阿莫西林工艺开发报告((Amoxicillin))

阿莫西林工艺开发报告
1.产品开发理由
阿莫西林(Amoxicillin)是葛兰素史克研制开发的半合成青霉素，作为第二代青霉素的主要品种，能抑制细菌细胞壁的合成，使之迅速变为球形而破裂溶解。

由于杀菌力强，毒性小，目前作为一线抗生素在临床上广泛应用。

阿莫西林的合成方法主要有化学合成法和酶法。

目前大部分国家采用的是化学合成工艺。

它以6-APA和羟邓盐为基本原料，经过（羟邓盐）混合酸酐反应、（6-APA）溶解反应、缩合反应、水解反应、结晶反应得到阿莫西林。

该法需要用到较多的有机化学物质(如：溶剂二氯甲烷、吡啶、二甲苯胺等)，且反应条件苛刻，如需无水条件，反应温度低(有的需低至-400C)，反应步骤多，产生大量的三废需处理, 对环境造成极大的污染。

阿莫西林酶法合成工艺是以6-APA与D-对羟基苯甘氨酸为基本原料，经过（D-对羟基苯甘氨酸）酯化反应、缩合反应得到阿莫西林。

阿莫西林酶法合成工艺，反应流程短，步骤少，反应条件温和，减少了危险化学原料的使用，生产过程中带进成品的杂质少，产品质量优越，并且生产能实现固化酶的回收和重复利用，提高了生产中能源和原材料的使用效率，减少了三废的排放，环境污染小，有利于节能环保，适合工业化生产。

荷兰帝斯曼公司最早将阿莫西林的酶法合成工艺应用到工业化生产中。

我公司的阿莫西林原料药是国内首个以酶法工艺生产并获得注册批件的产品。

阿莫西林酶法生产工艺由我公司自主研发，工艺中所用青霉素G酰基转移酶由印度FBL公司提供。

经过大量的小试实验，最终确定了目前的成熟工艺。

将此工艺进行了三批中试放大试验，产品质量达到预期水平。

生产车间生产的三批产品进行工艺验证，表明产品的工艺稳定，质量可控，产品的稳定性好，收率高。

在进行质量研究时，我们不仅和国内化学法生产的阿莫西林进行了质量对比研究，也和DMS生产的酶法阿莫西林做了质量对比研究。

此外还与葛兰素史克公司生产的阿莫西林胶囊做了质量对比研究。

结果表明，我公司采用酶法生产的阿莫西林，质量优于化学法生产的阿莫西林，杂质种类和数量与DMS公司酶法合成的阿莫西林基本一致，残存蛋白及杂质谱与DMS公司产品相当。

2．产品名称
通用名称：阿莫西林三水酸
英文名称：Amoxicillin Trihydrate
汉语拼音：a mo xi lin
中文化学名称: （2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）-（-）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物
英文化学名称：（2S，5R，6R）-6-[[(6R)-Amino(4-hydroxyphenyl) acetyl] amino]- 3，3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2- carboxylic acid trihydrate CAS登记号：61336-70-7
分子式：C16H19N3O5S,3H2O
分子量：419.4
结构式：
3．专利情况
阿莫西林的酶法合成工艺最先由荷兰DSM公司应用于工业化生产，产品于2002年上市。

经过对相关领域的专利和可能存在的行政保护信息的检索，未发现本公司原料药产品的生产和销售存在侵犯本国国内、欧盟和美国已授权或已公开的专利和行政保护内容的风险。

4．物料来源：
我公司所采用的酶法阿莫西林合成生产工艺所用的起始物料为6-APA和D-对羟基苯甘氨酸，其它物料还有青霉素G酰基转移酶、丙酮、氯化亚砜、甲醇、、氨水、盐酸和乙二胺四乙酸二钠等。

4.1起始物料：6-APA和D-对羟基苯甘氨酸。

4.1.1 6-APA
生产公司：联邦制药（内蒙古）有限公司。

生产能力：10000吨/年
生产工艺流程图：
4.1.2 D-对羟基苯甘氨酸
生产公司：联邦制药（内蒙古）有限公司。

生产能力：10000吨/年
生产工艺流程图：
4.2 关键物料：
4.2.1 青霉素G酰基转移酶
生产公司：印度FBL公司。

生产工艺：利用毕赤酵母发酵和固定化技术，形成固定化的青霉素G酰基转移酶。

4.2.2 丙酮
生产公司：燕山石油化工有限公司
生产工艺：
2
5. 物料，中间体，成品质量标准与检验方法名称5.1 物料的质量标准与检验方法
5.3成品的质量标准和检验方法：
*在6-APA、D-对羟基苯甘氨酸、阿莫西林生产中均未使用N,N-二甲基苯胺，在产品中也未测得。

6. 生产工艺与合成线路图：
6.1工艺概述：
阿莫西林的生产工艺包括：D-对羟基苯甘氨酸的酯化反应、6-APA溶解、
缩合反应、阿莫西林粗品溶解、结晶、过滤洗涤、干燥，造粒、整粒和混合为阿莫西林重粉的附加工艺。

6.2 化学反应方程式
6.3工艺流程图
工序
洁净区
注：带★号的为关键工序
6.3生产工艺和工艺控制阐述
步骤一：酯化反应
物料配比：
注：物料投料量在±10%波动范围内不视为偏差。

将D-对羟基苯甘氨酸、甲醇、氯化亚砜投入酯化罐内，温度控制在55-65℃，搅拌反应2-4小时，当反应液中D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的纯度≥ 97%时反应结束。

停止反应，减压浓缩直至干燥，真空度≤-0.06MPa，使D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐在酯化罐内以固体析出。

加入工艺用饮用水，搅拌至溶解，转入缩合工序。

步骤二：6-APA溶解
物料配比：
注：6-APA 投料量为600kg，若分两罐投料，每罐投300kg。

在不锈钢溶解罐中加入6-APA与工艺用饮用水，开启搅拌，于温度12.0-22.0℃下，加入3M氨水调节pH为7.00-8.00，使6-APA全部溶解澄清，转入缩合罐。

步骤三：缩合反应(关键步骤)
物料配比：
将6-APA和D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的溶解液打入装有青霉素G酰基转移酶的缩合罐中，控制反应液pH值5.80-6.50，于15.0-25.0℃温度条件下反应2-8h （反应终点控制：6-APA残留≤5mg/ml），得到阿莫西林缩合液，转入抽滤罐。

青霉素G酰基转移酶在生产过程中重复使用，需在每使用20批进行酶活的检测。

当酶活＜40u/g或每批反应时间超过8h时更换新酶。

步骤四：过滤
物料配比：
控制真空度≤-0.06Mpa, 进行抽滤，当液位下降至抽滤罐锥体界线时，向抽滤罐
中加入纯化水，将阿莫西林粗品悬浮液转入溶解工序。

步骤五：粗品溶解
溶解罐中的料液约6500L，于16.0-22.0℃温度下加盐酸溶液（盐酸：纯化水=1:1），调节pH为0.80-1.50。

调毕，加入乙二胺四乙酸二钠3.0-4.0Kg，搅拌反应至阿
莫西林完全溶解澄清，并转入结晶工序。

步骤六：结晶（关键步骤）
在溶解液中加入6M氨水，调pH值5.00~6.20，控制温度1.0-3.0℃，养晶1.0-1.5
小时，形成晶体。

步骤七：过滤洗涤
将结晶液离心分离，用纯化水洗涤两次，离心甩干，然后用丙酮洗涤两次，离
心甩干，得到阿莫西林湿粉，并将滤饼粉碎后一并取样检验，控制水分在12.0-15.0%。

步骤八：干燥（关键步骤）
所得到的阿莫西林湿粉转移至双锥干燥机中，在真空度≤-0.07Mpa，温度50-65℃
条件下干燥4±0.5小时，得到阿莫西林干燥粉，控制水分在12.0-14.0%，得到阿莫西林900-1020KG，收率为150-170%。

步骤九：细粉包装
将成品包装在双层低密度聚乙烯袋（LDPE）中，净重为25.00±0.05Kg。

最后将袋装入纸板桶中，取样进行放行检测，用塑料扎带扎紧袋口，盖上桶盖，用铁箍固定，最终用插片插紧。

以下步骤为阿莫西林重粉附加工艺步骤：
步骤十：造粒
将阿莫西林细粉进行造粒，控制压力10±5Mpa。

步骤十一：整粒
将造粒后的阿莫西林进行粉碎，粉碎后的颗粒抽入振荡筛整粒。

步骤十二：混合
控制产品松密度0.45g/ml-0.70g/ml，叩实密度≥0.65g/ml，阿莫西林重粉批量为900-1020KG，收率150-170%。

步骤十三：重粉包装
将成品包装在双层低密度聚乙烯袋（LDPE）中，净重为25.00±0.05Kg。

最后将袋装入纸板桶中，取样进行放行检测，用塑料扎带扎紧袋口，盖上桶盖，用铁箍固定，最终用插片插紧。

7. 关键工艺条件选择依据于分析：
工艺的工艺验证第一阶段结果详见附件1，附件2。

8.工艺过程杂质来源分析
8.1杂质来源：
有机杂质
起始物料：杂质A（6-APA），杂质I（D-对羟基苯甘氨酸），苯海因。

中间体：D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐
副产物：杂质B，杂质D，杂质E，杂质F，杂质G，杂质J，杂质K，杂质L，青霉素钾，苯乙酸。

降解产物：杂质C，杂质H。

其他杂质：N-氨基甲酰-D-对羟基苯甘氨酸。

聚合物：杂质J和K
无机杂质
钠离子，氯离子和钙离子等。

残留溶媒
生产工艺中所用到的溶剂：丙酮，甲醇，氯化亚砜。

生产工艺的溶剂带入：苯，异丙醇。

生产工艺的物料带入：乙酸丁酯，正丁醇
8.2杂质分析：
有机杂质
起始物料
苯海因：在D-对羟基苯甘氨酸合成过程中，起始物料苯海因在海因酶和水解酶的作用下，经酸、碱、高温破坏及结晶等工序已经去除，因此阿莫西林终产品中无需考察此起始物料的残留。

中间体：
D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐：在缩合的过程中过量的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐部分分解为D-对羟基苯甘氨酸，剩余过量部分随缩合母液排掉了，因此阿莫西林终产品中无需考察此中间体的残留。

副产物：
青霉素钾：青霉素钾在起始物料6-APA产品有严格的控制（具体见3.2.S.2.3.1起始物料项下6-APA全检数据），5批检测结果显示均未检出，因此阿莫西林终产品中无需考察此副产物的残留。

苯乙酸：苯乙酸在起始物料6-APA产品有严格的控制（具体见3.2.S.2.3.1起始物料项下6-APA全检数据），5批检测结果显示均小于0.1%，同时经过缩合反应已随缩合母液排掉，因此阿莫西林终产品中无需考察此副产物的残留。

N-氨甲酰基-D-对羟基苯甘氨酸：此杂质为D-对羟基苯甘氨酸合成过程中的中间转化产物，D-对羟基苯甘氨酸是通过等电点原理结晶的，此杂质与D-对羟基苯甘氨酸的溶解性不同，因此通过结晶工序可以去除掉。

无机杂质
钠离子，氯离子和钙离子等。

通过对成品中上述离子的检测，含量在合格范围内。

残留溶媒
生产工艺中所用到的溶剂
氯化亚砜：由D-对羟基苯甘氨酸合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的过程中用
到，但其后续步骤为减压浓缩，且在下步反应中用到大量的水，氯化亚砜遇水后立即分解生成盐酸和二氧化硫，因此阿莫西林终产品中无需考察此溶剂的残留。

生产工艺的溶剂带入：
异丙醇：经检测丙酮中异丙醇的残留量，结果显示小于500ppm，而ICH指导原则Q3C中规定异丙醇的限度为5000ppm，生产所用溶剂丙酮中的残留量小于规定限度的十分之一，因此阿莫西林终产品中无需考察此溶剂的残留。

生产工艺的物料带入：
乙酸丁酯：乙酸丁酯在起始物料6-APA产品有严格的控制（具体见3.2.S.2.3.1起始物料项下6-APA全检数据），5批检测结果显示均小于0.1%，因此阿莫西林终产品中无需考察此溶剂的残留。

发酵及酶残留杂质
阿莫西林的起始物料6-APA、D-对羟基苯甘氨酸均为发酵产品，在起始物料及阿莫西林生产过程中均用到了酶，酶属于蛋白质。

发酵残留的糖和蛋白质可从以下生产工艺中去除：
●真空转鼓过滤器：可以去除菌丝、残留培养基、色素和聚合物蛋白质。

●抽提和脱色：可以去除残留蛋白、糖、色素、无机盐。

阿莫西林生产用到的青霉素G酰基转移酶，是由酶蛋白与载体以共价键的形式牢固的结合成球形，性质稳定且安全。

其平均粒度为250-500μm，而缩合罐底筛网的孔径为100μm，因此酶不会进入缩合液，也就不会在产品中残留。

为了更好的控制产品质量，我公司委托北京科宇深蓝科技有限公司对阿莫西林中残糖、残蛋白进行了研究。

由研究结果可知，阿莫西林样品中均未检出葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖和蛋白质，酶是蛋白质，未检测到蛋白质，也可以判断没有酶的残留。

9. 各步骤溶媒清单及所属类别
10.成品分析方法
性状
外观：本品应为白色或类白色结晶性粉末。

溶解性：本品微溶于水，极微溶于乙醇(96%)，几乎不溶于脂肪油，溶于稀酸和稀碱溶液。

鉴别
供试品红外光吸收图谱应与EP阿莫西林三水酸对照品红外光图谱保持一致。

溶液状态
取本品2份各1.0g，分别加10ml浓度为0.5mol/L的盐酸溶液溶解及10ml 浓度为2mol/L稀氨水溶解。

溶解后立即观察，与2号浊度标准液比较，均不得更浓。

溶液S
取供试品0.100g，用除二氧化碳水溶解（可用超声波或稍微加热以助溶）并稀释至50.0ml。

pH
取溶液S照pH法（EP2.2.3）进行测定，pH值应为3.5-5.5。

比旋度
取溶液S照比旋度法（EP2.2.7）进行测定，以无水物计比旋度应为+2900～+3150。

水分
取供试品0.100g，照卡尔费休氏法（EP2.5.12）进行测定，水分应为11.5%-14.5%
硫酸盐灰分
取供试品1.0g，照硫酸盐灰分法（EP2.4.14）进行测定，硫酸盐灰分应≤1.0%。

有关物质
溶液配制
pH5.0缓冲液：用稀氢氧化钠溶液调节250ml浓度为0.2mol/L磷酸二氢钾溶液pH值至5.0，并用水稀释至1000ml。

流动相
流动相A：乙睛-pH5.0缓冲液（1:99 V/V）。

流动相B：乙睛-pH5.0缓冲液（20:80 V/V）。

对照溶液
对照液（a）：取阿莫西林EP对照品约30.0mg，精密称定，置50ml量瓶中，用流动相A溶解并稀释至刻度。

对照液（b）：在流动相A中溶解4.0mg的头孢羟氨苄对照品并用流动相A稀释至50ml，取该溶液5.0ml，加5.0ml的对照液（a），用流动相A稀释至100ml。

对照液（c）：量取2.0ml的对照液（a），用流动相A稀释到20.0ml，再取5.0ml 此溶液用流动相A稀释至20.0ml。

供试溶液
供试液（a）：取供试品约30.0mg，精密称定，置50.0ml容量瓶中，用流动相A 溶解并稀释至刻度，摇匀。

供试液（b）：取供试品约30.0mg，精密称定，置20.0ml量瓶中，用流动相A 溶解并稀释至刻度，摇匀，在使用之前配制。

色谱条件
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱 4.6*250mm 5µm 流速：1.0ml/min 进样量：50µl 检测波长：254nm
洗脱方式：按下表进行梯度洗脱
系统适用性
采用溶液：对照液（b ） 系统适用性要求： 分离度：≥2.0。

测定方法
取对照液（b ）和（c ）50µl 注入液相色谱仪，用选好的流动相初始比例进行等度洗脱。

取供试液（b ）50µl 注入液相色谱仪，按照上表的洗脱方式进行洗脱。

取流动相A 注入液相色谱仪，按照上表的洗脱方式进行洗脱作为空白。

记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

计算：
% 1.0%%
Au Ws Cs
Wu As C ⨯⨯=
⨯⨯⨯单个杂质
式中：
A U：供试液单个杂质峰面积
A S：对照液主峰面积
A：供试液各杂质峰面积总和
W U：供试品称样量（mg）
W S：对照品称样量（mg）
Cs：对照品含量（%）
C%：供试品含量（%）
含量
流动相：流动相A：流动相B=92：8
对照溶液：对照液（a）
供试品溶液：供试液（a）
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱 4.6*250mm 5µm 检测波长：254nm
流速：1.0ml/min
进样量：50µl
系统适用性
采用溶液：对照液（a）
系统适用性要求：
RSD：不大于1.0%
采用溶液：对照液（a ）和供试液（a ）
按外标法计算阿莫西林（C 16H 19N 3O 5S ）含量： 计算：
S S
S S C W Rf ⨯=
2
21Rf Rf Rf += 含量%100%⨯⨯=
U
U W Rf
S C
无水物计含量 ＝ C% /（1- P ） 式中： C%：含量
C S ：对照品的含量（以C 16H 19N 3O 5S 计） W S ：对照品的称样量（mg ） W U ：供试品称样量（mg ） P ：水分值（%）
S U ：供试液色谱图中阿莫西林峰的峰面积值 S S ：对照液色谱图中阿莫西林峰的峰面积值 Rf ：校正因子
1f R 、2f R ：各对照液平均Rf 值
残留溶剂 （甲醇和丙酮）
对照液：分别精密称取丙酮、甲醇各两份，每份丙酮25mg,甲醇15mg 至250ml 量瓶中，用N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml ，置顶空瓶中，密封。

供试液：精密称取阿莫西林样品0.1g ，置顶空瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺5ml 溶解，摇匀， 密封。

载气：氮气
流速：2.98ml/min
检测器：FID
色谱柱：毛细管色谱柱（6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液）
进样方式：分流
分流比：1:1
系统适用性试验
取对照液1，连续进样5次，取对照液2，连续进样2次，丙酮和甲醇峰面积测量值的RSD应不大于10%，理论塔板数不低于2000，色谱图中，丙酮和甲醇色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。

测定方法
以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；程序升温，初始温度为50℃，维持6分钟，再以每分钟60℃的速率升温至240℃，维持3分钟；进样口温度为200℃，检测器温度为260℃；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟；取对照液和供试液分别顶空进样，记录色谱图。

按外标法以峰面积计算。

计算：
RF= Ws
As1000
⨯
12
2
RF RF
RF
+
=残留=
U
u5
100%
W
A
RF
⨯
⨯⨯
式中：
RF：校正因子
Ws：对照中丙酮或甲醇的称样量（mg）As：对照液色谱图中丙酮或甲醇峰的峰面积值1
RF：标准1的校正因子
2
RF：标准2的校正因子
Au：供试液色谱图中丙酮或甲醇的峰面积值Wu：供试品称样量（mg）
取适量的供试品（W，g），将供试品一次性无挤压倾斜地倒入一干燥的量筒中，慢慢将量筒直立，样品间不得有明显的空隙，必要时小心弄平药粉，但不得压实，读取量筒中药粉到达的刻度（V1,ml），松密度应为0.15g/mL ~ 0.45g/mL。

N,N-二甲基苯胺
溶液的配制
内标溶液：取萘约50mg,精密称定，置50ml量瓶中，加环己烷溶解并稀释至刻度，摇匀取该溶液5ml用环己烷稀释至100ml。

对照溶液：取N,N-二甲基苯胺对照品两份，各约50.0mg，精密称定，置50ml 量瓶中，分别按如下程序配制：加2ml盐酸和20ml水，振摇溶解后加水稀释至刻度，摇匀。

精密移取该溶液5.0ml至250ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。

然后再取稀释好的溶液1.0ml置具塞试管中，加入1mol/L氢氧化钠溶液5.0ml，内标溶液1.0ml。

塞好试管强力振摇1分钟，离心分层，取上层液。

供试品溶液：取供试品两份，各约1.00g，精密称定，置具塞试管中，加入1mol/L 氢氧化钠溶液5.0ml，内标溶液1.0ml。

塞好试管强力振摇1分钟，离心分层，取上层液。

色谱条件
色谱柱：2m×2mm玻璃柱，填充物为3%(m/m)聚甲基苯基硅醚(R)浸渍的气相色谱
用硅烷化硅藻土(R)。

检测器：FID
载气：氮气，柱流速：30 ml/min，
进样量：1.0µl
进样口温度：150℃，检测器温度：150℃，柱温：120℃
检测时间：不低于最迟出峰的萘保留时间的两倍。

系统适用性试验
采用溶液：对照溶液
测定：取第一份对照溶液，重复进样6次，两主峰的分离度R≥1.5，理论塔板数以N,N-二甲基苯胺计不小于1000；取第二份对照溶液，重复进样2次。

系统适用性要求：8针对照溶液中N,N-二甲基苯胺与萘二者峰面积比值RF 值的相对标准偏差RSD≤5.0%。

测定方法：分别取空白溶液、内标溶液、对照品溶液和供试溶液，分置进样器中，按下列顺序设定进样程序，进样量为1.0µl 。

记录峰面积值，按内标法计算N,N-二甲基苯胺的含量。

测定程序如下：
（1）注入空白（溶剂环己烷）1针及内标溶液1针；
（2）照4.3.7.1.5进行系统适应性试验，符合要求后，即可进入下一步测定。

否则，要重新进行系统适用性试验，直至符合要求后方可继续测定。

） （3）每个批号的样品平行测定2份,其间测定不得超过3批样品；
（4）再注入第2份对照溶液1针；（将该针对照溶液RF 值与前8针对照液RF 值一并计算，若结果仍然符合系统适用性规定，以上样品测定数据有效。

用包围样品的前后二次测定的对照溶液的RF 值的平均值，计算其所包围的样品的测定值。

）
（5）重复（3）、（4）步骤；
（6）最后将全部对照溶液的RF 值一起计算，其系统适用性符合规定后，可结束试验。

计算
按内标法计算N,N-二甲基苯胺的量（W ），其计算公式为：
I SI S S C A A C RF ⨯=
ppm A C
C A RF W UI
I U U 610⨯⨯⨯= 公式中：
W ：N,N-二甲基苯胺的含量；
S C ：对照溶液中N,N-二甲基苯胺的浓度； U C ：样品溶液的浓度；
C：内标物萘的浓度；
I
A：样品溶液中N,N-二甲基苯胺的峰面积；
U
A：对照溶液中的N,N-二甲基苯胺的峰面积；
S
A：对照溶液中萘的峰面积；
SI
A：样品溶液中萘的峰面积。

UI
RF:包围样品两端的对照品溶液的RF值的平均值。

11.稳定性研究
11.1 稳定性试验
选取阿莫西林及阿莫西林重粉各三个连续批号的样品，采用市售包装分别在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下进行加速试验考察，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±5%的条件下进行长期试验考察。

在加速试验放置条件下为期六个月的研究中，进行包括初次和末次的3个时间点（0、3、6月）的试验。

在长期放置条件下的试验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次。

11.1.1样品信息
阿莫西林轻粉
阿莫西林重粉
包装形式
样品模拟商业包装（详见12.2）。

即样品装入无色PE袋，排气，扎紧；外套黑色PE袋，排气，扎紧；将PE袋放入纸板桶，封口，贴签。

试验条件
长期试验样品包装后，在25℃±2℃，湿度60%±10%条件下放置十二个月；加速试验样品包装后，在40℃±2℃，湿度75%±10%条件下放置六个月。

检验频率
长期试验的取样时间点为第0，3，6，9，12月，24月，36个月，48个月末；加速试验的取样时间点为第0，1，2，3，6月末。

检验项目
长期试验和加速试验的检验项目相同，包括：外观，红外光谱，溶液状态，酸碱度，比旋度，有关物质，水分，硫酸盐灰分和无水物含量。

检验方法
各指标的检验方法详见第五章，质量标准和检验方法。

评价标准
各指标的检验结果评价标准见第五章，质量标准和检验方法。

11.2稳定性试验结果评价
长期试验的结果显示，轻粉样品和重粉样品在在25℃±2℃，湿度60%±10%条件下放置，第12月时样品杂质含量相比第0月时有所增加，外观，红外光谱鉴别，溶液状态，比旋度，水分，硫酸盐灰分，无水物含量等指标无明显变化。

所有取样点的检验结果均符合质量标准。

长期试验的结果详见附件3。

加速试验的结果显示，轻粉样品和重粉样品在在40℃±2℃，湿度75%±10%条件下放置，12月时样品杂质含量相比0月时有所增加，无水物含量有所下降，外观，红外光谱鉴别，溶液状态，比旋度，水分，硫酸盐灰分等指标无明显变化。

所有取样点的检验结果均符合质量标准。

加速试验的结果详见附件3。

以上稳定性结果表明，本公司以酶法工艺生产的阿莫西林原料药产品以上述的商业包装形式包装，在遮光、密封条件下保存，药品在效期内质量稳定，符合相关标准。

12.生产包装规格，包装形式，包材与药品的相容性
12.1 包装规格
25.0 kg/桶。

12.2 包装形式
产品包装所用内包材为双层药用聚乙烯袋（内层为无色透明LDPE袋，外层为黑色LDPE袋），外包装为纸板桶。

在进行包装时，将待包装的药品装入无色LDPE袋，排除空气，袋口以顺时针方向拧成麻花状，用扎带扎紧袋口。

外套一层黑色LDPE袋，排除空气，以相似方法扎紧袋口；最后将扎好的PE袋装入纸板桶，加封，贴签。

12.3 内包材与药品的相容性
阿莫西林原料药产品的内包材为低密度聚乙烯膜。

进行相容性研究时，样品模拟市售包装（见12.2）。

分别进行了长期试验，加速试验和光稳定性试验，用以研究包材与药品的相容性。

长期试验
样品以上述方式包装，温度25℃±2℃，湿度60%±10%条件下放置十二个月。

样品第12月时与0月相比杂质含量有所上升，但所有取样时间点检测结果均符合质量标准。

其它指标（外观，红外光谱鉴别，溶液状态，比旋度，水分，硫酸盐灰分，无水物含量等）变化极小。

试验结果详见附件3。

加速试验
样品以上述方式包装，温度40℃±2℃，湿度75%±10%条件下放置六个月。

样品第6月时与0月相比杂质含量有所上升，无水物含量有一定程度的下降，但所有取样点检测结果均符合质量标准。

其它指标（外观，红外光谱鉴别，溶液状态，比旋度，水分，硫酸盐灰分，等）变化极小。

试验结果详见附件3。

光稳定性试验
样品以上述方式包装，在5000±500LX光照强度下，放置五天后，阿莫西林破坏程度，阿莫西林含量，水分含量未观察到与对照品存在明显的差异；有关物质（杂质D1，未知杂质1）含量未增加。

光稳定性试验结果详见附件4。

长期试验，加速试验和光照破坏试验的结果表明：阿莫西林原料药采与上
述包材相容性良好。

以12.2所述包装方式进行包装，在遮光、密封保存条件下保存，效期内药品的质量稳定，可靠。

13. 中间体、成品的贮存条件
13.2贮藏条件和期限
密封、遮光保存。

有效期48个月。

14. 中间体、产品复验期
15.年生产能力，生产批量与商业批量
阿莫西林年生产能力为10,000吨/年，生产批量与商业批量相同，为900 ~ 1020 kg/批。

生产批的制定是以一个双锥真空干燥混合器最后混合的均质产品为一批。

16. 关键设备与主要检验仪器一览表
16.1主要设备。