药品质量标准指导原则

第十五章药品质量标准的制订
第一节概述
一、药品质量标准制订的目的和意义
(一)、药品质量标准是国家对药品质量、规格与检验方法所作的技术规定，是生产、供应、使用、管理等部门必须共同遵循的法定依据。

(二)、对发展医药事业，提高社会、经济效益，促进国际交流等具有重要意义。

二、标准的分类
(一)、国家药品标准：中国药典，药品标准（为法定标准）
(二)、临床研究用药品质量标准
1、保证临床用药安全和临床结论的可靠。

2、用于临床研究用的药品与实验研究用的供试品是否为同一物质，并有相似的性质。

3、供给临床试验用的各批药品是否有恒定的质量水平。

4、供给临床的药品是否能代表或基本上代表今后放大投产的质量水平。

5、仅供研制单位与临床试验单位使用。

(三)、暂行或试行药品标准
1、报试生产时-----（经临床试验后）暂行药品标准。

2、正式生产时-----（经暂行药品标准执行两年后）试行药品标准。

该标准执行两年后，如果质量好的再转为国家标准。

3、临床—暂行—试行—法定标准
(四)、企业标准
1、高于法定标准。

2、常规检验中采用较简易的方法来替代。

三、药品质量标准制订的原则
(一)、安全有效---坚持质量第一，从人民利益出发，结合生产实际和临床使用实际情况，使制定的质量标准能真正反映药品内在质量，对药物疗效影响大的或毒性较大的杂质应严格控制。

(二)、先进性---采用国内外新成果、新技术、新方法，达到或超过国外标准，但也要考虑国内实际水平。

(三)、针对性---根据生产和使用情况，有针对性地规定检查项目和确定合理的限度，并考虑使用要求。

(四)、规范化----按照国家药监局制订的基本原则，基本要求，一般格式进行。

(五)、综上所述，药品质量标准的制订必须体现：“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则。

四、制订药品质量标准的基础
(一)、文献资料的查阅与整理。

(二)、了解有关研究资料，如：化学结构、理化常数，合成工艺，晶型，精制方法，制剂工艺，辅料等。

(三)、药品质量标准制订工作的长期性（临床试验、试生产，生产、销售、使用），药品质量标准不是固定不变的，随着科学技术水平和生产水平的提高，药品质量标准也将相应提高。

第一节药品质量标准的主要内容
一、名称---标准化
(一)、命名原则：
1、科学、明确、简短，同类药应尽量采用已确定的词干命名。

经国家药监部门批准，即为法定名（通用名）。

2、避免采用可能给患者以有关解剖学、生理学、病理学或治疗学暗示的药名。

3、外文名应尽量采用世界卫生组织编订的国际非专利药名（INN）。

4、中文名应与外文名相对应，采用音译、意译、音意合译。

可查阅卫生部药典委员会编订的“药名词汇”中的药物基团的通用词干。

5、化学名应按中国化学会编的“化学命名原则”命名。

6、盐类药品：酸名在前，盐基在后。

7、天然药物：外文名可采用来源命名，中文名可结合植物属种名命名。

8、制剂命名应与原料名一致。

9、复方制剂的命名可采用简缩方法，也可按处方中的主药命名。

例氧氟沙星（Ofloxacin），本品为（土）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧酸。

马来酸氯苯那敏（Chlorphenamine Maleate），本品为N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐
复方磺胺嘧啶片（Compound Sulfadiazine Tablets）
二、性状
(一)、是药品质量的重要表征之一。

包括：药物的外观色泽、嗅味、溶解度、晶型、物理常数（mp，bp，[a]tD,η,相对密度，凝点，吸收系数，酸值，皂化值，羟基，碘值等）
(二)、外观——指药物的聚集状态、晶形、色泽以与臭、味等性质。

例如，药典对无味红霉素的描述为“本品为白色结晶性粉末；无臭，无味或几乎无味”。

对二巯基丁二钠的描述为“本品为白色至微黄色的粉末；有类似蒜的特臭”。

(三)、此项目没有严格的检测方法和判断标准，仅用文字作一般性的描述，但如
果药品的晶型、细度等对质量有较大影响须作严格控制时，应在检查项下另作具体规定。

有引湿、风化、遇光变质等与贮藏条件有关的性质，也应记述。

(四)、剧毒药不作“味”描述。

三、晶型---不同的晶型可能会有不同的生物利用度，例无味氯霉素。

不同的稳定性和不同的溶出速率等。

区别晶型的最好方法是测定其x-射线衍射图谱，以确定所报新药的晶型归属。

同时x-射线衍射图谱作为基础档案资料之一，便于当该药物由于合成、提取步骤以与制剂过程中的变动而发生药效或生物利用度问题时进行追踪研究。

如果mp或IR可以反映出晶型的区别，则可在质量标准中选用较简易的方法进行控制。

四、溶解度——是药物的一种物理性质，在一定程度上反映了药品的纯度。

因此不能照抄一般参考资料，必须进行试验核实。

药典采用“极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶”来描述药品在不同溶剂中的溶解性能。

例磺胺嘧啶“在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶，在稀盐酸中溶解”。

五、物理常数
(一)、Mp---是多数固体有机药物的重要物理常数，也是简单而可靠的鉴别手段。

中国药典要求报告初熔与终熔，熔距一般为2-4℃，个别为6℃。

(二)、杂质增加，熔点下降，熔距增大，构型不同，mp也不同。

(三)、在制订标准时，首先应区别是否有分解现象，可采用差示扫描热量法（DSC）测绘热曲线。

药典规定熔融分解与非熔融分解样品的升温速度不同。

六、比旋度
(一)、在一定波长（589.3nm）与温度（20?C）下，偏振光透过长1dm且每1mL中含有旋光性物质1g的溶液时测得的旋光度称为比旋度。

(二)、[α]tD = α×100 / C×L是反映手性药物特性与其纯度的主要指标。

(三)、例维生素C的比旋度测定：“取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释使成每1mL中约含0.10g的溶液，依法测定，比旋度为＋20.5ο至＋21.5ο。

七、吸收系数
(一)、在给定波长、溶剂和温度等条件下，吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度称为吸收系数。

用百分吸收系数（E1%1cm）表示： E1%1cm = A / C×L (二)、例盐酸甲氧明：“取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含30ug的溶液，照分光光度法，在290nm的波长处测定吸收度，吸收系数（E1%1cm ）为133～141”。

(三)、吸收系数（E1%cm）的测定方法：精密称取被测物对照品适量（双份），加溶剂溶解并定量稀释成一定浓度的溶液，使溶液的浓度能满足测得的吸收度介于0.6～0.8之间，然后精密吸取适量，用同批溶剂将溶液稀释一倍，在规定波长分别将高低浓度的溶液于五种不同型号的紫外分光光度仪上以溶剂为空白测定各自的吸收度，并注明测定时的温度。

计算吸收系数（E1%cm）值，同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过1%。

对各台仪器测得的E1%cm值进行统计，相对标准差应不超过
1.5%，取平均值作为该药物的吸收系数。

八、鉴别
(一)、方法选择的原则与要求：
1、有一定的专属性和灵敏度，且方法应简便易行，IR，TLC，UV是目前应用较
广泛的方法，但化学法仍是有效的手段。

2、在制订标准时应采用化学法和仪器法相结合，一般选用2-4种方法进行鉴别试验。

3、尽可能采用药典中收载的方法。

(二)、化学法---常用的方法有气体法，颜色法，沉淀法，衍生物制备法等。

应避免操作复杂，结果难判断或较难购得的试剂等方法。

(三)、IR法---通常采用KBr压片法，对KBr 纯度有要求外，还要注意干燥，盐酸盐药物压片时宜采用KCl压片。

(四)、USP采用标准品对照法，BP， ChP则采用标准图谱法。

(五)、UV法--专属性虽不与IR，但使用较普遍，常用λmax、λmin、ε、E1%cm、A1/A2等参数来表示。

(六)、色谱法---包括TLC，HPLC，GC。

采用标准品对照法。

九、检查
(一)、包括有效性、均一性、安全性和纯度要求。

(二)、制订原则：
1、针对性---根据生产实际，工艺路线，药品的理化性质，可能引入的杂质。

2、合理性---研究的项目要多，全面考察，然后根据具体情况确定是否订入标准。

3、危害人体健康的杂质（如重金属、砷）、影响药品质量的杂质均要严格控制。

(三)、杂质的类别
1、一般杂质---根据大多数药物的限度水平和生产实际情况制订杂质限量。

2、特殊杂质---原料、中间体、副产物，是杂质检查重点考察的内容。

测定精制品，成品，粗品与以上特殊杂质，比较分析结果，确定成品中杂质来源，可能的杂质。

(四)、方法
1、色谱法（TLC， HPLC，GC）
2、层析条件的选择：
(1)、用精制品，成品，粗品与可能的特殊杂质，
(2)、用不同的流动相（展开剂）或固定相进行分析比较，找出合适的色谱条件。

(3)、检出波长或方法的选择
3、方法的灵敏度---杂质明确的，可采用将杂质对照品稀释成一定浓度进行测定，求出检测限，杂质不明确的，可将样品稀释成一定浓度（自身对照法、高低浓度法），测定样品的检测限。

4、方法的专属性---将样品、粗品、有关杂质，强烈破坏（光、热、酸、碱、氧化剂）的样品在相同色谱条件下测定，比较图谱，评价方法的专属性。

5、UV法---利用药物与特殊杂质的吸收特征进行检测。

制剂的杂质检查项目---制剂中要检查的杂质主要是制剂过程中产生的杂质与贮存过程中因分解而产生的杂质。

原料药中的一般杂质在制剂中不再作检查，原料药中的某些特殊杂质若在制剂过程中不会产生，则不再检查。

考察辅料的影响---做空白试验。

十、含量测定与其限度
(一)、方法---容量法、重量法、光谱法、色谱法、其他测定法等。

(二)、方法选择的原则---含量测定数据是表示药物纯度的主要标志之一。

应选择专属性强、准确、灵敏和简便的方法。

(三)、原料药（化学品）
纯度高，含量限度规定严，应侧重于测定方法的准确性，首选容量法，一般不提倡用紫外分光光度法。

(四)、制剂
含量测定应考察辅料对有效成分、有效成分相互间的干扰，首选专属性高的方法，如色谱法。

在无干扰情况下，也可采用分光光度法。

(五)、酶类药物——首选酶分析法
(六)、抗生素类药物——首选HPLC法和微生物法
(七)、放射性药物——首选放射性测定法
(八)、对于一、二类新药，可选择两种以上方法加以比较，选择最为合理的方法订入质量标准。

(九)、含量限度的确定---在制订含量限度时应根据以下几种情况综合考虑：
1、根据不同的剂型
例维生素B1含量限度
原料（口服）98.5%
原料（注射用） 99.0%，
片剂 90.0 -110.0%，
注射剂 93.0-107.0%
2、根据生产的实际水平 ----从动植物中提取的药物，其纯度由提取分离的实际水平而定。

(1)、例 1 硫酸长春新碱，最初订为92.0%，但随着生产水平的提高，90版药典以来改为95.0%-105.0%。

(2)、例2 盐酸罂粟碱提取方法成熟稳定，含量订为不得少于99.0%。

(3)、例3 基因工程药物生白能（粉针）订为标示量的85.0%-110.0%。

3、根据主药含量多少
(1)、片剂主药含量高的，一般订为标示量的95.0%-105.0%；
(2)、主药含量居中的（1-30mg/片）一般为标示量的93.0%-107.0%。

(3)、主药含量低的片剂（5-750ug/片），一般为标示量的90.0%-110.0%；
(十)、分析方法的不同（原料药）
1、容量分析
(1)、下限一般为98.5%或99.0%，非水滴定一般为98.0%或98.5%。

上限一般不列出，根据药典凡例规定不得超过101.0%。

(2)、要求：
取样量应满足滴定精度要求（消耗滴定液约20ml）；
滴定终点判断要明确，指示剂变色敏锐；
给出滴定度（每1ml滴定液相当于待测物mg数）
空白试验校正。

(3)、比色法：通常订为97.0%-103.0%
(4)、紫外法：采用E1%cm法，通常订为97.0%-103.0%， E1%cm值小于100的一般不宜采用。

(5)、色谱法：采用内标法或外标法定量，含量限度一般订为98.0%-102.0%。

(十一)、含量测定中的方法学研究
不同分析方法，不同类别的样品，要求考察的分析方法效能指标的项目、要求不同。

(十二)、容量分析
1、精密度，准确度测定
2、取原料药精制品进行测定，平行操作至少5-6份，相对标准差应不大于0.2%，回收率一般在99.7%-100.3%。

十三)、比色法---显色条件（pH，温度，显色时间，显色剂浓度等）的选择，测定液的稳定性，线性关系，精密度，回收率，专属性等的考察。

含量计算一般采用标准对照法或标准曲线法。

(十四)、UV法---测定波长、溶剂的选择， E1%cm值，线性关系，精密度，回收率，专属性等的考察。

(1)、精密度 RSD不大于1 % -1.5%，回收率通常在98%-102%之间，线性分析时，系列溶液的浓度应控制吸光度在0.2-0.7之间，回归方程r应大于0.999，截距应接近零。

(2)、如果是制剂，按标示量的80%-120%测定回收率，并考察辅料对主药测定的影响。

(十五)、HPLC法
色谱条件的选择（检测波长，流动相组成、pH值与流速，固定相等的选择）
(十六)、GC法
1、色谱条件的选择（色谱柱、柱温、气化室温、检测室温，检测器，载气与流速）
2、内标、校正因子的选择与测定
>>进行系统适应性试验
>>包括柱效（理论板数n），分离度R，拖尾因子T，重复进样精密度RSD的测定。

>>线性关系，精密度，回收率，专属性的考察。

>>如果是制剂，按标示量的80%-120%测定回收率。

以上色谱分析的精密度一般控制在1%-2%，回收率一般控制在98.0%-102.0%，线性关系的测定通常采取5-7点，相关系数 r 一般应大于0.999。

对于制剂，含量测定时还要考虑辅料的影响，需取空白制剂进行对照。

(十七)、稳定性试验
1、影响因素试验（一批样）分为：强光照射试验, 高温试验, 高湿度试验
(1)、强光照射试验---将样品置光照度为4000-5000lx灯下放置10天，分别于5天、10天取样，按考察项目进行分析。

(2)、高温试验---取供试品，准确称重，置60℃或40℃温度下放置10天，分别于5天、10天取样，称重（考察原料药风化失重），按考察项目进行分析。

(3)、高湿度试验---取供试品，准确称重，置相对湿度为75%或92.5%，温度为25℃的密闭容器内放置10天，分别于5天、10天取样，称重（考察原料药吸潮性能），按考察项目进行分析。

相对湿度% 75±1 92.5
试剂饱和NaCl 溶液饱和KNO3溶液
使用温度(℃) 15.5-70 25
2、加速试验（三批样）
(1)、在上市药品包装条件下，于40℃温度，相对湿度75%条件下放置6个月，分别于1个月，2个月，3个月，6个月取样测定。

3、长期留样试验（三批样）
(1)、在室温自然条件下（一般为相对湿度60% ±10%，温度25℃）放置，于0 个月，3 个月，6 个月，9个月，12个月，18个月，24个月，36个月取样测定，与0个月相比，以确定使用期限或有效期。

4、原料与常用制剂稳定性考察项目
剂型考察项目
原料药性状、熔点、有关物、含量
片剂性状、溶出度、有关物、含量
胶囊性状、内容物色泽、溶出度、有关物、含量等
注射剂外观色泽、pH、澄明度、无菌、有关物、含量
(十八)、药品质量标准分析方法验证
1、准确度（accuracy）——指测定结果与真值或参考值接近的程度，以回收率%表示。

(1)、原料药可用已知纯度的对照品或样品进行测定。

或将本法所得结果与已建立的另一方法（参比法）结果进行比较：
取样品，分别用本法和参比法同时进行测定，以参比方法测得结果为横坐标，本法测得结果为纵坐标，绘制散点图，求出直线回归方程与相关系数r值，一般要求r≥ 0.95，直线斜率b应接近于1。

(2)、制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。

(3)、或采用加样回收率试验方法——在已准确测定药物含量（P）的样品中，加入已知量（A）的药物标准品，测定该混合溶液，得测得值（M），根据下式计算回收
率：回收率%=（M- P）/ A×100%
(4)、回收率试验要求测定高、中、低三种浓度各三份（从取样开始操作）。

2、精密度（precision）——指同一均匀样品经多次取样测定所得结果间的接近程度。

用标准差（SD），相对标准差（RSD）表示。

(1)、用同一样品的高、中、低三种浓度溶液各三份的测定结果来评价。

(2)、中国药典规定测定重复性、中间精密度和重现性。

1)、重复性——在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果的精密度。

在规定范围内，用9次测定结果进行评价，取理论浓度的80%，100%，120%的量各测定3次。

2)、中间精密度——在同一实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果的精密度。

3)、重现性——在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度。

当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验，通过协同检验得出结果。

3、检测限（limit of detection，LOD）
(1)、为一种限度检验效能指标，反应方法与仪器的灵敏度和噪音的大小，也表明样品处理后的本底值的高低，无需定量测定。

1)、仪器分析时，一般以信噪比S/N=2～3时的浓度值来计算检测限；也可通过多次空白值的测定，以三倍空白值标准差作为LOD的估计值。

2)、LOD/3SD空 =C样/A样
3)、非仪器分析时，采用目视法，用已知浓度的被测物进行实验，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。

4、定量限（limit of quantitation，LOQ）
(1)、指准确度、精密度达到要求的前提下，分析方法能定量测出样品中药物的最低值，通常用最低浓度表示。

(2)、测定方法与检测限相似，但一般以S/N=10作为LOQ，也可以标准曲线的最低点为定量限。

(3)、其与LOD的主要区别在于：LOQ必须符合一定的准确度和精密度，通常需报告LOQ的RSD与测定次数（n）。

5、专属性（specificity）
(1)、是指样品中有其他组分共存时该方法对供试物质准确而专属的测定能力。

(2)、鉴别试验主要考察：结构相似物、共存物、辅料等是否能区别；
(3)、含量测定和杂质检查着重考察：有关物质（原料、中间体、副产物、降解产物），制剂辅料、共存的其他有效成分对测定的干扰。

可通过添加上述物质的样品与未添加的样品所得分析结果进行比较而确定。

6、线性与范围（linearity and range）
(1)、线性——在设计的范围内，被测物浓度与响应值是否成正比关系的程度。

(2)、范围—达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。

(3)、标准液至少5个浓度的梯度。

(4)、用最小二乘法进行线性回归。

Y = a + b • X （r≥0.999）
1)、要求列出回归方程，相关系数和线性图
2)、原料药与制剂的线性范围应为测试浓度的80%-120%；
3)、制剂的含量均匀度应为测试浓度的70-130%
4)、溶出度或释放度测定应为限度的± 20%，若规定限度范围，则应为下限的-20%至上限的+20%
5)、杂质检查时，应根据初步实测，拟订出规定限度的± 20%；
6)、若杂质检查与含量测定同时测定，用百分归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度的+20%。

7、耐用性（robustness）
(1)、指测定条件有小的变化时，测定结果不受影响的承受程度。

典型的变动因素有：
1)、样品溶液的稳定性；
2)、样品提取次数、时间；
3)、流动相的组成和pH值；
4)、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱；
5)、柱温，流速，进样口和检测室温度等。

(2)、若条件苛刻，应作说明，为常规检验提供依据。

8、检验项目和分析方法验证内容：
(1)、含量、溶出度测定：精密度、准确度、选择性、线性与范围、耐用性
(2)、杂质含量测定：准确度、精密度、选择性、线性与范围、耐用性、定量限
(3)、杂质的限量检查：检测限、专属性、耐用性
(4)、鉴别：专属性、耐用性
第三节药品质量标准与起草说明
一、起草说明内容与原则
二、原料药质量标准的起草说明
(一)、概况——说明本品的临床用途，我国投产历史，有关工艺改革与重大科研成就，国外药典收载情况，目前国内生产情况与质量水平。

(二)、生产工艺——用化学反应式表明合成路线，或用简明的工艺流程图表示，说明精制方法与可能引入的杂质。

(三)、标准制订的意见或理由——按标准内容依次说明。

1、其中鉴别、检查、含量测定要说明原理、操作中的注意事项，数批样品测定结果，方法选择的理由，限量规定的依据。

2、此外要说明名称、性状、物理常数、贮藏条件等的描述依据。

(四)、与国外药典或原标准进行对比，并对本标准的水平进行评价。

(五)、起草单位与复核单位对本标准的意见（包括尚存在的问题，今后改进意见）
(六)、列出主要参考文献。

制剂质量标准的起草说明
处方——列出附加剂的名称和用量。

制法——列出简要的制备方法。

标准制订的意见和理由——除与原料药要求相同外，还应有对制剂有效期建议的说明。

三、对药典已收载品种的修订说明
(一)、对修订部分分别说明：
1、对药典附录方法有实质性修改的项目，如崩解时限法，栓剂，气雾剂等，应说明照新附录对产品考核结果，并列出具体数据。

2、对原标准的检验方法进行修改的项目或新增的检验项目，要说明增修订理由，方法来源，并写出产品的检验数据。

含量测定方法的修改要附有专题研究材料。

3、对原标准限度的修订，要说明理由并列表说明产品的检验数据与与国外药典本项目的比较，对不修订部分，要写出综合材料说明不修订的理由。