应选择经皮途径的HRT,有潜在或已证实有静脉血栓栓塞和卒中危险因素的妇女,在进行HRT前应进行个体化咨询。

2.乳腺癌:雌激素和(或)孕激素补充治疗达3-5年不会显著增加患者终生发生乳腺癌的风险。

但根据目前的证据，乳腺癌仍然是HRT的禁忌证。

3.骨质疏松：预防过早绝经和继发性闭经患者的骨丢失是HRT的指征。

对于有骨质疏松症相关骨折危险的、60岁以下的绝经后期妇女，可推荐HRT；对于仅以预防骨折为目的的60岁以上妇女，不推荐使用HRT；对于那些已经持续应用HRT的妇女,需要根据个体考虑其给药方法和剂量，并与其他已确认的疗法权衡；采用HRT防治骨质疏松症应选用最低的有效剂量,经皮比口服给药方式副作用小；停止HRT后，会再次出现骨量丢失，存在骨折危险的妇女应该接受其他已经证实有效的、具有骨保护作用的药物治疗。

4.泌尿系统:在绝经后期妇女中，生殖、泌尿系统萎缩症状如阴道干燥、疼痛、性交痛、尿频、尿急等非常常见。

雌激素补充治疗生殖、泌尿系统萎缩症状效果良好，尤其是阴道局部使用雌激素，但停止使用后，症状可能再次出现。

对单纯的压力性尿失禁的治疗首选盆底肌训练和手术治疗，全身激素补充治疗不能预防和治疗压力性尿失禁,但围手术期阴道局部应用雌激素有利于手术的操作和术后恢复；对于合并有急迫性尿失禁或膀胱过度活动（overactive bladder, 0AB)的绝经后期妇女，一线治疗方法为抗毒草碱药物[首选用药:M 受体拮抗剂-托特罗定(tolterodine)]加阴道局部使用雌激素。

5.认知功能：妇女自然绝经后开始进行HRT,对认知功能的长期影响尚不明确。

无充分的数据说明是否在绝经后早期使用HRT能增加或降低晚期痴呆危险。

6.结肠癌：循证医学证据支持HRT联合制剂可降低结肠癌的发生危险。

但不推荐仅为预防结肠癌而使用HRT。

7.妇科恶性肿瘤患者术后：总体原则持慎重态度,充分沟通，知情选择。

8.卵巢早衰：卵巢早衰指40岁以前绝经,又称“提前绝经”,提前绝经的妇女会有特别的需求，应额外进行咨询。

对于提前绝经者，应较正常时间绝经妇女所用的雌激素剂量稍大,推荐HRT应至少用至正常绝经年龄之后,应按照正常年龄绝经妇女进行管理。

对于40岁以前切除双侧卵巢的妇女，可考虑应用雌激素、必要时应用雄激素补充治疗。

十一、绝经后期妇女的雄激素补充治疗雄激素与一些绝经症状（如乏力、性欲下降等）可能有关系,但目前没有客观指标评估患者是否缺乏雄激素以及缺乏的程度，也没有单独的雄激素补充药物。

若存在上述问题，建议使用替勃龙。

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