药物在肝脏内的代谢

药物在肝脏内的代谢
药物在肝脏内的代谢
一、药物在肝内的生物转化
肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置中起着十分重要的作用，大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。

肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。

另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以造成肝损害。

药物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：①氧化、还原和水解反应；②结合作用。

（一）第一相反应
多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。

此系由一组药酶（又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。

有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解，脱去原来的烷基或氨基等。

其反应可概括如下：
D+A→DA
NADPH+DA+H+→DAH2+NADP-
DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP-
（注：D=药物；A=细胞色素P450）
药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系，其中最重要的是细胞色素P450，其他有关的酶和辅酶包括：NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等。

细胞色素P450（以下简称P450）是一种铁卟啉蛋白，能进行氧化和还原。

当外源性化学物质进入肝细胞后，即在光面内质网上与氧化型P450结合，形成一种复合物，再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下，被NADPH所提供的电子还原，并形成还原型复合物。

后者与分子氧（O2）作用，产生含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与O2形成H2O，同时药物（或毒物）被氧化成为氧化产物。

细胞色素P450：药物代谢的第一相反应，主要在肝细胞的光面内质网（微粒体）进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系（又称药酶）所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。

P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白，后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。

药物与P450结合位点与血红素分子非常接近，有利于电子的转移。

药物与氧化型P450结合，此时血红素的铁为三价铁（Fe3+），通过NADPH还原酶的作用，将NADPH的电子转移给P450，使其还原，血红素铁成二价（Fe2+）。

还原型的P450药物复合物与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与氧生成H2O，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型（Fe3+）。

如此反复循环，使药物进行第一相的代谢。

P450实际上为同一家庭的多种异构型。

迄今为止，人类P450的基因已发现有27种，编码多种P450。

基本上分成至少4个基因族，又可进一步区分为不同亚族。

其分类为CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亚族的分类按英语A、B、C……和阿拉伯数字1，2，3，……进一步分类。

按其功能，人类的P450可分成二类。

CYP1，2，3，主要代谢外源性化合物，如药物、毒物等，有交叉的底物特异性，常可被外源性物质诱导，在进化过程中，其保守性差。

GYP4则主要代谢内源性物质，有高度特异性，通常不能被外源性物质诱导，在进行过程中相对保守。

此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。

在药物代谢中起重要作用的P450。

表39-1具有代表性药物代谢CYP1，CYP2和CYP3亚家族
P450亚族代谢的底物（药物）
CYP1A2 氧阿米替林，咖啡因，氟哌啶醇，茶碱，他克林，西咪替丁
CYP2B6 环磷酰胺
CYP2C 卡马西平，环磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奥美拉唑，苯妥英，普奈洛尔，甲苯磺西脲
CYP2D6 异喹胍，大多数β受体拮抗剂，氧阿米替林，氯丙嗪，可待因，右美沙芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林，维拉帕米
CYP2E 对乙酰氨基酚，乙醇，氟烷
CYP3A 胺碘酮，卡马西平，西沙必利，可卡因，皮质醇，环孢素，氨苯砜，地塞米松，地尔硫草，红霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他克莫司，他莫昔芬，睾丸酮，丙戊酸盐，维拉帕米，长春新碱，华法令
一般说来，药物经过第一相的氧化、还原等作用，变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物，再经过第二相的结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。

但有些药物，在P450药酶作用下，转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。

（二）第二相反应
药物经过第一相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。

通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。

药物结合作用的相对能力也有不同，如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组，甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组。

例如，与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸盐”（PAPS）含量有一定的限度。

如低剂量的扑热息痛，主要是与硫酸结合，高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时，由于结合能力耗竭，可能通过第一种途径，生成N-羟基衍生物，造成肝损害。

药物的结合反应有两种类型，第一种药物与活性基团结合（表39-2），第二种是被激活的药物与有关化合物结合（表39-3）。

表39-2第一种结合反应
结合物激活的结合物转移酶酶定位
葡萄糖醛酸尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸转移酶微粒体（光面内质网）硫酸磷酸腺苷磷酰硫酸（PAPS）硫酸转移酶胞质液
甲基S-腺苷蛋氨酸甲基转移酶胞质液
乙酰基乙酰辅酶A 乙酰基转移酶胞质液
硫基硫代硫酸硫代硫酸转移酶胞质液
表39-3第二种结合反应
药物激活的药物结合物酶定位
芳香酸芳香酰辅酶A 甘氨酸线粒体
芳香基乙酸芳香基乙酰辅酶A 谷氨酰胞质液
芳香环化合物环氧化合物谷胱甘肽胞质液
第一相的P450酶系与第二相结合作用酶系的分布、功能和可诱导性均有差别，反映了这二类生物转化和解毒作用的不同生物学意义。

谷胱甘肽（GSH）在结合和解毒作用中起着十分重要的作用，它能与亲电子基、氧基作用，防止肝细胞的损害。

二、影响药物代谢的因素
（一）药物代谢的遗传多态性
由于肝脏药酶系特别是P450的遗传多态性，以致造成药物代谢的个体差异，这影响了药物的药理作用、不良反应和致癌的易感性等。

对某些药代谢的缺陷者称为：不良代谢者（poor metabolizer）或PM-表型1，而正常良好代谢者（extensive metabolizer）称为EM-表型。

在第一相中的药物代谢多态性以异喹胍和乙妥英为例，分别为P450UD6和P450ⅡC的变异。

对异喹胍的羟化作用有遗传性缺陷的个体，在应用β-受体拮抗剂、三环类抗郁剂、某些膜抑制抗心律紊乱药、抗高血压药和钙离子拮抗剂等，由于药物代谢的异常，使药效增强、时间延长，容易发生不良反应。

在第二相反应的药物代谢多态性，以异烟肼和磺胺二甲嘧啶为例，可区分为乙酰化快型和慢型两种，慢型乙酰化个体长期服用肼苯达嗪和普鲁卡因酰胺后可产生红斑狼疮综合征，服异烟肼后易发生周围神经病变（表39-5）。

P450ⅠA1，P450ⅠA2是芳香碳氢化合物羟化酶（过去称P448），激活某些致癌原，其遗传变异与某些癌的易患性有关。

（二）药酶的诱导和抑制
1.酶诱导作用某些亲脂性药物或外源性物质（如农药、毒物等）可使肝内药酶的合成显著增加，从而对其它药物的代谢能力增加，称为酶的诱导。

在形态学上有光面内质网增生和肥大。

目前，已知至少有200多种的药物和环境中的化学物质，具有酶诱导的作用。

其中，比较熟知的苯巴比妥、导眠能、眠尔通、保太松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、安体点特舒通、666、DDT、3-甲基胆蒽和3，4-苯等。

药酶的诱导有时可造成药物性肝损伤或化学致癌。

环境中的杀虫剂、烟草燃烧和烧烤牛肉的产物等亦能诱导P450。

表39-5遗传多态性与药物代谢
代谢途径药物举例人群中的频率酶
C-氧化异喹胍，金雀花碱，右旋甲吗喃，阿片类白种人5-10％P450ⅡD6（P450buf，P450dbⅠ）
C-氧化β肾上腺受体拮抗剂，乙妥英，甲苯巴比士白种人4％P450ⅡC（P450meph，P450MP）
乙酰化环已巴比土，异烟肼，磺胺二甲嘧啶，咖啡因日本人10％N-乙酰基转移酶白种人30-70
2.酶抑制作用有些药物通过抑制药酶，使另一药物的代谢延迟，药物的作用加强或延长，此即酶的抑制。

微粒体药酶的专一性不高，多种药物可以作为同一酶系的底物，这样可能出现各种药物之间对酶结合部位的竞争。

对药酶亲和力低的药物，不仅它本身的代谢速率较慢，而且当存在另一种对药酶有高亲和力药物时，它对前者的竞争能力就较差。

因此，一种药物或毒物受一种酶催化时，可以影响对其它药物的作用。

已经发现保太松、双香豆素等可抑制甲磺丁脲的代谢，而增强其降血糖作用。

长期服用别嘌呤醇或去甲替林，可以造成酶抑制。

氯霉素可抑制甲磺丁脲、苯妥英钠、双香豆素的代谢。

（三）其他
影响药物代谢的其他有关因素有年龄（新生儿、早产儿、老年）、性别、昼夜的调节、营养状态、饥饿、妊娠和内分泌等。

以上这些因素可以解释为什么不同的个体药效和不良反应出现的差异。

三、肝脏对药物的排泄
除了药物的生物转化外，肝脏对药物代谢的第二个重要功能是将药物从胆汁排泄。

一般来说，分子量大于400-500的化合物，主要直接从胆汁排泄。

分子量小于300的物质进入血液，从肾脏排出。

从胆汁排出的药物，大多是已经通过第一相和第二相生物转化后已形成的结合代谢物，但也有少数未经转变或仍呈活性状态的药物。

肝脏对后者的排泄能力，直接影响到该药在血液内的浓度，利福平就是一个例子。

经胆汁排入肠道的结合代谢产物，为高度水溶性，不易从肠道吸收，随同粪便一起排出体外。

但有些代谢物，在肠壁或细菌的某些水解酶（如葡萄糖醛酸苷酶）的作用下，去掉结合物，又成为脂溶性，可以从肠黏膜吸收，进入门静脉系统，形成“肠肝循”，使药物作用的时间延长。

另外，在肾功能减退时，肝脏对药物的排泄可能是一个重要的代偿手段。

四、肝脏疾病对药物代谢的影响
肝脏疾病时，除了肝脏的药酶系和结合作用的改变可以影响药物代谢外，还有其他一些重要的因素亦影响药物代谢和血浓度，包括肝脏的有效血流量，肝细胞对药物的摄取和排出，有效肝细胞的总数，门-体血液分流，胆道畅通情况，血浆蛋白浓度和药物的吸收等。

药物通过肝脏的总消除率（包括与肝组织结合、肝脏代谢及胆汁排泄的速率），可用药物进出肝脏的速率差表示：药物消除率=Q·CA-Q·Cv
Q代表肝血流量，CA和Cv分别代表进出肝脏的血药浓度。

Q·CA表示药物进入肝脏的速率，Q·CA 表示流出的速率。

药物的肝脏清除速率与药物进入肝脏速率的关系，可用肝摄取率（extractionratio；ER）表示，它是指药物从门静脉（口服途径）通过肝脏消除的分数。

肝摄取率可介于0-1之间。

如ER 为0.5，表示该药从门静脉进入肝脏后有一半被消除，其余（1-ER）通过肝脏进入大循环。

最近提出肝脏消除率可更好地表明药物在肝脏的清除与进入肝脏药物浓度的关系，它指单位时间内有多少量（ml）血浆所含的药物被肝脏所清除。

肝脏清除率（C1H）=Q×ER
肝脏对各种药物的摄取率不同，对于高摄取率的药物（ER≌1.0）肝脏的内在清除率（C1in1）很高，血浆中的药物通过肝脏时几乎可全部被清除，药物的肝清除率几乎等于有效肝血流量。

这类药物的清除受血流量影响大，称为流速限定性药物。

肝摄取率高的药物，受血浆蛋白结合的影响较小，口服后首次通过作用非常显著。

对摄取率低（ER＜0.2）的药物，肝脏的内在清除率低，受到药酶和结合酶系的影响大，而受血流量的影响较小，称为能力限定性药物。

这类药物受血浆蛋白结合影响较大，其首次通过作用不明显。

由此可见，肝病时药物清除的改变很复杂，与药物本身的理化特性也有关。

一般来说，药物代谢和清除的影响，与肝病的严重程度成正比。

急性肝炎时改变较轻而短暂，失代偿期肝硬化时则较为显著。

例如在肝硬化时，保太松、氨基比林、安定、利眠宁、甲磺丁脲、氯霉素和西米替丁等的半衰期延长，肝脏的清除率降低。

在慢性或严重肝病时，由于肝脏有效血流量降低，口服给药后使一些高ER药物的首次通过作用受阻，生物利用度增加，药物清除减慢，血药浓度升高，如水杨酸类、普萘洛尔（心得安）、氯丙嗪、利他林、吗啡、哌替定（度冷丁）等。

在严重肝病时，由于大脑的GABA、安定和吗啡受体增多或其敏感阈值降低，即使给于正常1/2-1/3剂量也可诱发肝性脑病。

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