CEP、COS与EDMF简介及比较

CEP、COS与EDMF简介及比较
CEP/COS与EDMF简介及比较
一、CEP/COS
欧洲药典适用性认证（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia），早期简称COS，现称CEP，是由欧洲药品质量管理局（EDQM）对于已经收载到欧洲药典（EP）的原料药和辅料启动的一个独立的质量评价程序，用以证明原料药和辅料的质量是按照欧洲药典各论描述的方法严格控制的，产品质量符合欧洲药典标准。

CEP/COS证书不仅被所有欧盟成员国承认，而且被其他签订了双边协定的国家认可，如澳大利亚，加拿大等。

CEP是原料药和辅料的一种认证程序，该程序适用于生产的和提取的有机或无机物质、发酵生产的非直接基因产品及药用辅料，但前提是该物质被欧洲药典所收载。

CEP是原料药进入欧洲市场，可以被欧洲药物制剂生产厂家合法使用的不同于EDMF的另一种注册方式。

如果拟上市药品中使用的原料药获得CEP证书，上市许可申请（Marketing Authorization Application，简称MAA ）可直接使用该证书，审评当局不再对原料药的质量进行评价；如果上市药品中使用的原料药取得CEP证书，就可直接用于欧洲药典协定公约成员国内的药物制剂生产厂家的药品生产。

原料药生产商或者正式授权的生产商代表可以申请CEP，而不受他们地理位置的限制（特别说明：在申请CEP认证的技术文件后面必须附加两封承诺信，一封承诺产品是按照GMP规范进行生产的，另一封承诺同意欧洲的相关审查机构进行现场检查）。

CEP由EDQM进行评估，申请成功后，EDQM将CEP证书直接颁发给原料药生产厂家。

CEP每五年需要更新一次，取得证书后，如果证书持有人或生产厂家未能达到相关要求，证书将会失效。

在更新方面，须注意以下几点：
1、当发生可能影响产品质量、安全性或有效性的明显改变时，必须向欧洲认证的官方机构报告，以便重新评估或更新COS证书；
2、如果没有发生任何可能影响产品质量、安全性或有效性的变化，每五年也需要更新一次与COS证书相关的认证文件；
3、无论是否会影响到产品的质量，申请人对于任何行政管理方面的改变均需进行报告；
EDMF则必需与使用该原料药的制剂的上市申请（MAA）同时进行，即必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请。

EDMF程序决定了原料药生产厂家必须向每一个终端用户提供EDMF。

2、适用的范围不同：
CEP证书只适用于欧洲药典已收载的物质（原料药和药用辅料），但不适用于直接基因产物（蛋白质），源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。

具体如下：
--合成或提取的有机或无机物（原料药或药用辅料）；
--通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物的代谢产物，无论该微生物是否经过传统方法或r-DNA技术修饰；
--具有传播动物海绵状脑病（TSE）危险的产品（注：此类产品可单独申请COS证书或进行TSE危险性评估，也可两项共同申请）。

EDMF程序适用于所有的原料药（已知的或新的药物活性成分，但不包括辅料），只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场。

EDMF具体适用于以下三类原料药的申请：--有专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；
--已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；
--包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药新增了药典专论中没有提到的杂质或药典专论方法不足以控制其质量时。

3、文件组成不同：
CEP认证文件只有一个部分。

EDMF包括两个部分：公开部分与保密部分，须分不开提交，这两部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲药品评审机构；MA的申请人不能看到EDMF保密部分（制剂厂家与原料药厂家不同时），但公开部分须提前寄给MA申请人，并将此部分包括在MA申请文件中。

EDMF文件必须包括药物的稳定性研究资料，而CEP认证文件并不强求这些资料。

4、评审方式不同：
COS认证文件是由EDQM的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给CEP证书。

EDMF是由欧洲各国的主管当局或者EMA评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可申请文件一起进行评审的。

对EDMF公开部分的提问会写进整个评估报告并转给申请人，对EDMF保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给EDMF持有人（EDMF Holders），但主管当局或EMA会将上述情况连同所提问题的性质通知MA申请人，MA申请人负责EDMF持有人及时解答这些问题。

一旦因为这些针对保密部分的提问和解答使得公开部分内容发生变动，EDMF持有人将有责任向MA 申请人提供更新的EDMF公开部分，并由申请人提供给评审机构。

针对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对EDMF有不同的要求，提出不同的问题。

5、申请的结果不同：
CEP申请成功后EDQM直接颁发CEP证书给原料药厂家，这个证书的复印件可以提供给中间商或终端用户。

EDMF文件登记的结果只是获得一个EDMF文件的登记号（Reference No.），且欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药生产厂家，只告诉提出MAA的制剂生产厂家。

在制剂MAA审评通过之后该原料药也只是能够卖给该制剂商。

6、认可范围不同：
CEP证书被所有欧洲药典签约国接受。

EDMF只被申报的国家所认可（经EMA审评的EDMF文件呢？）。