直击餐后更快更强更安全

a模型1: 根据年龄、性别和随机分组进行校正. b模型2: 根据模型1和AIR (对SI)或SI (根据AIR, 校正的AIR和DI)进行校正. c模型 3: 根据模型2和基线空腹及餐后2小时血糖进行校正. d模型4: 根据模型3和BMI进行校正. AIR=急性胰岛素反应; DI=处置指数; FSIGT =多样本静脉葡萄糖耐量试验; SI=胰岛素敏感性指数; SI -adjusted AIR=AIR根据SI回归分析进 行校正
胰岛素抵抗
2型糖尿病
在胰岛素抵抗的基础上，第一时相（早时相）胰岛素分 泌缺陷决定了IGT向T2DM的进展。
AIR在NC组>初发组>SU有效组>SU 继发失效组
40例正常对照，101例T2DM （初发组35例，SU有效组32 例，SU继发失效组34例）。 进行精氨酸刺激试验测定AIR， 校正胰岛素抵抗（HOMA-IR） 后，AIR在NC组>初发组>SU有 效组>SU继发失效组。
累积发生率(%)
N=71
N=107
随访时间（年）
N=108 N=72 各组间均有统计学意义
Bunt JC, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 304-310.
在IR基础上，早时相胰岛素分泌缺 陷决定了IGT向T2DM的进展
胰岛素 分泌不足
第一时相（早时相） 胰岛素分泌缺陷
2. 波动性高糖可较恒定性高糖更进一步促进HUVEC凋亡。在波动性 高糖培养环境中，Bcl-2检测不到，而Bax表达水平显著升高
结论：
这些结果提示血糖波动比稳定高糖更容易损伤内皮细胞
Risso A, Am J Physiol Endocrinol Metab 2001 Nov;281(5):E924-30
第一时相缺失和餐后高血糖的危害
进餐
高血糖
高脂血症
氧化应激 不稳定糖化反应
激活蛋白激酶C
血管壁应激
动脉粥样硬化
Haller H. Diab Res Clin Pract 1998; 40: S43-S49。
相同A1c强化治疗视网膜病变风险降低
每病人年发生率
24
20
常规治疗
16
NPH, BID
11% 10%
1.9
1.8
1.7
1.6
1.5
1.4
1.3
1.2
0
14
时间 (天)
Hale Waihona Puke s ICAM = 可溶性细胞间粘附分子; s VCAM =可溶性血管细胞粘附分子
L-精氨酸逆转急性高血糖引发的血管效应 ——高血糖减少NO合成的证据
方法 & 结果：
1. 在12例健康志愿者中诱发急性高血糖 (15 mmol/L, 270 mg/dL) 2. 在诱导至高血糖30分钟后，收缩压、舒张压、心率及血浆儿茶 酚胺均显著升高(P<.05) 3. 60分钟及90分钟时腿部血流量显著降低 (15%; P<.05) 4. ADP诱导血小板聚集及血液粘度均显著增加 (P<.05).
ACCORD
VADT结果 P=0.12
6.25年
制。
强化血糖控制达标的意义
• 国际大型的循证医学研究UKPDS研究证实
内容提要
定义及检测 第一时相与糖尿病进展 第一时相与餐后高血糖 干预措施 那格列奈直击餐后，更快更强更安全
生理性胰岛素分泌
基础
葡萄糖刺激 第一时相
第二时相
0
5
100
时间 (分钟)
内容提要
定义及检测 第一时相与糖尿病进展 第一时相与餐后高血糖 干预措施 那格列奈直击餐后，更快更强更安全
急性高血糖和糖尿病并发症
• 急性高血糖
–增加肾小球滤过率和肾血流 –增加视网膜血流 –降低运动和感觉神经传导速度 –损坏内皮介导的功能 –激活蛋白激酶C (PKC) –诱导前凝固状态 –增加粘附蛋白 –诱导氧化应激
定义
第一时相胰岛素分泌 早时相胰岛素分泌 静脉高糖刺激0-10min 口服葡萄糖0-30min
第一时相 正常
早时相 正常
胰岛素浓度 (pmol/l)
胰岛素浓度 (pmol/l)
时间（分）
时间（分）
Andrea Caumo and Livio Luzi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287:371-385.
2-小时血糖 (mg/dL)
1000 800 600
糖耐量低减/肥胖 糖耐量正常/肥胖
糖耐量低减/体重正常
糖耐量正常/体重正常
400
200 r = 0.52 P < 0.01
0 90 108 126 144 162 180 198 216 234
2-小时血糖 (mg/dL)
Adapted from Mitrakou A et al. N Engl J Med 1992;326:22-29.
HUVEC调理培养基粘附分子表达的定量检测
s ICAM-1 (ng/ml) s VCAM-1 (ng/ml)
正常血糖浓度 (5 mM) 高血糖浓度 (20 mM)
1.9
1.8
1.7
1.6
1.5
1.4
1.3
1.2
1.1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0
14
时间 (天)
波动性血糖浓度 (5/20 mM)
0.80(0.50-1.26) 0.54(0.41-0.72) 0.54(0.41-0.72) 0.38(0.25-0.59)
1.09(0.67-1.80) 0.67(0.46-0.97) 0.66(0.46-0.97) 0.53(0.30-0.92)
2.08(1.00-4.95) 0.66(0.45-0.98) 0.66(0.45-0.98) 0.49(0.27-0.91)
钟惠菊, 等. 中南大学学报（医学版）2006; 31: 232-235.
改善第一时相胰岛素分泌缺陷是糖 尿病干预的重要策略
基因易感性
疾病的发展过程 环境
糖耐量正常
糖耐量受损
糖尿病
胰岛素抵抗
胰岛素脉冲样 分泌受损
第一时相胰岛素缺陷
β细胞 衰减期
β细胞 缺失
第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷在IGT阶段开始出 现，随T2DM病程进展恶化。
直击餐后更快更强更安全
ADVANCE
5年
1998
2000 2003
2008
10年
UKPDS
Steno2
8年，13年
UKPDS，ADVANCE，VADT等针对2型糖尿病 患者强化血糖控制的研究中，对于大血管事件 均未出现显著性差异。
观察时间更长——15年
对于2型糖尿病患者，尤其是伴有心血管危 险因素的患者更是应该强调多因素治疗干预控
第一时相胰岛素分泌的测定
方法
操作
优势/局限
高糖钳夹技术 IVGTT 精氨酸刺激试验
0-10min胰岛素曲线 下面积
采用3、4、5min血 样测定平均胰岛素 增幅，计算急性胰 岛素应答（AIR）
2-5min胰岛素均值 与FINS的差值
受IR影响 操作复杂，临床少 用
无法判定晚期IGT 或糖尿病人群β 细 胞功能
第一时相胰岛素分泌状况可以预测 T2DM患者餐后血糖控制情况
20名病程<5年的接受单纯饮食治疗的T2DM患者，按照随机顺序分别在3天进行三项试验，即标准餐 负荷试验、 IVGTT、胰升糖素静脉输注试验。测定B细胞指数（标准餐负荷试验，△C肽030min/△Glu0-30min），AIR（IVGTT，AUC 0-10min）， Stimulated C-peptide（胰升糖素静脉 输注试验，6min时C肽）， △C肽（胰升糖素静脉输注试验， △C肽0-6min ）
9% 平均HbA1c
12
8
4
0
01
24
2
3
45
研究时间 (年)
20
强化治疗
16 基础＋餐前INS
8% 7%
6789
12
8 4 0
01
9% 平均HbA1c
8% 7%
2
3
45
6789
研究时间 (年)
DR 14%
6%
2.5倍
每病人年发生率
波动性高糖促进培养人脐静脉内皮细胞凋亡
研究目的: 探讨波动性葡萄糖浓度对内皮细胞的影响 （人脐静脉内皮细胞，HUVEC） 研究方法: HUVEC在不同葡萄糖浓度的培养基中培养14天：5mmol/l，20mmol/l，或 在5mmol/l和20mmol/l中隔天交替培养 凋亡测定: 采用不同的方法来证实是否存在凋亡: 存活分析，细胞周期分析，DNA片段分析，形态学分析 Bcl-2和Bax测定（两种与凋亡有关的非常重要的基因表达产物)
较好反映早时相
不适用于胰岛素分泌 曲线平坦的人群 (△I30=0) 不能精确反应早时相
•高峰/空腹胰岛素比值×高 峰净增胰岛素/高峰时间
•HOMAβ
赵昱, 等. 中国糖尿病杂志 2008; 16: 317-318. Andrea Caumo and Livio Luzi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287:371-385.
AIR与DM发病呈负相关关系
根据多样本静脉葡萄糖耐量试验测定的胰岛素敏感性指数1-SD变化评定的 发展成2型糖尿病的相对风险（95% CI）
FSIGT
模型1a
模型2b
模型3c
模型4d
SI AIR AIR(校正) DI
0.82(0.51-1.30) 0.55(0.42-0.73) 0.55(0.42-0.73) 0.38(0.25-0.59)
第一时相胰岛素分泌缺陷在IGT向 T2DM进展中发挥重要作用
AIR(μU/ml)
NFG/NGT
277比马印第安人中，第一 时相胰岛素分泌缺陷在IGT 向T2DM进展中发挥重要作 用
M-Iow(mg/kgEMBS/min)
Reaven GM, et al. Diabetologia 1989; 32: 53-55.
岛素血症，增加低血糖
早时相胰岛素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因
30分钟胰岛素的反应 (pmol/L) 2小时胰岛素的浓度 (pmol/L)
600
糖耐量降低/肥胖
糖耐量正常/肥胖
480
糖耐量降低/体重正常
糖耐量正常/体重正常
360
240
120 r = -0.75 P < 0.0001
0 90 108 126 144 162 180 198 216 234
内容提要
定义及检测 第一时相与糖尿病进展 第一时相与餐后高血糖 干预措施 那格列奈直击餐后，更快更强更安全
胰岛素 分泌不足
既往认识
胰岛素 抵抗
2型糖尿病
基因易感性
疾病的发展过程 环境
糖耐量正常
胰岛素抵抗
胰岛素脉冲 样分泌受损 潘长玉主译,Joslin糖尿病学.-北京:人民卫生出版社,2007.5
适用于各种人群的 筛查，尤其是糖尿 病患者
赵昱, 等. 中国糖尿病杂志 2008; 16: 317-318.
早时相胰岛素分泌的测定
方法
操作
优势/局限
OGTT 各种修正公式
△I30/△G30或 (I30-I0)/(G30-G0)
•(FIns×FPG)/(PG2h+PG1h -7.0)（其中PG1h、PG2h为 OGTT血糖）
AUCpGo-240 min ΔCmax Pg
P<0.05; p<0.01.
HbA1c 0.214a 0.129
餐后血糖预测因子和升高餐后血糖方法的回归分析，以R2表示
空腹 血糖 0.147 0.129
空腹 胰岛素 0.114 0.062
AIR 0.209a 0.062b
Β 细胞 指数 0.166 0.246a
刺激后 C肽水平 0.008 0.000
Δ C肽 0.091 0.052
HOMA指数 0.257a 0.140
BMI 0.066 0.000
结果：经多元回归分析，AIR与负荷后血糖升高（AUCPG0-240min）及负荷后血糖峰值（△Cmax PG） 均显著相关，相关性较强
Gredal C, et al. Scand J Clin Lab Invest 2007; 67: 327-336.
Laaksonen DE, et al. Annals of medicine 2008; 40: 303-311.
M值, AIR, 2DM累积发病率
358名非糖尿病比马印第安人，在平均7.6年随访中61名进展为T2DM。 按照基线时胰岛素敏感性（M值, 正糖高胰岛素钳夹），第一时相胰岛素分泌 （AIR, IVGTT）水平分类，比较12年T2DM累积发病率。
糖耐量受损
糖尿病
第一时相胰岛素 反应缺失
β细胞衰 减期
β细胞缺 失
第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义
• 抑制肝脏内源性葡萄糖产生 • 促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄
取 • 抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度，抑制急性高
糖
• 抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达
早时相胰岛素分泌消失的后果
• 餐后显著高血糖 • 餐后高甘油三酯血症 • 餐后血游离脂酸得不到有效控制 • 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰
Risso A, Am J Physiol Endocrinol Metab 2001 Nov;281(5):E924-30
试验设计
高糖 (H)
H/L
低糖 (L)
0
14
时间 (天)
波动性高糖促进培养人脐静脉内皮细胞凋亡
结果:
1. 恒定性高糖可诱导HUVEC凋亡，显著降低Bcl-2水平，同时升高 Bax表达水平