妊娠高血压综合征病因学研究进展与展望

妊娠期氧化应激的底物增加， 妊娠期氧化应激的底物增加，这包括血浆 中和膜上多不饱和脂肪酸、胆固醇及脂质。 中和膜上多不饱和脂肪酸、胆固醇及脂质。 研究发现正常妇女血中脂质过氧化物水平 从妊娠中期开始明显升高，直至孕晚期， 从妊娠中期开始明显升高，直至孕晚期， 表明妊娠本身就存在脂质过氧化 抗氧化剂－维生素E 抗氧化剂－维生素E在正常孕妇血浆中高于 未孕妇。 未孕妇。因此正常妊娠期氧化和抗氧化作 用保持相对平衡。 用保持相对平衡。以致不会产生氧化过激
妊高征时存在氧化应激， 妊高征时存在氧化应激，主要脂质过氧化 物明显增高，如硫巴比妥酸反应物质、 物明显增高，如硫巴比妥酸反应物质、8－ 异前列腺素F2α； 异前列腺素F2α；蛋白质过氧化物明显增 如硝基酪氨酸、羟基蛋白质。 加，如硝基酪氨酸、羟基蛋白质。妊高征 时氧化应激的易感性增加不仅与血脂紊乱 有关，可能还与酯酶基因异常有关。 有关，可能还与酯酶基因异常有关。此外 妊高征时蜕膜动脉出现一种特征性的急性 粥样化改变， 粥样化改变，也证明此处可能存在氧化应 激反应， 激反应，使脂质过氧化增强
妊高征患者还存在抗氧化作用减弱， 妊高征患者还存在抗氧化作用减弱，抗氧 化剂减少或活性下降。研究发现， 化剂减少或活性下降。研究发现，先兆子 痫患者血浆中抗坏血酸浓度比正常妊娠降 50％。胎盘局部抗氧化作用减弱， ％。胎盘局部抗氧化作用减弱 低50％。胎盘局部抗氧化作用减弱，如抗 氧化剂（如血浆铁还原能力） 氧化剂（如血浆铁还原能力）和某些抗氧 化酶表达减少或活性下降。 化酶表达减少或活性下降。此外先兆子痫 的患者胎盘组织中缺乏清除H2O2的谷胱 的患者胎盘组织中缺乏清除H2O2的谷胱 甘肽过氧化物酶， 甘肽过氧化物酶，导致脂质氢过氧化物产 生增多。 生增多。
胎盘或滋养细胞缺血学说
目前公认的看法是，子宫缺血实质是胎盘或滋养 目前公认的看Leabharlann Baidu是， 细胞缺血， 细胞缺血，其原因在于子宫螺旋小动脉生理重铸 过程障碍， 过程障碍，表现为螺旋小动脉重铸的数量明显减 并且重铸的深度大部仅限于蜕膜段的小动脉， 少，并且重铸的深度大部仅限于蜕膜段的小动脉， 因此这些病理现象也称之为“ 因此这些病理现象也称之为“胎盘浅着床 “ 在胚胎着床和胎盘发育早起即存在滋养细胞缺血 缺氧 重铸过程是滋养细胞生理性浸润的结果， 重铸过程是滋养细胞生理性浸润的结果，所以重 铸障碍的实质应该是滋养细胞浸润能力下降的结 果
妊高征时过氧化物的底物增加，先兆子痫 妊高征时过氧化物的底物增加， 患者血浆中甘油三酯和游离脂肪酸水平相 当于正常妊娠的两倍，而且还伴有较小的、 当于正常妊娠的两倍，而且还伴有较小的、 密度增高的低密度脂蛋白颗粒增加， 密度增高的低密度脂蛋白颗粒增加，这种 颗粒更易被氧化。 颗粒更易被氧化。妊高征时参与氧化应激 的某些酶活性也增强： 的某些酶活性也增强：如黄嘌呤氧化酶 XO）及其前体黄嘌呤脱氢酶（XD）。 （XO）及其前体黄嘌呤脱氢酶（XD）。 我们研究表明，在胎盘缺血再灌注时， 我们研究表明，在胎盘缺血再灌注时，XO XD均可产生脂质过氧化 和XD均可产生脂质过氧化
（2）生长因子表达异常。胎盘生长因子、 生长因子表达异常。胎盘生长因子、 胰岛素样生长因子、 胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子均 有促进滋养细胞增殖和（ 浸润的能力。 有促进滋养细胞增殖和（或）浸润的能力。 最近我们研究发现， 最近我们研究发现，妊高征胎盘绒毛胎盘 生长因子基因表达下降， 生长因子基因表达下降，血管内皮生长基 因表达呈代偿性增高。 因表达呈代偿性增高。
滋养细胞浸润行为受到母胎界面的黏附分 子、生长因子和基质金属蛋白酶水平的调 一旦调控失调， 控，一旦调控失调，即可导致滋养细胞浸 润能力下降 其失常表现如下 :
（1）滋养细胞表面黏附分子表型转化障碍。 滋养细胞表面黏附分子表型转化障碍。 整合素α6和β4与细胞黏附有关 与细胞黏附有关， 整合素α6和β4与细胞黏附有关，整合素 α1、α5和β1与细胞的浸润有关。早期胚 α1、α5和β1与细胞的浸润有关 与细胞的浸润有关。 胎粘连、附着、浸润、 胎粘连、附着、浸润、着床及胎盘形成过 程中， 程中，滋养细胞黏附分子表型随之发生相 应转化。而一旦表型转化障碍， 应转化。而一旦表型转化障碍，则可导致 滋养细胞浸润能力受损和浅着床。 滋养细胞浸润能力受损和浅着床。有报告 指出，妊高征滋养细胞整合素α6和β4呈持 指出，妊高征滋养细胞整合素α6和β4呈持 续高表达， 续高表达，反映妊高征滋养细胞黏附能力 增强而浸润能力下降
四种学说
免疫学说 胎盘或滋养细胞缺血学说 氧化应激学说 遗传学说
免疫学说
妊娠是一种成功的半同种移植现象， 妊娠是一种成功的半同种移植现象，其成功有赖 于妊娠母体的免疫耐受，这种免疫一旦被打破， 于妊娠母体的免疫耐受，这种免疫一旦被打破， 则导致病理妊娠 妊高征与免疫相关的有力证据， 妊高征与免疫相关的有力证据，是患者螺旋小动 脉出现急性粥样硬化病变和纤维素样坏死及血管 周围可见淋巴细胞浸润， 周围可见淋巴细胞浸润，此病理表现与肾移植患 者急性排斥反应所出现的急性血管炎相似 患者的血管壁上可见明显的免疫球蛋白（IgM） 患者的血管壁上可见明显的免疫球蛋白（IgM） 和补体（C3）沉积。 和补体（C3）沉积。
（4）T淋巴细胞亚群的变化：我们研究发 淋巴细胞亚群的变化： 正常妊娠妇女CD4/ CD8比率下降 比率下降， 现，正常妊娠妇女CD4/ CD8比率下降， 而妊高征时CD4/ CD8增加以及 细胞数 增加以及Ts 而妊高征时CD4/ CD8增加以及Ts细胞数 量和功能均下降。最近有报道， 量和功能均下降。最近有报道，正常孕妇 辅助T细胞（TH）1/TH2比率倾向于 辅助T细胞（TH）1/TH2比率倾向于 TH2，而妊高征则倾向于TH1。 TH2，而妊高征则倾向于TH1。这些都表 妊高征TH1介导细胞免疫反应增强 介导细胞免疫反应增强， 明，妊高征TH1介导细胞免疫反应增强， 以及与其相关联的滋养细胞免疫损伤加重。 以及与其相关联的滋养细胞免疫损伤加重。
（3）滋养细胞分泌溶解基质蛋白酶的能力 下降。 下降。目前了解滋养细胞对细胞外基质的 浸润能力与基质金属蛋白酶的活性有关。 浸润能力与基质金属蛋白酶的活性有关。 我们初步研究发现， 我们初步研究发现，妊高征患者滋养细胞 分泌的基质金属蛋白酶2 明显降低， 分泌的基质金属蛋白酶2，9明显降低，而 其抑制物金属蛋白酶组织抑制剂（ 其抑制物金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP －1）表达升高 胎母免疫平衡或免疫耐受失调。 （4）胎母免疫平衡或免疫耐受失调。胚胎 遭受免疫攻击，滋养细胞受累。 遭受免疫攻击，滋养细胞受累。
上述因素引发小动脉痉挛、血压升高、 上述因素引发小动脉痉挛、血压升高、血 管通透性增加、血液浓缩、 管通透性增加、血液浓缩、血管内凝血等 一系列病理生理改变 血管收缩因子/舒张因子平衡失调（ 血管收缩因子/舒张因子平衡失调（如血栓 A2/前列环素增高 内皮素/ 前列环素增高； 素A2/前列环素增高；内皮素/一氧化氮比 率升高）及高凝状态和DIC学说 学说， 率升高）及高凝状态和DIC学说，现在看 这些均属于血管内皮损伤导致的结果， 来，这些均属于血管内皮损伤导致的结果， 而不是引起妊高征的病因
流行病学调查发现，妇女如前次为正常妊 流行病学调查发现， 再婚后再次妊娠， 娠，再婚后再次妊娠，妊高征的发病率可 如同初孕。因此， 如同初孕。因此，目前有人将妊高征改为 一种初父亲（primipaternity）疾病。 一种初父亲（primipaternity）疾病。 人工授精和赠卵均导致妊高征的发病率增 加这种现象也支持了上述观点
氧化应激学说
氧化应激（oxidative stress）是指体 stress） 氧化应激（ 内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化。 内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化。 氧化应激的毒性效应最终导致中性粒细胞 炎性浸润和释放多种蛋白酶， 炎性浸润和释放多种蛋白酶，而且还可以 通过还原型辅酶Ⅱ NADPH） 通过还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶中 介呼吸爆发，产生大量氧化中间产物， 介呼吸爆发，产生大量氧化中间产物，如 O2－、OH、H2O2，这些物质能与膜和 O2－、 －、OH、H2O2， DNA结合产生脂质过氧化反应而致细胞损 DNA结合产生脂质过氧化反应而致细胞损 伤。
妊娠高血压综合征病因学 研究进展与展望
概述
妊娠高血压综合征（妊高征）是导致孕产 妊娠高血压综合征（妊高征） 妇和围生儿病率及死亡率升高的主要原因 国际国内学者， 国际国内学者，对妊高征的病因及发病机 理、治疗及预防进行了深入的研究工作 我国妇产科学界对妊高征的病因学和发病 机理进行了深入的研究， 机理进行了深入的研究，并取得了可喜的 进步 公认的妊高征的主要发病机理是内皮细胞 激活和损伤学说。 激活和损伤学说。
1988年 Rodge等发现妊高征患者血清 1988年，Rodge等发现妊高征患者血清 中存在细胞毒性因子， 中存在细胞毒性因子，可导致血管内皮激 功能障碍和结构损伤， 活，功能障碍和结构损伤，血管内皮细胞 激活导致内皮细胞合成分泌的血管收缩因 如内皮素、血栓素A2）增加， 子（如内皮素、血栓素A2）增加，血管舒 张因子（如一氧化氮、前列环素）下降， 张因子（如一氧化氮、前列环素）下降， 凝血因子（ 因子，血栓素A2）增加， 凝血因子（如Ⅷ因子，血栓素A2）增加， 抗凝因子（如抗凝血酶－ 抗凝因子（如抗凝血酶－Ⅲ，凝血酶调节 素）减少
（2）同种异体抗原超负荷：妊高征患者无 同种异体抗原超负荷： 论是大胎盘还是小胎盘， 论是大胎盘还是小胎盘，其滋养细胞均表 现为成熟障碍， 现为成熟障碍，因而母胎界面存在着同种 异体抗原超负荷。 异体抗原超负荷。
（3）滋养细胞人类白细胞抗原（HLA） 滋养细胞人类白细胞抗原（HLA） HLA－ 表达异常；HLA－ －G和HLA－C表达异常；HLA－G和 HLA－ 是非经典的HLA－ 类抗原， HLA－C是非经典的HLA－I类抗原，可以 与自然杀伤（NK）细胞抑制受体结合， 与自然杀伤（NK）细胞抑制受体结合，诱 导免疫抑制反应， 导免疫抑制反应，是诱导母胎界面免疫耐 受的重要机制之一。有报道， 受的重要机制之一。有报道，妊高征患者 的滋养细胞HLA－GmRNA表达减少 表达减少， 的滋养细胞HLA－GmRNA表达减少，这 可能导致免疫耐受下降
妊高征免疫耐受的打破与以下因素有关 精子抗原的低暴露： （1）精子抗原的低暴露：精子携带有男方 的组织相容性抗原， 的组织相容性抗原，女方接触其丈夫精子 机会越多， 机会越多，就可能对丈夫同种抗原识别和 反应增强，也就越容易引发免疫耐受， 反应增强，也就越容易引发免疫耐受，越 不容易发生妊高征。所以， 不容易发生妊高征。所以，妊高征多发于 初孕妇， 初孕妇，再次妊娠发病的可能性极小 .曾将 妊高征称之为初孕（primigravidity） 妊高征称之为初孕（primigravidity） 疾病
氧化应激产生的主要来源为缺血再灌注。从妊高 氧化应激产生的主要来源为缺血再灌注。 征临床观察来看，特别是重度患者， 征临床观察来看，特别是重度患者，由于小动脉 痉挛和脏器低血液灌注量，被成为慢性休克状态， 痉挛和脏器低血液灌注量，被成为慢性休克状态， 因此， 因此，重度妊高征患者体内存在缺血再灌注病理 改变。从孕卵早期着床到胎盘循环建立， 改变。从孕卵早期着床到胎盘循环建立，也存在 生理性的缺血再灌注。 生理性的缺血再灌注。氧化应激也可由免疫反应 引起，妊高征可以是一种同种免疫疾病， 引起，妊高征可以是一种同种免疫疾病，表现为 TH1/TH2平衡向 TH1/TH2平衡向TH1 偏移。我们试验研究发 平衡向TH1 偏移。 绒毛在低氧状态（氧浓度5％）下培养可以 现，绒毛在低氧状态（氧浓度5％）下培养可以 TH1细胞分泌明显增加和中性白细胞激活 所以， TH1细胞分泌明显增加和中性白细胞激活。所以， 细胞分泌明显增加和中性白细胞激活。 氧化应激是导致血管内皮损伤的重要原因。 氧化应激是导致血管内皮损伤的重要原因。