原花青素的药理学研究现状_高羽

原花青素的药理学研究现状高　羽,董　志＊(重庆医科大学药理教研室重庆市生物化学与分子药理学重点实验室,重庆400016)[摘要]　综述了最近几年国内外对原花青素的抗氧化、保护心血管、防治癌症、抗炎、抗糖尿病、抗胃溃疡、保护肝脏、抗辐射、提高学习记忆、促进毛发生长等药理作用及其可能机制的研究进展。

[关键词]　原花青素;药理作用;自由基[收稿日期]　2008-07-20[通信作者]　＊董志,T e l :(023)68486678,E -m a i l :z h i d o n g 073@h o t -m a i l .c o m 原花青素是植物王国中广泛存在的一大类多酚化合物的总称。

因其在酸性介质中加热可产生花青素,故将这类多酚化合物命名为原花青素。

它们起初统归于缩合鞣质或黄烷醇类,随着分离鉴定技术的提高和对此类物质的深入研究与深刻认识,现已成为独树一帜的一大类物质并称为原花青素。

20世纪中叶法国波尔多大学科学家马斯·魁勒首次阐明松叶泡汁中的原花青素和维生素C 都是防治坏血病的有效物质,从而为原花青素的应用指明了前景。

经过近50年的研究,人们对原花青素药理作用的认识不断提高。

以下就近几年国内外对原花青素药理作用的研究做一综述。

1　原花青素的结构与理化性质原花青素是由不同数量的儿茶素或表儿茶素结合而成。

根据聚合度的不同,将二～四聚体称为低聚体,五聚体以上的则称为高聚体。

各类原花青素中,二聚体分布最广,研究最多,是最重要的一类原花青素。

二聚体中,因2个单体的构象或健合位置的不同,可有多种异构体,已分离鉴定的8种结构形式分别命名为B 1～B 8,其中,B 1～B 4是由C 4※C 8键合,B 5～B 8由C 4※C 6键合(图1-3)。

图1　(-)-表儿茶素 从植物中提取的原花青素是无定形粉末,可溶于水、甲醇、乙醇等极性大的溶剂,不溶于乙醚、三氯甲烷、苯等极性小的溶剂。

它在酸性条件下稳定,在碱性溶液中不稳定,遇光、热和氧时易氧化缩合。

低聚原花青素的生物适应性好,生物利用度高,毒性很低。

人体服用20m i n 后即可吸收,并很快达到最高血液浓度,血浆半衰期约7h ,体内保留时间达72h ,远远高于维生素C 。

急性毒性试验表明,对大鼠的半致死量L D 50大于3g·k g -1。

皮肤刺激、眼睛刺激、致突变、致畸变、极大化试验等系列毒性试验显示,它对动物是安全的,即使超剂量服用,也未见造成危害[1]。

2　原花青素的来源原花青素最初是从松树皮中提取,后发现肉桂皮、葡萄、可可、苹果、沙棘、柑橘、山楂、钩藤、莲蓬等都是原花青素的来源。

在众多植物中,葡萄一直是经久不衰的研究课题,从葡萄籽中提取的原花青素的纯度和低聚体含量较高。

3　药理学作用3.1　抗氧化与清除自由基O P C 由于其分子结构中有富电子的羟基部分,是优良的氢或中子的给予体,因此具有超强的抗氧化能力,能有效清除人体内自由基。

单从结构来看,每分子原花青素(有8个酚羟基)最多可以扑获8个氧自由基,而每分子维生素E (有1个酚羟基)仅能扑获1个氧自由基,每分子维生素C (有2·651·第34卷第6期2009年3月 V o l .34,I s s u e 6　M ar c h ,2009个共轭羟基)能扑获2个氧自由基。

因此,低聚原花青素的抗自由基氧化能力是维生素E 的50倍,维生素C 的20倍。

原花青素在体内体外都有抗氧化活性。

在体内,原花青素对总的抗氧化活性和α-生育酚的血浆浓度没有影响,但可以升高红细胞膜中的α-生育酚的水平,降低被氧化的淋巴细胞含量,使红细胞膜脂肪酸成分转变为更高水平的多不饱和脂肪酸,表明原花青素通过回收脂溶性维生素E 和减少D N A 氧化损伤来发挥抗氧化作用[2]。

在体外,原花青素可显著减少由过氧化氢诱导的人红细胞的溶解程度,明显降低小鼠肝匀浆的丙二醛水平,能保护红细胞膜、质粒D N A 免遭氧自由基损伤[3]。

原花青素保护脂质体抵抗脂质过氧化和双层结构的破裂,引起膜表面电位的降低,但不影响膜流动性。

V e r s t r a e t e n 等[4]发现原花青素能通过抑制氧化剂到双分子层的通路和疏水膜基质的脂质过氧化传播来潜在的减少膜的氧化修饰。

原花青素体外抗氧化的机制也可能是通过谷胱甘肽合成途径来提高细胞氧化还原状态[5]。

在人血浆中,原花青素通过与脂蛋白结合抑制过氧化自由基和回收α-生育酚,从而保护低密度脂蛋白,因此,原花青素可能成为一种有效的局部抗氧化剂[6]。

3.2　保护心脑血管系统3.2.1　心脏保护作用　原花青素在缺血再灌注损伤实验性模型中表现出心血管保护作用。

研究发现在给家兔心脏注入100μg ·m L -1或200μg ·m L -1的原花青素后,在缺血期间剂量依赖性的减少左心室舒张末期压,在缺血前和再灌注期间及节律不齐时都会减少冠状动脉灌注压,提高心脏再灌注的机械性能,增加6-氧代前列腺素释放入灌注液[7]。

通过研究低聚原花青素对离体大鼠心脏再灌注心律失常和乳酸脱氢酶释放的影响,发现原花青素可以降低心室纤颤的发生率,缩短心室纤颤持续时间,减少乳酸脱氢酶的释放,证明了在给定的实验条件下口服预处理给予原花青素的抗心律不齐和细胞保护作用[8]。

此外,原花青素能无毒且有效的交联猪心瓣膜,其交联的瓣膜基质的拉升强度比戊二醛交联的瓣膜基质的抗张强度要强,因此原花青素对心瓣膜疾病也有一定的作用[9]。

3.2.2　脑保护作用　原花青素可显著减小缺血再灌注损伤大鼠行为学评分,并减轻缺血侧脑半球水肿程度,缩小脑梗死面积,还可显著降低脑缺血再灌注损伤大鼠血清中C K ,L D H 含量,对脑缺血再灌注损伤的保护作用明显[10]。

小、中剂量原花青素(100,200m g ·k g -1)均可减轻M C A O 大鼠神经功能的损伤,而高剂量(400m g ·k g -1)无明显效果,表明小剂量原花青素对局灶性缺血性脑损伤有保护作用。

原花青素能显著降低M C A O 大鼠脑组织中的丙二醛含量,升高S O D 活性,表明原花青素保护缺血性脑损伤是通过其抗氧化活性和清除自由基作用[11]。

小、中剂量原花青素可能通过增加局灶性脑缺血大鼠脑B c 1-2的表达,抑止B a x 的表达,起到阻止脑细胞凋亡、减轻神经功能损伤的作用[12]。

原花青素也可能是通过降低小鼠脑缺血再灌注时一氧化氮合酶活性和促炎因子I L -1的含量,提高抗炎因子I L -10含量进而降低血脑屏障的通透性而发挥脑保护作用[13]。

还有学者认为原花青素对缺血性脑损伤保护作用机制可能与抑制E T 释放及促进C G R P 释放有关且认为最佳剂量为50m g ·k g -1[14]。

陈蓉志等[15]研究表明局灶性脑缺血再灌注时,原花青素可通过抑制N F -κB 的活性和下调i N O S (诱导性一氧化氮合酶)的表达来抑制缺血再灌注后的炎症反应,从而具有脑保护作用。

3.2.3　对血管作用　原花青素可抑制人类皮肤毛细血管内皮细胞的增殖,向下调节人类皮肤毛细血管内皮细胞中E r b B 2酪氨酸激酶的表达,影响内皮生长信号,这样在体外影响血管生成[16]。

葡萄籽原花青素在体外有内皮依赖舒张活性,具有舒张血管的作用,这种内皮依赖舒张活性包括血管平滑肌细胞内皮的一氧化氮释放和环磷鸟苷增加,而一氧化氮和环磷鸟苷途径参与到许多心血管保护作用中[17]。

A l d i n i 等[18]发现葡萄籽原花青素保护内皮细胞免受过氧化损伤和提高人动脉中内皮依耐舒张。

原花青素通过对冠状内皮细胞表面的分层来阻止过(氧化)亚硝酸盐攻击血管细胞的作用,提高乳内动脉吊环内皮的一氧化氮合酶介导的舒张,在体内缺血再灌注损伤中发挥心血管保护效应。

原花青素单体和二聚体适度的抑制转化生长因子β1的释放,三聚至十聚原花青素的抑制作用则较强,而原花青素对血管的作用与转化生长因子β1关联,所以富含原花青素的食物能够潜在的有益于心血管健康[19]。

3.2.4　对血小板作用　原花青素明显降低血浆T X B 和血小板P -选择蛋白(G M P -140)水平,具有明确的抗血小板聚集作用,促进血管内皮细胞合成与释放P G I 2,抗血栓作用明显。

原花青素400m g ·k g -1·d -1组的抗血栓作用优于阿司匹林10m g ·k g -1·d -1组[20]。

3.2.5　对动脉粥样硬化的作用　原花青素降低血浆甘油三酯游离脂肪酸载脂蛋白B ,低密度脂蛋白(L D L )胆固醇和高密度脂蛋白(H D L ):L D L 胆固醇水平,轻微的增加H D L 胆固醇的水平。

降低肝脏小异源二聚体的m R N A 水平、胆固醇7α-羟化酶和胆固醇生物合成酶的含量。

提高肌肉中的脂蛋白酶的m R N A 水平,而降低脂肪组织中脂蛋白酶的m R N A 水平。

因此,可以改善餐后动脉粥样硬化风险指数[21]。

L e e 等[22]认为原花青素抗动脉粥样硬化的分子作用机制可能是抑制促分裂原活化蛋白激酶激酶-1和基质金属蛋白酶,接着抑制前基质金属蛋白酶-2的激活和表达,进而抑制血管平滑肌细胞的侵入和迁移。

3.2.6　调节血脂　体内实验发现原花青素具有较强的调整血脂,促进胆固醇逆转运和加快脂质和胆固醇排泄,改善脂质代谢紊乱的作用[23]。

原花青素降低血清T C ,T G ,L D L ,肝脏胆固醇、甘油三酯,增加高脂大鼠血清L A C T 活性,因此有助于加速胆固醇逆向转运,促进胆固醇的肝脏代谢;同时,增·652·第34卷第6期2009年3月 V o l .34,I s s u e 6　M ar c h ,2009加高脂大鼠T B A的排泄,间接增加胆固醇的体外排出[24]。

3.3　防治癌症原花青素有抗肿瘤作用,对子宫颈癌,前列腺癌、结肠癌等许多癌症都有预防及治疗的作用。

此外,原花青素还对皮肤癌、口腔癌、肝癌等癌症也有一定的作用。

研究发现原花青素抑制移植黑色素瘤细胞系小鼠的黑色素瘤细胞和乳房瘤细胞,并增加宿主小鼠的存活率。

原花青素可能通过增加线粒体膜通透性和细胞色素C从线粒体中释放及激活肿瘤细胞内的细胞凋亡蛋白酶(c a s p a s e-3)和半胱天冬酶(c a s p a s e-9)来诱导肿瘤细胞凋亡[25]。

原花青素能抑制肿瘤促进剂诱导的鸟氨酸脱羧酶活性,且随聚合度的增加作用增强(三聚体>二聚体>单体),但聚合度对抑制肿瘤促进剂刺激的D N A合成的能力没有影响,表明原花青素的一些抗肿瘤促进剂的效应可能是增加二黄酮和三黄酮类化合物的水平[26]。