2019ESMO转移性胃癌临床实践指南解读

2019ESMO转移性胃癌临床实践指南解读

【摘要】2018年，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）和日本、中国、韩国等亚洲各国胃癌治疗领域的专家以科学证据为基础，在胃癌诊疗方面达成共识，修订了2016年发布的《ESMO胃癌诊断、治疗和随访的临床实践指南》，以更适应对亚洲胃癌的管理和治疗。2019年ESMO转移性胃癌指南最大的更新是免疫治疗部分：①在生物标志物方面，可考虑进行微卫星不稳定和错配修复基因、程序性死亡蛋白配体1、肿瘤突变负荷以及EB病毒的检测；②在药物治疗方面，更新了免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗在晚期胃癌治疗中的应用。该指南的更新体现了胃癌进入免疫治疗时代。

【关键词】转移性胃癌；亚洲；共识；ESMO指南

胃癌在全球癌症相关死亡原因中位于第3位，在亚洲、拉丁美洲及某些西欧国家的发病率和死亡率尤其高[1,2]。胃癌是亚洲尤其是东亚高发病种。根据解剖部位不同，胃癌分为贲门癌和非贲门癌，胃癌的发生发展受多种因素影响，幽门螺杆菌慢性感染与90%远端胃癌的发病相关；新鲜蔬菜水果摄入不足、不良饮食结构和烹饪方式也是致病因素[3-5]。20世纪中期以来，北美、欧洲以及亚洲某些国家胃癌尤其是非贲门型胃癌的发病率和死亡率不断下降，可能与环境改善、幽门螺杆菌感染率下降、饮食习惯调整、戒烟等有关[6]。而贲门型胃癌和胃食管交界性癌的发病率不断上

升，与胃食管反流性疾病、肥胖等因素相关[7]。尽管每个国家胃癌的发病机理、临床特征不尽相同，建立胃癌病人临床诊断、治疗和随访管理共识仍有价值。2018年，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）和亚洲各国肿瘤学会的专家召开指南专题会议，对2016 ESMO胃癌指南进行了更新和修订，使指南更适用于亚洲转移性胃癌患者。表1为ESMO指南的推荐分级和证据类别。

1 2019 ESMO亚洲转移性胃癌指南推荐总结

1.1 推荐

1 ：生物标志物

（1）所有确诊的转移性胃或胃食管交界处腺癌者都要通过免疫组化和荧光原位杂交评估人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factorreceptor type 2，HER2）表达状态以决定是否使用含曲妥珠单抗的方案（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅰ，推荐等级A）。

HER2阳性晚期胃癌患者可以从曲妥珠单抗治疗中获益。ToGA试验检测了3665例进展期胃癌和胃食管交界性腺癌患者，HER2阳性率为22.1%，HER2过表达的晚期胃癌患者曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗有明显的生存获益（总生存期16.0个月∶11.8个月，HR ＝0.65，95%CI ：0.51 ～0.80），因此对于HER2免疫组化（2 ＋）且FISH扩增阳性或者免疫组化（3 ＋）者推荐采取曲妥珠单抗联合化疗[8]。

日本Ⅱ期非随机对照试验HERBIS-1研究再次证实了曲妥珠单抗联合替吉奥（S-1）及顺铂方案在HER2阳性胃癌患者中的疗效和安全性[9]。

（2）建议在怀疑有UDP葡萄糖醛酸基转移酶1家族多肽A1（glucuronosyltransferase 1 family polypeptideA1，UGT1A1）缺陷的患者或计划每次伊立替康给药剂量大于180 mg/m2的患者中进行UGT1A1基因分型检测（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅲ，推荐等级C）（注：根据每个国家UGT1A1基因多态性的发生率，可以在伊立替康给药剂量低于180 mg/m2时就进行UGT1A1基因分型检测）。

伊立替康的毒性主要由其活性代谢产物SN-38引起，UGT1A1是SN-38代谢过程的关键酶，可将SN-38催化转变为无活性的SN-38G，而后通过尿液和胆汁排出[10]。UGT1A1基因多态性可预测伊立替康的不良反应，UGT1A1*28和UGT1A1*6是发生伊立替康延迟性腹泻和中性粒细胞减少的高危因素。亚裔人群UGT1A1*28发生率低于高加索人，而UGT1A1*6变异率高于高加索人[10]。日本某些研究显示，UGT1A1*6或UGT1A1*28纯合子会导致严重的中性粒细胞减少，但是对腹泻发生率影响不大[11,12]。一项荟萃分析也提示UGT1A1*6/*6与亚裔人群严重粒细胞减少相关[13]。强烈推荐基因背景为UGT1A1*6或UGT1A1*28纯合子或杂合体的患者减少伊立替康用量。对于纯合子患者，伊立替康最大耐受剂量为150 mg/m2[12,13]。此外，专家也推荐对于使用免疫检查点抑制剂的患者检测微卫星不稳定和错配修复基因来预测疗效[14]。尽管程序性死亡蛋白配体1（programmeddeath-ligand 1，PD-L1）、肿瘤突变负荷（tumor mutationburden，TMB）和EB病毒（Epstein Barr virus，EBV）为未来免疫检查点抑制剂的潜在生物标志物[15-18]，但目前不常规推荐对转移性胃癌病人进行PD-L1、TMB及EBV的检测。

1.2 推荐2 ：遗传性肿瘤若怀疑家族性癌症综合征，如遗传性弥漫性胃癌（hereditary diffuse gastriccancer，HDGC），理论上，国际临床指南建议转诊至遗传学专家进行评估（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅴ，推荐等级B）。

HDGC占全世界胃癌发生率的1% ～3%[19]，但是亚洲的数据还不清楚。在日本，HDGC家族常有CDH1基因突变或者CDH1基因的大缺失[20,21]。

1.3 推荐3 ：诊断和病理学应由经验丰富的病理医生参照世界卫生组织标准对胃镜或手术活检组织进行病理诊断（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅳ，推荐等级C）。

1.4 推荐4 ：一线治疗

（1）推荐铂/氟尿嘧啶联合疗法用于晚期胃癌患者（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅰ，推荐等级A）。临床试验结果显示，一线使用多西紫杉醇或紫杉醇联合氟尿嘧啶的双药联合方案与铂类/氟尿嘧啶双药方案疗效类似[22,23]。

铂/氟尿嘧啶/紫杉烷的三药联合方案可作为晚期胃癌患者的一种选择（投票等级A ＝83%、B ＝17%，证据等级Ⅰ，推荐等级A），但是三药联合方案往往会引起明显毒性反应，需要慎重选择。

（2）对于局部晚期和（或）转移性（Ⅳ期）疾病不可手术的患者，应考虑进行全身治疗（化疗），与最佳支持治疗相比，化疗能改善患者的生存时间和生活质量[24]（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅰ，推荐等级A）。但是，制定化疗方案时必须始终将患者合并症、器官功能及体力状况