工业杀菌剂的进展

工业杀菌剂的进展
摘要:以丙烯酸甲酯为起始原料,经硫化、胺解、氯环化三步得到5-氯-2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮,总收率16·7%。

以双酚F为主体,上述异噻唑啉酮为客体,质量比为4∶1,形成分子包合物。

产物结构经IR、1HNMR确认,对7种微生物试验,其抑菌能力比同类产品Gathon C G大5~10倍；异唾哇琳酮类衍生物因其广谱的抗菌性而被广泛用于工业生产的诸多领域。

本文主要阐述了该类工业杀菌剂的发展历程、主要化合物结构种类、特性、在工业上的应用及微生物对其产生抗药性等方面的研究进展，并对其今后的发展动向做了展望。

关键词:异噻唑啉酮;双酚F;包合物;杀菌剂；异魂噢琳酮衍生物;工业杀菌剂;杀菌机制;微生物抗药性
1、工业杀菌剂发展历程
工业杀菌剂是在工业领域中用以杀灭或抑制微生物生长的制剂[1]。

异噻唑啉
酮类化合物(I)是一类新型的高效广谱杀菌剂,具有杀菌、杀藻防霉等性能,从80年代开始已广泛用于工业各个领域[2-3]。

目前已商品化的有Gathon C G,
和的混合物(Ⅱ),美国Rohm and Haa公司生产。

文献报
道杀菌效果最好的是(Ⅲ)。

然而,这类化合物在使用中有三大缺点:一是水溶性差,二是对皮肤有较强腐蚀性,三是熔点低,不便于做成制剂。

我们在拟定Ⅲ的简易合成路线的同时,参考有关文献[4~7],以Ⅲ为客体,与主体双酚F制成包合物(Ⅳ),而以双酚F为主体化合物未见文献报道,其包合物收到理想的杀菌效果。

化合物Ⅲ英文名是5-chloro-2-n-octyl-4-isothia-olin-3-one,简称COIO;中文名是5-氯-2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮。

作者提出的合成路线如下:
其中用正辛胺对酯进行胺解一步未见文献报道。

三步总收率为16.7%。

双酚F 及包合物的反应过程为:
中间及最终产物经测定熔点、IR以及1HNMR谱等数据予以确认,并补充了文献没有报道的部分波谱数据。

最终产物经抑菌试验得到理想的效果。

近几十年来，一些杂环化合物如异唾哇琳酮类衍生物(结构式见图1)，因其优良性能成为新型杀菌剂开发的主流，被广泛研究和投人工业应用。

20世纪50年代末期，一些简单的异唾哇琳酮化合物的杀菌作用引起化学家的广泛兴趣，20世纪60年代中期Goerdeler和Mittler最早提出该类化合物的合成方法。

之后美国Rohm & Haas公司对其进行研制并于20世纪70年代初最先取得专利「[8]，注册为kathon系列产品〔[9-16]，此后该类化合物开始逐渐应用于工业生产。

图1一些异唾哇琳酮衍生物的结构
到20世纪80代后期，国外对这类化合物的研究达到了高潮。

最初应用于工业杀菌剂的异唾哇琳酮衍生物主要是5-氯-2一甲基一4一异唾哩琳-3-酮(CMIT)和2一甲基一4一异唾哇琳-3-酮(MIT)(如图2所示)。

随着新的衍生物成分的不断开发，该类产品在杀菌性能及使用范围上的优良性能逐渐被人们认识。

1986年Godfrey合成了一种新的异唾哇琳酮化合物，5一苯氧基一4-澳-2-节基一3一
异唾哇琳酮(图la)，它可以用作植物生长调节剂、农用化学品和工业杀菌剂。

1990年Collie:和Ramsey合成1,2一苯并一3一异噬哇琳酮(图2)[17]，是一种具有高效广谱杀菌性能的新型衍生物，不但对细菌、真菌、放线菌有明显抑制作用，对植物的腐烂病、动物标本保存、皮革保存等也有良好的防治效果。

1991年Amic合成5-氯-2- (4-抓苯基)-3一异唆哇琳酮(图1b)1"，生物学检测发现该化合物在较小的浓度下((4-200 mg/kg)就可以有效抑制金黄色葡萄球菌、铜绿假单细胞菌和尼日尔曲霉菌等各种微生物。

1999年初由美国Rohm邑Haas公司开发的4,5一二氯-2一正辛基一4一异唾哇琳-3-酮(DCO-IT)化合物，是在世界范围内广泛用于船舶涂料的对环境友好的海洋防污剂，在1996年赢得了Presidential Green Chemistry Challenge奖，有绿色防污剂之称(图2)0 2002年Morales和Abadia等人报道了4,5一二氯-2一壬基一3一异唾哇琳酮的有机锡化合物可作为一种性能良好的抗菌剂(图lc),用于海洋防腐涂料的配方中。

2004年日本的Oki-moto和Mukunoki等人报道了4,5一二氯-2一辛基一3-异唾哇琳酮(图1d)用于船舶、鱼网的防腐及地下水系的抑菌[18].
我国该类杀菌剂的研究兴起于20世纪80年代末，最早作为化妆品防腐防霉剂介绍到国内市场，90年代初开始在工业循环冷却水中作杀菌灭藻剂得到广泛应用，有不少关于新型衍生物合成和其抑菌性能的报道，早期的研究主要集中在对已知异唾哇琳酮类衍生物合成的探索以及杀菌效果的检测上，近些年来才进人自主研究开发阶段。

从1998年浙江省化工研究院[19]到2008年中国科学院海洋研究所[20]，相继有人合成了新型的异唾哇琳酮类衍生物，并对其在化妆品、清洁用品、工业冷却循环水等领域内的防腐防霉性能做了详细的研究。

新型的异唾哇琳酮类衍生物的开发及其生物学功能的系列研究，大大的加速了工业杀菌剂的发展，为研制新型的能在工业上广泛应用的高效杀菌剂提供了重要的理论基础和指导意义。

2、杀菌剂的主要种类及结构特点
异唾哇琳酮属于杂环类有机化合物，其结构式如图2 (a)、图2 (b)所示，其衍生物是指在2位、4位、5位上被其他物质取代所形成的化合物。

图2工业上8种常见的用作杀菌剂的异噬哇琳酮类衍生物
2一甲基一4一异唾哇琳-3-酮(MIT), 2位的H由甲基取代形成。

5-抓-2一甲基一4一异唾哇琳-3-酮(CMIT)，在MIT上5位被抓原子取代所形成。

2-正辛基一4一异唾哇琳-3-酮( OIT) , 2位氢原子由正辛基取代形成。

5-抓-2一正辛基一4一异唾哇琳-3-酮(CO-IT)，在OIT上4位被氯原子取代形成。

4,5一二氯-2-正辛基一4一异唾哇琳-3-酮(DCOIT), OIT上4, 5两位点同时被氯原子取代形成。

1,2一苯并一异唾哇琳-3-酮(BIT) 4, 5位上的烯键加上苯环形成。

N-正丁基一1,2一苯并一异唾哇琳-3-酮(BBIT), BIT上的2位H原子由正丁基取代形成。

2一甲基一4,5一亚丙基一4一异唾哇琳-3-酮(MTD, 4, 5位上的烯键与亚丙基构成戊环形成(图2)。

异唾哇琳酮及其衍生物类化合物开发至今种类繁多，目前在国内外市场上常见的异唾哇琳酮类衍生物主要有以上8种，其中MIT和CMIT是应用最广泛的化合物，DCOIT是新开发的用于船舶涂料的新型“绿色”防污剂。

这些化合物因其结构的差异在杀菌性能上也显示了不同的特点。

③材料的抗微生物处理，材料在最终的自由状态下有少量或无水分，如漆膜或勃合剂膜、纺织品、纸、纸板、塑料产品、皮革及建材等。

3、杀菌剂特点及应用
异唾哇琳酮衍生物具有以下优点而在工业领域被广泛的应用。

首先具有高效、广谱的杀菌性能。

异唾哇琳酮对大多数细菌、霉菌、藻类等具有良好的杀灭效果，活性强，在低浓度时效果就非常显著。

其次是使用条件的优越性，表现在:
第一，配伍性好，与各种溶剂、助剂，例如乙醇、乙二醇，各种离子型、非离子型表面活性剂、乳化剂等有极好的相溶性;第二，pH值适应范围宽，pH在I-9. 5仍有效;使用时操作极为方便，不产生任何气泡;第三，与其他杀菌剂相比，异唾哇琳酮衍生物类杀菌剂最明显的优越性表现在其对环境的友好性，能够自然生物降解，在体内不积累。

StephenF在1975年对MIT和CMIT在自然条件下的消耗速率和代谢模式进行了研究[21-22]，并确定了他们在水生环境中的自然降解途径。

发现在水生和地表环境中，通过水解、光化学和生物学的作用，两个化合物在lmg/kg的水平能够被较快降解，生成丙二酸、乙酸、甲酸、二氧化碳等简单的化合物;在增加温度和pH值时，水解作用也会增加。

另一方面，该衍生物也会随着杀菌过程而被消耗。

另外，对MIT, CMIT, DCOIT的生物累积因子的研究发现，异唾哇琳酮类生物杀菌剂具有最小的生物累积性;并且DCOIT对环境危害性评估也显示，异024琳酮类化合物对环境的影响是可以忽略的。

国内异唾噢琳酮在工业应用上的研究始于20世纪90年代末。

1997年，齐鲁石化公司研究院的田正菊等人就对异唾哇琳酮杀菌剂在石化循环水系统进行应用试验CisJ，其后该化合物在工业水处理中的应用逐步深人，微生物的抗性和治理的研究也逐渐引起人们的重视。

甲基异唾哇琳酮在2004年获得日本厚生省及医药事务局的应用许可。

我国卫生部在2007年6月也颁布了关于批准
9.690oMIT作为化妆品原料使用的通知。

目前异唾哇琳酮类衍生物在工业上的应用领域可归纳为以下3类:①工业水基工作流体，包括循环冷却水、纸和纸浆生产用水及悬浮液，油田二次开采系统，钻井流体，金属加工流体;②水基流体的罐内保护，如聚合物乳液、水基漆和胶戮剂、墨水、淀粉浆料、矿物浆料、水泥添加剂、钻井泥浆、水性化妆品及清洗。

4、抗药性的产生及发展趋势
异唾哇琳酮类衍生物属于亲电活性的杀微生物剂，通过非特异性捕捉微生物细胞上的亲核组分，如含有一SH的蛋白质、酶或者氨基酸等，发生亲电加成或取代反应，干扰和破坏细胞相关生理代谢活动，导致微生物生长繁殖被抑制甚至死亡}1<-151微生物对杀菌剂的抗药性是指由于某一类工业杀菌剂长期连续使用而引起的靶标菌群对杀菌剂的敏感性降低从而造成杀菌防腐效果的下降巨川。

1991年，扮ozel和Cloete首次报道了工业循环冷却水中的微生物对异唾哇
琳酮衍生物类杀菌剂产生抗药性，Brozel研究发现铜绿假单胞菌对异唾哇琳酮衍生物产生抗药性的原因并不是由于突变，而是一个适应过程[23]。

此后以Chapman 为首的美国科学家专注于微生物对此类杀菌剂的抗药性研究，并着重研究了细菌对BIT, CMIT, MIT,COIT的抗药性。

从工业水体系中所分离的铜绿假单胞菌不仅对MIT, CMIT, COIO, BIT具有交叉抗药性，也对其他与异唾哩琳酮衍生物结构不相关的杀菌剂，如二经甲基二甲基乙内酞脉、澳菌腊、甲醛等具有交叉抗药性[24]
抗药性的产生与工业上对同一类杀菌剂的长期、大量、连续反复使用有关。

微生物中对有害环境具有很强的应变机制的群体往往因此产生抗药性。

异唾哇琳酮类杀菌剂在国内大范围的使用，尤其是在同一地点连续使用历史达10年或以上的地区，已有微生物耐药性、体系防腐防霉能力减弱、产品受污染等相关方面的报道。

从较广范围来看，微生物群体对异唾哩琳酮类杀菌剂的抗药性尚处于水平较低、不稳定、不持久的阶段。

与医疗行业中微生物对抗生素类药物产生抗药性的情况相似，为避免因抗药性对工业生产造成更大的损失，对工业杀菌剂抗药性机制的研究需要迫切关注。

大多数工业杀菌剂都是多位点抑菌剂，对微生物的作用过程也十分复杂，不同种类的微生物因组织结构和代谢途径的差异对同类杀菌剂的抗药性机制也不同，所以微生物通过改变工业杀菌剂的作用位点获得抗药性不是主要抗药性机制[25] 研究微生物抗药性机制，可以从杀菌剂的化学结构和活性特点以及与微生物细胞的反应模式人手，结合杀菌剂使用的工业环境等因素，找出各因子之间的联系，从而全面了解并掌握微生物产生抗药性的规律，以期在工业生产和使用过程中扬长避短，改良使用方法，提高使用效率，用最小的投人发挥最好的杀菌效果。

阿从国内外杀菌剂的研发情况来看，杂环化合物因特有的杀菌活性而在工业生产中具有很广泛的使用前景。

异唾哇琳酮类杀菌剂作为杂环化合物的一种，也越来越发挥着其重要作用。

一方面，从长期的发展趋势来看，一些含氮杂环如毗吮、啥吮、咪哇及含氮稠杂环化合物等也具有高效、低毒、环境相容性好，不易产生抗药性等优点，在这个基础上多种生物活性的叠加已成为微生物杀菌剂的重要发展方向[26]。

异唾哇琳酮类衍生物杀菌剂的发展将趋向于与其他杂环相结合以实现生物活性的叠加，以增加其抗菌性能、拓宽其应用领域。

另一方面，在现有
的基础上，深人研究异唾哇琳酮类工业杀菌剂的抗药性机制，建立工业领域中该类杀菌剂抗性治理措施和方法，将对降低工业水处理的成本，提高相应工业材料及制品(如化妆品、水性涂料、造纸等)的质量非常重要，也可减少或延缓该类杀菌剂抗性产生的速度，避免盲目大量使用对人类生存环境和自然生态平衡造成不良影响，对工业生产中对微生物污染的控制和治理、合理使用该类杀菌剂提供技术支持，同时也为设计更有效的新型杀菌剂拓宽视野和思路并提供科学依据。

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