IDH1
胶质瘤IDH1基因突变检测及其临床应用策略
胶质瘤IDH1基因突变检测及其临床应用策略黎相照;薛小磊;张中满;张颖芬;丁彦青;韩慧霞【摘要】目的比较免疫组化EnVision法与高分辨率熔解曲线分析(high resolution melting curve analysis,HRM)法在测定异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)基因突变中的优缺点,为临床IDH1基因突变的检测提供策略.方法运用免疫组化EnVision法和HRM法检测279例人胶质瘤及胶质神经元混合性肿瘤中IDH1基因突变.结果免疫组化检测结果:279例中有81例发生IDH1基因突变;HRM检测结果:275例中77例存在IDH1基因突变,4例因为DNA质量不佳导致检测无结果.免疫组化EnVision法和HRM法检测IDH1基因突变具有较好的一致性,差异无显著性(P =0.375).结论 IDH1基因突变主要发生在WHOⅡ～Ⅳ级的星形细胞、少突胶质细胞以及星形-少突胶质细胞瘤中;中国人IDH1基因突变率较国外低,原因有待进一步分析.IDH1-R132H抗体免疫组化检测IDH1基因突变的结果与HRM法检测结果具有高度的一致性,临床IDH1-R132检测首推免疫组化法,IDH1突变分子检测适用于免疫组化检测突变阴性的病例.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2016(032)007【总页数】4页(P778-781)【关键词】脑肿瘤;胶质瘤;IDH1;免疫组织化学;高分辨率熔解曲线分析法【作者】黎相照;薛小磊;张中满;张颖芬;丁彦青;韩慧霞【作者单位】南方医科大学南方医院病理科,广州510515;南方医科大学基础医学院病理学系,广州510515;南方医科大学南方医院病理科,广州510515;南方医科大学基础医学院病理学系,广州510515;广州好芝生物科技有限公司,广州510515;广州好芝生物科技有限公司,广州510515;南方医科大学南方医院病理科,广州510515;南方医科大学基础医学院病理学系,广州510515;南方医科大学南方医院病理科,广州510515;南方医科大学基础医学院病理学系,广州510515【正文语种】中文【中图分类】R730.26胶质瘤是脑组织最常发生的恶性肿瘤，占全部颅内肿瘤的40%～50%。
IDH1在脑胶质瘤分子诊断中的研究进展
IDH1在脑胶质瘤分子诊断中的研究进展摘要：脑胶质瘤是常见的中枢系统常见的肿瘤类型之一。
随着临床医疗技术的进步和医学理论的发展，有研究发现脑胶质瘤患者出现IDH1基因突变现象的频率较高，两者之间存在较大的相关性，同时而且该基因突变对脑胶质瘤的治疗和预后都有重要影响。
本文结合国内外资料，对IDH1基因突变和脑胶质瘤分子诊断的进展进行综述性研究，希望找到脑胶质瘤治疗的新靶点，诣在提高脑胶质瘤的治疗效果。
关键词：IDH1；脑胶质瘤分子诊断；研究进展；1脑胶质瘤概述脑胶质瘤是一种常见的中枢神经系统肿瘤类型，据临床统计，其占到颅内肿瘤发病率的50%以上，且该病的生存率较低，仅在20%-30%左右，并有上升趋势[1]。
2008年Parsons等医师利用相对先进的高通量测序技术对二十多例脑胶质瘤患者的肿瘤细胞中的基因变化情况进行了测定[2]，发现约25%的患者发生异柠檬酸脱氢酶基因点突变，在更庞大的检验中发现约15%的患者发生IDH1基因点突变，这种突变情况仅发生于胶质母细胞瘤中，属于发病早期，预后情况也较好。
2IDH1的生物学特性IDH1全称异柠檬酸脱氢酶，是一种普遍存在于真核生物和人体的蛋白酶，该蛋白酶是一种以烟酰胺腺嘌呤而核苷酸磷酸为电子的接受体，其能够将异柠檬酸氧化为草酰琥珀酸，进而使其脱氧形成酮戊二酸[3]。
在人体中IDH1是IDH基因编码的一个主要类型，IDH1通常以二聚体的形式存在，其与IDH2有70%以上的相似度，均能够在烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸盐的催化下发生反应，该反应具有可逆性。
通过大鼠研究已经证实IDH1作为IDH系列的蛋白酶在人体细胞代谢过程中具有重要作用，而且在细胞应对各种应激损伤中也有活跃表现。
3IDH1突变和肿瘤发生在几年前以Bleeker为首的医师团队对约七百例的肿瘤患者的84中不同类型的肿瘤细胞进行了IDH1突变检测，发现IDH1突变和肿瘤的发生具有特异性关系，即在脑胶质瘤中必然存在IDH1突变。
α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤
Science：α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤在特定的脑肿瘤中，存在着编码IDH1的杂合性突变，但是这种突变在肿瘤发展中的机制尚不得而知。
我们发现，来源于肿瘤中IDH1的突变损害了此酶对它的底物的亲和力，并通过催化无活性的异二聚体形成，明显的抑制了野生型IDH1的活动。
培养细胞中突变的IDH1的强制表达减少了酶产物α酮戊二酸（alpha-KG）的形成，并增加了缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）的水平。
缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）是一种转录蛋白，能在低氧环境中促使肿瘤生长，它的稳定性能被α酮戊二酸调节。
在含有IDH1突变的人类胶质瘤细胞中，HIF-1α的水平要明显高于那些不含IDH1突变的肿瘤细胞。
因而IDH1似乎是作为一种肿瘤抑制因子而存在，一旦通过突变使之灭活，则可能会部分的通过HIF-1α途径参与肿瘤的发生。
人类基因组有5种基因可以编码3种不同的IDH。
其中IDH2和IDH3存在于线粒体中，参与三羧酸循环，只有IDH1存在于细胞质和过氧化物酶体中。
有研究发现IDH1的突变是在R132位置存在一个单核苷酸取代了原来的精氨酸。
为了证明R132突变与肿瘤产生的关系，作者根据文献建立了IDH1的化学结构模型，发现R132的侧链和底物的α螺旋和β折叠之间形成3个氢键，而未变异的只形成2个氢键，这说明了R132的变异从空间的电子水平影响了酶与底物的结合。
比较在293T细胞中表达的三种R132上的变异，R132H;R132C;R132S。
得出与野生型相比，他们的催化活性降低了大约80%。
(方法：将在HEK393T 细胞中FLAG标记的野生型和突变型IDH1用免疫沉淀反应纯化，用FLAG肽洗脱；右图：HIS标记的野生型和突变型IDH1用镍树脂纯化)从大肠杆菌的纯化的重组R132同样显示出这种结果。
这三种突变使IDH1与异柠檬酸盐的Km 值与野生型相比有很大的下降，但与NADP的Km值下降不明显，最大反应速率下降也不明显。
胶质瘤病理报告内容有哪些
胶质瘤病理报告内容有哪些患者信息- 姓名：XXX- 年龄：XX岁- 性别：X- 就诊日期：XXXX年XX月XX日临床史患者主诉XXXXX，病史XX天/月/年。
病理检查标本材料胶质瘤的组织活检标本，编号XXX。
标本外观收到标本后，观察标本外观，大小约为XXX cm ×XXX cm ×XXX cm，质地较硬，表面呈灰白色，有散在出血点。
组织学特征镜下观察，该组织呈高度异质性的恶性肿瘤。
组织学检查显示以下特征：1. 肿瘤样病变区域的细胞形态学特点：- 细胞呈多形性，形态不一致，包括梭形细胞、星形细胞和多形核细胞。
- 细胞核呈不规则形状，核染色质呈不规则分布，有时可见到核仁。
- 细胞浆呈淡染、丰富、胶状。
2. 肿瘤组织胶质瘤分化程度：- 肿瘤细胞呈高度不成熟状态，胶质瘤分化程度低。
- 未见到正常的胶质细胞结构。
3. 肿瘤内血管情况：- 显示显著的新生血管形成。
- 血管内皱襞增多，有时血管腔内可见红细胞聚集。
4. 组织间隙和周围组织的浸润情况：- 肿瘤细胞弥漫浸润组织间隙，与正常脑组织不易分界。
- 可见轴突纵行排列，深部侵犯明显。
5. 组织病理学分级：- 根据WHO标准进行病理学分级，本例肿瘤分级为（具体等级），属于（肿瘤恶性程度）。
免疫组化染色结果进行了免疫组化染色检测，结果如下：1. GFAP（胶质纤维酸性蛋白）：阳性2. IDH1（异染色质酶1）：阴性3. Ki-67指数：高，约X%。
诊断结果根据病理组织学特征、免疫组化染色结果以及临床病史综合分析，诊断为：胶质瘤，（具体类型），（组织病理学分级），（免疫组化染色结果）。
注意事项1. 本报告仅基于病理组织学及免疫组化染色结果，综合其他临床资料进行诊断和治疗决策。
2. 本报告仅对此标本负责，如有其他标本或临床怀疑，请重新提交并说明。
3. 如有其他问题，请与病理科医生进行进一步讨论。
以上为本次胶质瘤病理报告内容，仅供参考。
如有需要，请与医生进一步讨论确定最佳治疗方案。
脑胶质瘤的分子分型与基因检测
IDH常见变异类型
低等级胶质瘤中，R132变异在IDH中出现的频率
基因
IDH1 IDH2
核苷酸变化
c.395G>A c.394C>T c.394C>A c.395G>T c.394C>G c.515G>A c.515G>T c.514A>T c.514A>G
氨基酸变化
R132H R132C R132S R132L R132G R172K R172M R172K R172G
脑胶质瘤的分子标记
IDH1/2突变
1p/19q联合缺失
MGMT启动子甲基化
生物学结 增加与脑胶质瘤CPG岛甲基化 不清楚，候选基因CIC与FUBP1在研究 减少DNA修复，在IDH1/2突变肿瘤中
果
亚型相关的2羧基戊二酸二乙酯 中
与脑胶质瘤CPG岛甲基化亚型相关
的浓度
检测方式 免疫组化（R123H）、ddPCR、 FISH、LOH微卫星分析
• MGMT可以使烷化剂作用下形成的O6位甲基化鸟嘌呤去甲基化，有效修复DNA损 伤，同时自身不可逆失活为烷基化MGMT，所以该反应又称为自杀反应。
• 细胞的修复能力取决于MGMT在细胞内的含量和合成速率，而MGMT甲基化可以导 致基因沉默和抑制蛋白合成，阻碍DNA的修复。
MGMT甲基化与临床特征
• IDH（异柠檬酸脱氢酶）是三羧酸循环的关键酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮 戊二酸（α-KG）。
• IDH1、IDH2基因分别位于染色体1q33.3和15q26.1。 • IDH1、IDH2存在于细胞质、过氧化物酶体和线粒体中，分别催化细胞质和线粒体
中NADP+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）和异柠檬酸生成α-KG和NADPH（还原型烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸）。
探讨免疫组化检测脑胶质瘤IDH1及应用
探讨免疫组化检测脑胶质瘤IDH1及应用王玉环【摘要】目的胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶1(Isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)不同检测方法的比较,并探讨IDH1突变对胶质瘤临床诊断的意义.方法搜集胶质瘤患者手术切除送检标本,采用ventana Bench Mark ULTRA全自动免疫组化染色法和手工免疫组化SP染色法检测胶质瘤IDH1的表达.结果全自动免疫组化染色法染色强度强、着色均匀、阳性定位准确、背景清晰,IDH1表达阴性6例,阳性7例;手工免疫组化SP染色染色强度较弱、着色欠均匀、阳性定位不准确、背景不清晰,IDH1表达阴性6例,阳性7例.手工染色与全自动免疫组化染色结果一致.结论在IDH1免疫组化检测中,全自动免疫组化仪染色结果较手工免疫组化染色阳性表达定位准确、着色均匀、背景清晰、无非特异染色,操作简单、运行时间短,并且准确率高.此外IDH1突变阳性的肿瘤细胞并没有随着肿瘤级别的进展而增加,不呈正相关的关系.【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2018(009)015【总页数】3页(P125-127)【关键词】脑胶质瘤;IDH1;突变;免疫组化;WHO分级;临床意义【作者】王玉环【作者单位】厦门大学附属第一医院病理科,福建厦门 361001【正文语种】中文【中图分类】R365源自神经上皮的肿瘤统称为脑胶质瘤，占颅脑肿瘤的40%～50%[1]，是最常见的颅内恶性肿瘤，年发病率为3～8人/10万人口[2]。
脑胶质瘤在临床上具有发病率高、复发率高、死亡率高、治愈率低的特点[3]。
目前，脑胶质瘤的治疗手段以手术切除为主，术后辅助以放疗、化疗等手段，预后不佳[4]。
IDH1是三羧酸循环中重要的关键限速酶[5]，催化异柠檬酸氧化脱羧生成二氧化碳及α-酮戊二酸（α-KG），可为细胞新陈代谢提供能量和生物合成前体物质[6]。
近年来，Parsons等[7]学者研究发现IDH1的异常表达与胶质瘤的发生密切相关，并且在胶质瘤的诊断、治疗、预后有重要意义。
胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1基因型诊断进展
胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1基因型诊断进展胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，约占颅脑肿瘤的50%-60%，在WHOⅡ-Ⅲ级胶质瘤（包括星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤）的共同检测中，异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变率在70%以上。
在胶质母细胞瘤患者中，IDH1突变在继发性肿瘤中的发生率为70%-80%，而在原发性肿瘤中发生率较低，仅不到10%。
WHOI级毛细胞型星形细胞瘤中没有检测到任何IDH1突变，间接提示这些肿瘤可能通过不同的机制发展而来。
最近的基因组研究表明IDH1基因突变胶质瘤显示出更好的临床预后。
突变的IDH1诱导2-羟基戊二酸（2-HG）异常积累从而影响表观遗传学和肿瘤发生。
IDH1突变意味着胶质瘤的不同治疗策略。
因此，临床上识别IDH1突变对胶质瘤的治疗具有重要意义。
笔者就胶质瘤IDH1基因型诊断研究进展予以综述。
1.DNA测序、免疫组化目前突变检测多采用对聚合酶链反应（PCR）产物进行DNA测序直接检测，或采用特异性等位基因探针进行定量PCR，可以检测出很大比例的突变。
免疫组化染色和测序技术已广泛应用于术后IDH1突变的检测。
Agarwal等研究了免疫组化及测序检测的50个胶质瘤标本冷冻组织中IDH1突变（第4外显子密码子132）的一致性。
免疫组化使用IDH1-R132H突变特异性抗体（DIA-H09），发现两种方法有88%的一致性。
免疫组化检测到30个IDH1-R132H突变，测序检测到24个IDH1-R132H突变。
免疫组化是一种更好的方法，在6个不同的结果中，重复测序3个样本没有检测到任何突变，另外3个样本有R132L突变。
相比之下，免疫组化检测的突变样本中，约45%的肿瘤细胞不同部位的免疫染色存在差异。
2.磁共振波谱成像（MRS）IDH1/2突变的肿瘤细胞会积累IDH突变代谢产物2-HG，术前无创检测2-HG提示肿瘤的IDH1/2突变，有助于制定手术计划。
因此，MRS被认为是一种有价值的技术，有研究表明MRS能够检出2-HG的存在，但是研究所使用的技术并不能在临床中常规应用。
脑胶质瘤分子诊断系列（一）：IDH基因
脑胶质瘤分⼦诊断系列（⼀）：IDH基因⾃2008年研究者发现脑胶质瘤中存在异柠檬酸脱氢酶（IDH）的突变后，⼈们对脑胶质瘤的⽣成和神经肿瘤学的理解发⽣了根本性的变化。
⼈们普遍认为IDH1和IDH2的基因突变是许多神经胶质瘤发展的起始事件，并且它们的存在决定了在脑胶质瘤中的特定途径致癌进展和有利的临床⾏为。
IDH是存在于糖代谢中的重要蛋⽩。
它催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊⼆酸（α-KG），在此过程中产⽣NADH或NADPH。
α-KG是控制组蛋⽩修饰的多种双加氧酶的底物，它在调节⾕氨酸⽣成和细胞对氧化和能量应激的反应中起重要作⽤。
IDH突变导致D-2-羟基戊⼆酸（D-2-HG）的异常产⽣和积累，导致细胞能量学和甲基化组改变。
具体信号通路如下图所⽰：IDH基因家族中有三种异构酶，分别是：IDH1,IDH2和IDH3。
其中IDH1在脑胶质瘤中的突变率最⾼在90%以上，且IDH1的突变是点突变，突变的位置⼏乎都是132位的精氨酸（R）,该位点的突变类型和频率如下表。
值得⼀提的是IDH2突变率低⼩于5%，⽽⽬前还没有发现IDH3基因的突变。
IDH1和IDH2的基因突变拥有四个⽣化性质：第⼀，IDH1和IDH2主要是体细胞基因的突变；第⼆，肿瘤中的IDH突变通常是杂合形式的突变；IDH在肿瘤中的点突变主要是发⽣在酶活性结构域中；第四，在⼤多数情况下，IDH突变以互斥的⽅式发⽣。
IDH1和IDH2基因突变有三个临床特性：它们的突变发⽣在特点的肿瘤中；在脑胶质瘤中，IDH1和IDH2基因突变发⽣在⼆级和三级的少突胶质细胞瘤和星型胶质细胞瘤以及继发性的胶质母细胞瘤中，但在原发性的胶质母细胞中不存在IDH的突变。
IDH1/2的基因突变发⽣在肿瘤形成的早期；最有意义的临床特性是在脑胶质瘤中具有IDH1或者IDH2的患者表现出更好的预后。
在脑胶质瘤中IDH已经被列⼊NCCN指南以及中国脑胶质瘤指南中，指南明确指出，IDH1/2是脑胶质瘤分⼦分型的重要分⼦指标。
儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗进展
儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗进展儿童急性早幼粒细胞白血病（AML）是一种白血病亚型，其特点是在骨髓中存在大量五类细胞系发育不良的幼稚髓系细胞，其中早幼粒细胞是最为突出的。
治疗这种疾病的主要手段是化疗和造血干细胞移植，但是由于AML的恶性程度和对治疗的抵抗性，治愈率仍然较低。
在过去几年，随着技术的进步和实验研究的深入，新的治疗方法正在不断出现。
基因突变指向个性化治疗AML患者中存在多种基因突变，其中核心染色体变异往往与白血病的发生和进展有直接关系。
这些基因突变的多样性使得针对AML的治疗方法难以统一，需要个性化治疗。
如今的治疗模式已经从单一化疗向增强化疗和靶向治疗转变。
在2017年美国血液学会年会上，研究者报告了针对一种叫做IDH1突变的蛋白的靶向药物IVAG（AG-120）的临床研究，这种药物可以有效治疗某些AML患者，并且副作用较小。
另外，有研究表明，针对P53突变的靶向治疗可能成为一种新的可行治疗方案。
这些靶向药物的出现为AML的治疗带来了新的机遇。
CAR-T细胞疗法的进展CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T cell）细胞疗法是近年来白血病治疗的热门话题。
它通过将人体自身的T细胞改造成携带特定受体的细胞，完成对肿瘤细胞的识别和攻击。
近期，在临床试验中，CAR-T细胞疗法已经被证实对治疗B细胞性白血病的有效性。
而针对AML的CAR-T细胞疗法的研究也在进展中。
研究者证明通过针对CD33抗原的CAR-T 细胞，可以有效杀灭AML细胞，并且这种治疗方式比传统化疗方式更为有效。
因此，针对AML的CAR-T细胞疗法被认为是一种非常有前途的治疗方案。
免疫疗法治疗AML免疫疗法是一种新型的治疗方法，它利用人体的免疫系统来攻击癌细胞。
针对AML的免疫疗法主要包括免疫细胞治疗和免疫调节剂治疗。
免疫细胞治疗包括细胞免疫治疗和抗体治疗，目前代表性的药物有抗CD33抗体疗法、利用人造抗体来激活自然免疫细胞以杀灭肿瘤细胞。
胶质瘤免疫组化指标解读 -回复
胶质瘤免疫组化指标解读-回复胶质瘤是一种常见的中枢神经系统肿瘤，通常源自于胶质细胞，可以分为不同的亚型，如星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和室管膜瘤等。
为了更好地了解胶质瘤的生物学行为和预后，人们常常使用免疫组化指标来进行分析和解读。
本文将一步一步回答关于胶质瘤免疫组化指标的问题。
第一步：什么是免疫组化指标？免疫组化是一种通过增强组织学标本中特定分子的检测而实现的特殊染色技术。
该技术使用抗体与标本中的相应抗原结合，从而可以定位和定量特定抗原的分布和表达情况。
在胶质瘤的研究中，通过免疫组化技术，可以检测和定量化不同蛋白质的表达水平，帮助我们了解肿瘤细胞的特征和功能。
第二步：常见的胶质瘤免疫组化指标有哪些？胶质瘤免疫组化指标常常包括一系列的标记抗体，主要用于检测和定量化与细胞增殖、细胞凋亡、血管生成等相关的分子。
以下是一些常见的胶质瘤免疫组化指标：1. Ki-67：Ki-67是一种标志细胞增殖活性的核蛋白。
它在细胞周期的S、G2和M期表达，可以通过免疫组化检测来评估细胞增殖指数（PI）。
高Ki-67指数通常与胶质瘤复发和恶化有关。
2. p53：p53是一种抑癌蛋白，被称为“基因保护者”。
它在细胞受到DNA 损伤时发挥作用，通过阻止细胞周期的进展和启动DNA修复来维持基因组的稳定性。
异常的p53表达与胶质瘤的发生和转移相关。
3. IDH1：同工酶1异构体（IDH1）是一种关键的代谢酶，参与细胞内能量代谢。
在胶质瘤中，IDH1突变是常见的分子标志物，具有重要的诊断和预后价值。
突变型IDH1在蛋白质水平上的表达水平可以通过免疫组化检测来确定。
4. MGMT：O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）是一种DNA修复酶，负责修复DNA中的损伤。
胶质瘤中MGMT的表达水平与放疗和化疗的敏感性相关。
以上是胶质瘤中常见的免疫组化指标，通过对这些指标的检测和解读，可以更全面地了解胶质瘤的生物学特征和预后。
第三步：如何解读胶质瘤免疫组化指标？解读胶质瘤免疫组化指标需要综合考虑多个因素。
IDH基因突变与脑肿瘤病理生理机制研究
IDH基因突变与脑肿瘤病理生理机制研究脑肿瘤是指脑部组织内出现的异常增殖的细胞瘤。
它是神经系统最常见的恶性肿瘤之一，占恶性肿瘤的20%-25%。
在不同类型的脑肿瘤中，IDH基因突变已经被发现是一个非常重要的共同的分子遗传学变异。
因此，在了解IDH基因的突变和脑肿瘤病理生理机制之间的关系方面进行研究，有助于我们更好地了解脑肿瘤的发生发展机理，为治疗脑肿瘤提供更具感知性的策略并预测疾病的预后。
IDH基因的突变IDH基因指的是异柠檬酸脱氢酶基因，位于17q25.3，是人体细胞重要的代谢酶基因。
IDH基因特别重要的两种亚型是IDH1和IDH2。
IDH1 (Isocitrate Dehydrogenase 1)的推导产物是D-异丁酸红酮酸（D-2-HG），而IDH2 (Isocitrate Dehydrogenase 2)则不产生D-2-HG。
在2008年，Yan et al.首次发现了IDH的突变在胶质瘤患者的大部分病例中。
接下来的研究证实了IDH1基因漂变占所有胶质瘤的50%-90%。
同时，IDH1/2突变也被发现在其他脑肿瘤类型中，如畸胎瘤、少突胶质细胞瘤（ODG）和中线神经轴瘤（MNA）。
此外，IDH突变还被发现在口腔、甲状腺和前列腺癌中。
这表明IDH突变的分子遗传学变异并不是脑肿瘤特殊的，但对人体代谢功能产生的危害很特别。
IDH基因突变的生物学特征IDH基因突变在脑肿瘤中的频率极高，而且这些突变的特点是相似的：在IDH1及IDH2的活性位点中出现的R132H突变是最常见的突变类型。
对于脑肿瘤患者，在IDH1/2突变和IDH1/2野生型之间存在众多分子遗传学特征的差异。
突变型IDH基因可以通过生化途径将异戊二酸代谢产物α-酯酮羧酸转化为D-2-HG。
然而，在野生型IDH基因中，此代谢可能由另一种酸性异构酶（ACLY）完成。
D-2-HG也是突变IDH1/2引起的肿瘤干细胞分化阻滞的相关分子之一。
IDH基因突变和脑肿瘤病理生理机制之间的关系IDH突变在胶质瘤患者中的发生率是最高的。
idh异柠檬酸脱氢酶
IDH（异柠檬酸脱氢酶）是一类存在于多种生物体内的酶，它们在细胞的代谢过程中扮演着重要角色，尤其是在三羧酸循环（TCA循环，又称克雷布斯循环）中。
IDH有三种亚型：IDH1、IDH2和IDH3，它们分别位于细胞质、线粒体和线粒体中。
IDH的主要功能是催化异柠檬酸（isocitrate）转化为α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG），并在此过程中还原NADP+至NADPH。
这个反应对于维持细胞内的氧化还原平衡以及合成脂肪酸、胆固醇和核酸等生物大分子是必不可少的。
在某些病理状态下，如急性髓细胞性白血病（AML）和某些脑肿瘤中，IDH的基因可能发生突变，导致酶的催化活性改变。
突变的IDH酶失去正常的催化功能，不能有效地将异柠檬酸转化为α-KG，反而获得了一种异常的催化活性，能够将α-KG还原成2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）。
2-HG是一种致癌代谢物，能够抑制α-KG依赖性的多种酶，包括某些去甲基化酶和组蛋白修饰酶，从而导致表观遗传调控的改变和肿瘤的形成。
针对IDH突变的靶向治疗策略已经开发出来，例如IDH1抑制剂ivosidenib（商品名TIBSOVO）和IDH2抑制剂enasidenib（商品名IDHIFA）。
这些药物能够选择性抑制突变的IDH酶活性，减少2-HG的产生，恢复正常的细胞代谢和抑制肿瘤生长。
马凡氏综合征 手术
马凡氏综合征手术马凡氏综合征是一种罕见的遗传疾病，也被称为血管性骨瘤病。
该疾病是由于遗传突变引起的，且影响到多个身体系统。
马凡氏综合征主要表现为血管疾病、软骨发育异常、皮肤畸形和骨骼异常等症状，严重影响患者的生活质量。
本文将详细介绍马凡氏综合征的定义、病因、临床表现、诊断和治疗等方面的内容。
一、定义马凡氏综合征（Maffucci syndrome）是一种罕见的遗传疾病，属于软骨发育异常疾病。
最早由意大利医生鲁奥霍（Angelo Maffucci）于1881年首次描述，并以其名字命名。
马凡氏综合征主要表现为多发性软骨骨瘤和皮肤血管瘤，患者还常伴有其他骨骼畸形和器官系统异常。
二、病因马凡氏综合征是由于定位于第5对染色体上的IDH1和IDH2基因发生突变引起的。
IDH1和IDH2基因编码同名的异构酶，即异柠檬酸脱氢酶。
这两个基因的突变使异构酶活性升高，导致细胞内异柠檬酸浓度的增加，进而促进软骨和血管的发育异常。
三、临床表现1.骨骼症状马凡氏综合征患者经常出现多发性骨骼畸形，如多发性骨骺增生、骨骼弯曲和肌骨性畸形等。
这些异常骨骼的存在会导致患者出现畸形姿势、四肢不等长和异常关节活动度等问题。
2.软骨病变马凡氏综合征患者的软骨发育异常主要表现为软骨骨瘤。
这些软骨骨瘤常以多发性方式出现，且可以发生在全身各个部位，如手指、足部、颅骨、股骨等。
软骨骨瘤可以导致骨质疏松和骨折等并发症。
3.皮肤病变马凡氏综合征患者的皮肤病变主要表现为血管瘤或静脉瘤。
这些血管瘤可以出现在皮肤的任何部位，并具有多样化的大小和形状。
患者的皮肤病变通常会引起瘙痒、出血和疼痛等症状。
4.其他并发症马凡氏综合征患者还可能伴有其他并发症，如内脏畸形、智力低下、运动功能障碍等。
这些并发症的出现取决于具体的个体变异和遗传突变。
四、诊断马凡氏综合征的诊断主要依靠患者的临床表现、遗传学检测和影像学检查。
在临床上，医生会观察患者的骨骼症状、皮肤病变和其他并发症的情况。
脑胶质瘤分子标志物IDH1、IDH2、p53基因突变和Ki-67蛋白表达与病理分级临床特征的关系
脑胶质瘤分子标志物IDH1、IDH2、p53基因突变和Ki-67蛋白表达与病理分级临床特征的关系孙怡;李惠;吴颐;李健;申龙树;王耀辉;王剑蓉;章宜芬【摘要】目的通过联合检测脑胶质瘤样本异柠檬酸脱氢酶1、2(IDH1、IDH2)基因突变/p53基因突变以及Ki-67蛋白表达情况,明确不同脑胶质瘤基因型特征,探讨其表达与胶质瘤病理分级和临床特征的相关性,为临床诊断与治疗提供分子病理学依据.方法采用直接测序法检测46例胶质瘤样本IDHl基因第132位密码子、IDH2基因第172位密码子突变及p53基因第5~8外显子突变,免疫组织化学方法检测样本Ki-67蛋白表达,分析分子标志物与样本临床特征和病理分级相关情况.结果共检出32.6%(15/46)的样本发生IDH1基因R132H突变,WHOⅡ~Ⅳ级样本中突变率分别为40.0%、58.3%、17.4%,IDH1基因突变与较低年龄(P=0.028)、肿瘤位置发生于额叶(P=0.002)、WHOⅡ~Ⅲ级组织学分级(P=0.047)、Ki-67蛋白低表达(P=0.034)显著相关;检出4例胶质母细胞瘤样本发生p53基因突变,突变位点位于第7、8外显子,并伴IDH1基因野生型;所有样本Ki-67均有阳性表达,在Ⅱ~Ⅳ级胶质瘤中Ki-67表达呈上升趋势,不同级别胶质瘤间Ki-67阳性表达程度有统计学差异(P<0.01),Ki-67低表达组IDH1突变率高于Ki-67高表达组,IDH1基因突变与Ki-67表达呈负相关.结论不同病理分型胶质瘤的IDH1基因突变比例存在差异,在WHOⅡ~Ⅲ级中最高,IDH1、Ki-67表达水平与胶质瘤分级密切相关,p53基因突变在原发性胶质母细胞瘤中更常见,IDH1、p53、Ki-67联合检测有利于胶质瘤的诊断分级和预后评估,具有一定的临床价值.%Objective To investigate the mutations of IDH1,IDH2,p53 gene,and Ki-67 protein expression in different grade of gliomas and identify the association with its clinical relevance. Methods The mutations of IDH1,IDH2 and p53 gene were detected bydirect DNA sequencing,and protein expression of Ki-67 was analyzed by immunohistochemistry. The correlations between gender,age,tumor site,differentiation degree and pathological type of patients were analyzed. Results R132H mutation of IDH1 gene was detected in 32.6% samples (14/46 cases),of which the proportion of WHO classification grade Ⅱ was 40.0%,and grade Ⅲ was 58.3%. IDH1 mutations were shown correlated with age,pathology level Ⅱ-Ⅲ,and Ki-67 low expression. p53 mutations were detected in 4 glioblastomas,with mutations located at exon 7,8. IDH1 gene mutation was negatively correlated with Ki-67 expression. Conclusions The proportion of IDH1 gene mutation in different pathological types of gliomas is different,which is the highest ingradeⅡ~Ⅲ. It is suggested that the subtypes should be listed independently by routine tests. Mutations in p53 gene are more common in primary glioblastomas and may be associated with adverse outcomes. The combined detection of DH1,p53 and Ki-67 is conducive to the diagnosis and prognosis of glioma.【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2018(034)009【总页数】5页(P1455-1459)【关键词】胶质瘤;突变;IDH1;IDH2;p53;Ki-67【作者】孙怡;李惠;吴颐;李健;申龙树;王耀辉;王剑蓉;章宜芬【作者单位】南京中医药大学附属江苏省中医院病理科/国家中医药管理局分子生物学三级实验室南京 210029;南京中医药大学附属江苏省中医院病理科/国家中医药管理局分子生物学三级实验室南京 210029;南京中医药大学附属江苏省中医院神经外科南京 210029;南京中医药大学附属江苏省中医院神经外科南京 210029;南京中医药大学附属江苏省中医院病理科/国家中医药管理局分子生物学三级实验室南京 210029;南京中医药大学附属江苏省中医院病理科/国家中医药管理局分子生物学三级实验室南京 210029;南京中医药大学附属江苏省中医院病理科/国家中医药管理局分子生物学三级实验室南京 210029;南京中医药大学附属江苏省中医院病理科/国家中医药管理局分子生物学三级实验室南京 210029【正文语种】中文胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，其发病率约占原发性脑肿瘤的40%～50%左右，而且呈逐年上升趋势［1-2］。
IDH突变型胶质瘤的影像诊断与鉴别诊断
概述
• 约54%～100%弥漫性星形细胞瘤(WHO Ⅱ级)、66.1%间 变性星形细胞瘤(WHO Ⅲ级)、64%～93%少突胶质细胞 肿瘤(WHOⅡ～Ⅲ级)、50%～88%继发性胶质母细胞瘤 (Glioblastoma，GBM)及5%的原发性GBM (WHO Ⅳ级) 发生IDH突变，因此认为IDH突变是低级别胶质瘤(low grade glioma，LGG)和继发性GBM所特有的基因突变 类型。
影像表现
• 皮层受累、肿瘤少强化、瘤体信号均质、肿瘤边界清晰、 瘤周水肿较轻、较高的肿瘤钙化发生率等，IDH突变型胶质 瘤表观扩散系数(ADC)高于IDH野生型肿瘤。
• 肿瘤大于6 cm，以及T2-FLAIR不匹配征对IDH突变型星形 细胞瘤具有高度特异性。具有IDH1突变的GBM倾向位于左额 叶，肿瘤无强化，囊性和弥漫浸润性成分增多，肿瘤更易 靠近脑室，坏死和瘤周水肿程度、血管异常发生率降低， 少突胶质形态增加，代谢产物也发生变化。
T2WI 看似整体均质高信号，但是 FLAIR 出现明显的低信号（坏 死/囊肿），不符合 T2-FLAIR 错配。术后为少突胶质细胞瘤 IDH 突变型
IDH野生型
• 年龄超过45岁、多灶性、多中心性或脑胶质瘤病模式被认 为是IDH野生型WHO Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤的预测指标。
• 野生型GBM肿瘤强化部分体积更大。其他影像特征还包括 肿瘤囊变率低，肿瘤强化(环形强化)、瘤周水肿更常见， FLAIR上信号异质性更大及边缘对比度较低、T1-FLAIR信 号比值较低等。
2 例星形细胞瘤 IDH 突变型，均表 现为 T2-FLAIR 错 配，注意 FLAIR 低 信号可以是均匀或 不均匀
尽管肿瘤相对于 T2WI 在 FLAIR 序列上包含小的低信号区域（箭 头），但大部分占位在 FLAIR 上显示的信号类似于 T2WI，不符 合 T2-FLAIR 错配
《异柠檬酸脱氢酶》课件
异柠檬酸脱氢酶在其他领域的应用
生物传感器
将异柠檬酸脱氢酶与电化学或光学传感器结合，可以用于检测生物分子或环境污染物。
生物成像
通过标记异柠檬酸脱氢酶的特异性抗体，可以实现组织或细胞中该酶的成像，有助于疾 病诊断和治疗监测。
THANK YOU
感谢聆听
特性
异柠檬酸脱氢酶具有多种形式，包括IDH1、IDH2和IDH3，它们 在细胞内的不同位置发挥作用，具有不同的生理功能。
异柠檬酸脱氢酶在生物体内的功能
参与三羧酸循环
异柠檬酸脱氢酶是三羧酸循环中的一个关键酶，它 催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸。
调节细胞能量代谢
异柠檬酸脱氢酶的活性可以影响细胞内的能量代谢 过程，从而影响细胞的生长、增殖和分化等生物学 行为。
乙酰化与去乙酰化
乙酰化与去乙酰化作用也是调节异柠 檬酸脱氢酶活性的重要机制。
异柠檬酸脱氢酶与其他酶的相互作用
与其他酶的协同作用
异柠檬酸脱氢酶在代谢过程中与其他酶协同作用，共同完成代谢过程。
与其他酶的竞争关系
某些情况下，异柠檬酸脱氢酶与其他酶存在竞争关系，影异柠檬酸脱氢酶与疾病的关系
03
异柠檬酸脱氢酶的调控机制
异柠檬酸脱氢酶的基因表达调控
转录水平调控
异柠檬酸脱氢酶基因的表达受到转录 因子的影响，这些转录因子可以激活 或抑制基因的表达。
转录后水平调控
通过影响mRNA的稳定性、翻译效率 等方式，对异柠檬酸脱氢酶基因的表 达进行调控。
异柠檬酸脱氢酶的活性调控
磷酸化与去磷酸化
通过磷酸化与去磷酸化作用，调节异 柠檬酸脱氢酶的活性。
阿尔茨海默病
研究发现，异柠檬酸脱氢酶与阿尔茨海默病的发病机制有关，可 能与神经元退行性变有关。
IDH1 R132H突变对不同级别胶质瘤的影响及相关因素分析
【摘要】目的检测人脑不同级别胶质瘤组织中IDH1R132H 突变及胶质瘤细胞系IDH1表达情况，探讨IDH1R132H突变对不同级别胶质瘤的影响。
方法采用q-PCR 法检测U87、U251、LN-229、HS683、U118等胶质瘤细胞系中IDH1表达情况，回顾性收集70例经手术切除、病理确诊的胶质瘤组织标本（实验组）及同期因脑外伤行颅内减压术留取的脑组织标本20例（对照组），采用免疫组化法、Western blot 法检测IDH1R132H 突变情况，所得数据采用SNK 法或K-W 检验，分类变量采用χ2检验，生存分析比较预后情况。
结果IDH1在U87、HS683中相对表达较高，在U251、U118、LN-229中相对低表达；70例人脑胶质瘤组织标本中36例（51.4%）突变，突变主要发生在Ⅱ（51.7%）、Ⅲ（79.2%）级胶质瘤及星形胶质细胞瘤中（80.0%），差异有统计学意义（P ＜0.05）；胶质瘤组织IDH1R132H 突变与患者年龄、癫痫发作、病理级别、Ki-67表达有关（P ＜0.05）；Ⅱ、Ⅲ胶质瘤患者中IDH1R132H 的预后较好（P ＜0.05），Ⅳ级胶质瘤患者中IDH1R132H 与预后无明显相关性（P =0.72）。
结论IDH1在U87、HS683细胞系中相对高表达，为胶质瘤发生机制的研究提供了较好的细胞模型。
IDH1R132H 突变多发生在Ⅱ、Ⅲ级星形胶质细胞瘤患者中，且突变与患者年龄、癫痫发作、病理级别、Ki-67表达有关；IDH1R132H 突变的Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤患者预后好于未突变的患者。
【关键词】胶质瘤；IDH1R132H 突变；免疫组化；Western blot ；q-PCR【中图分类号】R730.264【文献标志码】A【文章编号】1673-5110（2021）06-0468-07杜宁王新军△杨卓曾凡涛郑州大学第五附属医院，河南郑州450052Effect of IDH1R132H mutation on different grade of glioma and analysis of clinical related factorsDU Ning,WANG Xinjun,YANG Zhuo,ZENG FantaoThe Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China【Abstract 】ObjectiveThe IDH1R132H mutation and the expression of glioma cell line IDH1in human brain glioma tissues ofdifferent levels were detected to investigate the effect of IDH1R132H mutation on glioma of different levels.MethodsIDH1expressionin glioma cell lines such as U87,U251,ln-229,HS683and U118was detected by q-PCR.Retrospective collection of 70cases of glioma tissue specimens confirmed by surgical resection and pathology （experimental group ）and 20cases of brain tissue specimens obtained by intracranial decompression during the same period due to brain trauma （control group ）.IDH1R132H mutation was detected by immuno⁃histochemistry and western blot.The obtained data were pantwise compared by SNK method or K-W test,the categorical variables were tested by χ2test,and the survival analysis compared the prognosis.ResultsIDH1was relatively high in U87and HS683,and relativelylow in U251,U118and ln-229.Seventy cases of the organization for human brain glioma specimens in 36cases of mutations,mutationrate was 51.4%,the mutation occurs mainly in Ⅱ（51.7%）,Ⅲ（79.2%）grade glioma and astrocyte tumors （80.0%）,the difference is sta⁃tistically significant （P ＜0.05）.The mutation of IDH1R132H in glioma tissues of the experimental group was related to the age,epileptic seizure,pathological grade and Ki-67expression of the patients （P ＜0.05）.Ⅱ,Ⅲgliomas in IDH1R132H prognosis is good （P ＜0.05）,Ⅳlevel in patients with glioma IDH1R132H no obvious correlation with prognosis （P =0.72）.ConclusionIDH1is relatively highly ex⁃pressed in U87and HS683cell lines,which provides a good cell model for the study of the pathogenesis of glioma.IDH1R132H tend tooccur in Ⅱ,Ⅲastrocyte tumors patients,and the mutation of IDH1R132H was related to the patient ’s age,epileptic seizure,pathological grade and Ki-67expression.Mutant IDH1R132H Ⅱ,Ⅲgrade gliomas patients have better prognosis than other patients who were not mutation.【Key words 】Glioma;IDH1R132H mutation;Immunohistochemical;Western blot;q-PCRDOI:10.12083/SYSJ.2021.07.019·论著临床诊治·IDH1R132H 突变对不同级别胶质瘤的影响及相关因素分析基金项目：河南省教育厅科学技术研究重点项目（编号：14A320078）作者简介：杜宁，Email ：△通信作者：王新军，Email ：胶质瘤是来源于神经胶质细胞的肿瘤，是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤之一［1-2］。
野生型IDH1和突变型IDH1过表达对肺癌细胞增殖的作用研究
野生型ＩＤＨ１和突变型ＩＤＨ１过表达对肺癌细胞增殖的作用研究和 婷，郜赵伟，张惠中，刘 冲，王 希，林 芳，董 轲ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｗｉｌｄＩＤＨ１ａｎｄｍｕｔａｔｅｄＩＤＨ１ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｐｒｏｌｉｆｅｒａ ｔｉｏｎＨＥＴｉｎｇ，ＧＡＯＺｈａｏｗｅｉ，ＺＨＡＮＧＨｕｉｚｈｏｎｇ，ＬＩＵＣｈｏｎｇ，ＷＡＮＧＸｉ，ＬＩＮＦａｎｇ，ＤＯＮＧＫｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＡｉｒＦｏｒｃｅＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＳｈａａｎｘｉＸｉ＇ａｎ７１００３８，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｗｉｌｄ－ｔｙｐｅＩＤＨ１（ＩＤＨ１ＷＴ）ａｎｄＲ１３２Ｈｍｕ ｔａｎｔＩＤＨ１（ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ）ｏｎｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｌｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｅｃｔｏｒｓｏｆＩＤＨ１ＷＴａｎｄＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ（ｐｃＤＮＡ３．１／ＩＤＨ１ＷＴａｎｄｐｃＤＮＡ３．１／ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ）ｗｅｒｅｃｏｎｓｔｒｃｕｔｅｄ．ＩＤＨ１ＷＴａｎｄＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｃｅｌｌｍｏｄｅｌｓ（Ｈ４４６－ＩＤＨ１ＷＴａｎｄＨ４４６－ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ）ｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄｂｙｐｃＤＮＡ３．１／ＩＤＨ１ＷＴａｎｄｐｃＤＮＡ３．１／ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎｉｎｔｏＨ４４６ｃｅｌｌ．Ｃｅｌｌｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｕｓｉｎｇｈｏｌｏｇｒａｐｈｉｃｌａｂｅｌ－ｆｒｅｅｉｍａｇｉｎｇａｎａｌｙｓｉｓｓｙｓｔｅｍａｎｄＣＣＫ８ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ．ＣｌｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｓｓａｙｗａｓｕｓｅｄｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＩＤＨ１ＷＴａｎｄＩＤＨ１Ｒ１３２ＨｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎＨ４４６ｃｅｌｌｓｃｌｏｎｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ．Ｃｅｌｌｃｙｃｌｅｗａｓｅｘａｍｉｎｅｄｂｙｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：ＩＤＨ１ＷＴａｎｄＩＤＨ１Ｒ１３２ＨｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｍｏｔｅｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒＨ４４６ｃｅｌｌｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｌｏｎｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｓｔｒｏｎｇｅｒ．ＴｈｅｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃａｎｌｅａｄｔｏｅｌｅｖａｔｅｔｈｅｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｓｉｎＧ２／Ｍｐｅｒｉｏｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｐｒｏｍｏｔｅｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒＨ４４６ｃｅｌｌｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｌｏｎｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＩＤＨ１，ｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０７）：１１０８－１１１２【摘要】 目的：检测野生型ＩＤＨ１（ＩＤＨ１ＷＴ）和Ｒ１３２Ｈ突变型ＩＤＨ１（ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ）过表达对肺癌细胞增殖和克隆形成能力的影响。
Ivosidenib：IDH1突变胆管癌患者二线治疗新选择
Ivosidenib：IDH1突变胆管癌患者二线治疗新选择2020 NCCN于近日再度更新,胆管癌方面，对于IDH1突变的患者，二线治疗可以选择Ivosidenib。
柳叶刀、NCCN双认证，IDH1突变胆管癌二线可选Ivosidenib。
目前，在胆管癌的一二线治疗还是将化疗作为首选方案，随着首个胆管癌靶向药物Pemigatinib的获批，胆道肿瘤的靶向治疗时代已开启！此次更新的NCCN指南推荐Ivosidenib 作为IDH1突变的胆管癌患者的二线治疗。
此前，Ivosidenib已凭借其优异的成绩登顶柳叶刀！ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，该实验纳入了接受过1-2次全身性治疗、携带IDH1基因突变的185名胆管癌患者，随机接受Ivosidenib或安慰剂治疗。
研究结果表明，两组患者（Tibsovo 组VS安慰剂组）的mPFS为2.7 vs 1.4个月（HR=0.37，95% CI：0.25-0.54，p<0.001），降低了63%的死亡风险，对于接受过一线以上治疗的胆管癌患者，已经算是比较好的数据了。
中位OS为10.8 vs 9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10，p=0.06）；DCR为53% vs 28%；ORR：2% vs 0%。
目前ivosidenib已批准用于新诊断的急性髓系白血病患者(不符合强化化疗条件)和复发或难治性急性髓系白血病患者，此次入选NCCN胆道肿瘤的二线治疗也是对其疗效的一大认可！也希望其能在胆管癌治疗领域早日获批，成为下一个Pemigatinib，为IDH1的患者带来新的希望。
NCCN指南胆道肿瘤二线治疗药物一览1、胆管癌首个靶向药物Pemigatinib，引领胆道肿瘤精准治疗时代Pemigatinib的获批可谓是胆管癌治疗史上一个里程碑事件！其获批是基于一项Ⅱ期研究，其结果也在国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》上正式发表！所有患者分为3个队列，均接受Pemigatinib治疗（13.5 mg qd 用2周歇1周）：A是FGFR2融合/重排（n=107，98%为肝内胆管癌患者）；B是其他FGFR突变（n=20）；C是非FGFR突变（n=18）。
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第２ 期
１ １ １
・
论
著 ・
Ｉ Ｄ Ｈ １ 突变和 ＭＧ ＭＴ 基 因启 动子 甲基化在 脑胶质 瘤 中表达及 关联度 分析 ☆
朱潇鹏 唐军海 黄 国浩 徐庆福 臧振乐 赵邦云 王彬 吕胜青“
【 摘 要 】 目 的 探 讨 脑 胶 质 瘤 中异 柠 檬 酸 脱 氢 酶 ｌ （ ｉ ｓ ｏ ｃ ｉ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ｄ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ ｓ １ ， Ｉ Ｄ Ｈ １ ） 突变和 ０ 一 甲基 鸟 嘌
患者预后不 良的因素之一［ １ １ 。０ 一 甲基鸟嘌呤一 Ｄ Ｎ Ａ 甲基 转 移 酶 （ Ｏ ６ － ｍｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｇ ｕ ａ ｎ ｉ ｎ ｅ — Ｄ Ｎ Ａ ｍｅ ｔ ｈ ｙ ｈ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｅ ｒ ． ａ ｓ ｅ ， Ｍ Ｇ Ｍ Ｔ ） 作为人体细胞 内普遍存在 的Ｄ Ｎ Ａ修复 蛋 白， 可 通 过还 原 Ｄ Ｎ Ａ上 的烷 基 化 鸟 嘌呤 ， 逆 转烷
理论 依 据 。
１ 材 料 和 方 法
１ ． １研究对象 收集 第 三 军 医 大 学新 桥 医 院 神 经
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ３ ６ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２ — ０ １ ５ ２ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ２ ． ０ １ ０
外科 ２ ０ １ １ 年７ 月至 ２ ０ １ ４ 年４ 月期 间手术切除并经 病理 证 实 的人脑 胶质 瘤组 织标 本 ， 共计 １ ３ ３ 例。 男７ ７例 ， 女５ ６ 例， 年龄 ７ ～８ ７ 岁， 平均（ ４ ４ ． ７ ７ ± ｌ ５ ． ８ ８ ） 岁 。根据 ＷＨ Ｏ （ ２ ０ ０ ７ ） 神经系统肿瘤分类标
呤一 Ｄ Ｎ Ａ甲基 转移 酶 （ ０ ６ － ｍ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｇ ｕ ａ ｎ ｉ ｎ ｅ — Ｄ Ｎ Ａ ｍ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｅ ｒ ａ ｓ ｅ ， ＭＧ Ｍ Ｔ） 基 因启动 子 甲基化 状态 及二 者之 间 的关
联性 。方 法 收集手 术切 除并 经病 理证 实 的脑胶 质瘤组 织 １ ３ ３ 例， 采用 巢式 甲基 化特异 性 Ｐ Ｃ Ｒ（ ｎ ｅ ｓ ｔ ｅ ｄ ｍ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ａ ．
胞瘤 患者分析发现 ： Ｉ Ｄ Ｈ １ 突变和 Ｍ Ｇ Ｍ Ｔ 基 因启动
子 甲基 化联 合 能更 好 的 预 测胶 质 母 细胞 瘤 患 者 的 生 存 时 间 。ＭＧ ＭＴ 基 因启动 子 甲基 化 和 Ｉ Ｄ Ｈ１ 突变 之 间是 否 相关 ， 进 而相 互 调 控 ， 对 阐 明两 者 在胶 质 瘤 发 生 发 展及 预 后 评 估 中具 有 重 要 意 义 。 本研 究 对１ ３ ３ 例 脑 胶 质 瘤 患 者 ＭＧ ＭＴ基 因启 动 子 甲基 化 及Ｉ Ｄ Ｈ１ 突 变 情 况 进行 检 测 ， 进 一 步探 讨 分 析 他 们 之 间 的关联 性 ， 以期 为 胶质 瘤患 者 的诊 治提 供更 多
化 关联 度 的统计 分析 。结 果 １ ３ ３ 例 脑胶 质瘤 患者 中 Ｍ Ｇ Ｍ Ｔ 基 因启 动子 甲基化 ８ ８ 例（ ６ ６ ． １ ７ ％） ， Ｉ Ｄ Ｈ １ 突变 ６ ２ 例
（ ４ ６ ． ６ ２ ％） 。Ｉ Ｄ Ｈ１ 突 变 和 ＭＧ ＭＴ基 因启 动子 甲基 化 存在 关联 （ Ｐ ＝ ０ ． ０ １ ） 。结 论 脑 胶 质瘤 中 Ｉ Ｄ Ｈ１ 突 变和 ＭＧ Ｍ Ｔ
基 因启 动 子 甲基 化之 间关 联显 著 ， 提示 两者 在脑 胶质 瘤 的发生发 展 中可能存 在相 互调 节 的作 用 ； Ｉ Ｄ Ｈ１ 突变 和 ＭＧＭ Ｔ基 因启 动子 甲基化 是脑胶 质瘤 的重要疾 病相关 因素 。 【 关 键词 】Ｉ Ｄ Ｈ１突变 ＭＧ ＭＴ 甲基 化 脑胶 质瘤
【 中图分类 号 】Ｒ ７ ３ ９ ． ４ １
【 文献标 识码 】Ａ
脑 胶 质 瘤 是 最 常见 的 原 发 性 颅 内恶 性 肿 瘤 。 研究显示 ： 肿瘤耐药影响患者化疗疗效 ， 是胶 质瘤
胶质瘤中伴有 Ｉ Ｄ Ｈ １ 突变患者的存活时间明显长于
野生 型 Ｉ Ｄ Ｈ１ 患 者 １ ， 提示 Ｉ Ｄ Ｈ１ 突 变 是脑 胶 质瘤 患 者 预 后 重 要 指 标 。Ｍｏ ｌ ｅ ｎ ａ ａ ｒ Ｒ ｊ ￣ ６ １ 对９ ８ 例 胶 质 母 细
ｔ ｉ ｏ ｎ — ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｉ ｆ ｃ Ｐ Ｃ Ｒ， ｎ ＭＳ Ｐ ） 法 和 甲基 化 特异 性 Ｐ Ｃ Ｒ（ ｍｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｉ ｆ ｃ Ｐ Ｃ Ｒ ， ＭＳ Ｐ ） 法联 合 变性 高效 液 相色 谱分 析
（ ｄ ｅ ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ｉ ｎ ｇ ｈ ｉ ｇ ｈ ｐ ｅ ｒ ｆ ｏ ｒ ｍ ａ ｎ ｃ ｅ ｌ ｉ ｑ ｕ ｉ ｄ ｃ ｈ ｒ ｏ ｍ ａ ｔ ｏ ｇ ｒ ａ ｐ ｈ ｙ ， Ｄ ＨＰ Ｌ Ｃ） 法 检 测 脑 胶质 瘤 中 的 ＭＧ ＭＴ基 因启 动 子 甲基 化 情 况， 直接 测序 法检 测脑 胶质 瘤 中 Ｉ Ｄ Ｈ１ 基 因的突变 情况 。采 用 检 验进 行 Ｉ Ｄ Ｈ１ 突 变和 ＭＧ ＭＴ基 因启动 子 甲基
化剂对 Ｄ Ｎ Ａ的 损 害口 ］ 。研 究 显 示 ： 经 替莫 唑 胺 治疗 的胶 质母 细胞 瘤 中 ， ＭＧ ＭＴ 基 因启 动 子 甲基 化 组 患 者 生存 时 间 明显 长 于非 甲基 化组 ， 提示 ＭＧ ＭＴ 基 因 沉 默是 胶 质母 细胞 瘤 化疗 效 果好 的因素 之一 。异 柠 檬 酸脱 氢 酶 １ （ ｉ ｓ ｏ ｃ ｉ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ｄ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ ｓ １ ， Ｉ Ｄ Ｈ１ ） 催 化异 柠 檬酸 氧化 脱 羧形 成 ａ 一 酮戊 二 酸 ， 是细 胞三 羧 酸循 环 能 量代谢 过 程 的关 键 酶州 。在 同 一级别 脑