血脂康临床研究概述FDA解读

4.5
LDL-C = 3.34 血脂康 1.2 g/d vs 安慰剂
5
3.0<LDL<4.5 普伐他汀 40 mg/d vs 安慰剂
6.1
LDL-C = 3.9 普伐他汀 40 mg/d vs 安慰剂
5.1
HDL-C = 0.8 吉非罗齐 1.2 g/d vs安慰剂
5.4
LDL-C = 4.87 辛伐他汀 20-40 mg/d vs 安慰剂
研究单位
中国人民解放军总医院 武汉协和医院 中南大学湘雅二院 上海第一人民医院 上海瑞金医院 江苏省人民医院 西安交大第一附属医院
城市
北京 武汉 长沙 上海 上海 南京 西安
4
严格的GCP质量控制
• 方案经 FDA 审批, 完全按照ICH GCP的标准在中美同时进行 • 选择国际著名CRO执行2期临床研究各项具体工作 • 选择富有经验的中美研究者, 并进行 GCP 培训和稽查 • 中心实验室测定血脂、安全性指标、心电图、PK等 • 第3方负责药品包装和编盲 • 第3方负责数据管理和统计分析 • 随机、双盲试验设计 • 方案以及其他文件均经美国和中国伦理委员会审批 • 英文文件管理系统（纸版和电子版)
• 任何一种剂量的血脂康治疗均使约50%的受试者LDL-C水平降低≥30%
Journal of Clinical Lipidology,vol 8，No 6, December 2014
东西方人群存在明显差异，西方循证医学给予我们很好的 参考，但不能完全照搬到东方人群身上
东方人群 (CCSPS)
血脂水平
HHS
I
(赫尔辛基心脏研究)
AFCAPS/TexCAPS
(空军一德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防
I
研究)
WOSCOPS
I
(西苏格兰冠心病预防研究)
CCSPS
II
(中国冠心病II级预防研究)
CARE
II
(胆固醇和冠心病复发事件研究)
LIPID
II
(普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预)
VA-HIT
II
(退伍军人高密度脂蛋白干预试验)
-50%
-45%
-36%
-31%
-33%
-60% P<0.0001
-70%
-62% P=0.005
P=0.004
P=0.005
P=0.014
P=0.0003
Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;101: 1689–1693.
CCSPS 与同时期的研究比较
研究名称
冠心病预防
Patrick Moriarty Eli Roth
University of Kansas Medical Center (国际血脂分离学会候任主席)
Kansas City, KS
Dir Preventive Cardiol, Unin Concinnati Cincinnati, OH President, Sterling Research Group, Ltd (参与300多项降脂临床研究)
CCSPS协作医院分布
CCSPS研究设计
4870例冠心病患者
•18-70岁 •既往心梗史 • TC：4.40～6.47mmol/l(170-250mg/dl) • LDL-C: 2.6～4.1mmol/l (100-157mg/dl) •TG≤4.52mmol/L(400mg/dl)
随机1:1
血脂康 0.6g BID
西方人群
(WOS 、TexCAPS、4S、CARE、LIPID)
差别
遗传基因
CHD发病率 死亡率
膳食
生活方式
中国冠心病二级预防研究 China Coronary Secondary Prevention Study
首个针对中国冠心病患者进行的冠心病二级预防的 多中心、随机、双盲、安慰剂对照、长期随访研究
Hollywood, FL
Alan Reichman
Clinical Trial Network
Houston, TX
Axel Brusco
Texas A&M School of Medicine
Corpus Christi, TX
3
中国研究中心
研究者姓名
叶平 廖玉华 赵水平 刘少稳 陆国平 张馥敏 袁祖贻
入组患者
4081
5608 6595 4870 4159 9014 2531 4444
随访期限 （年）
5
基线水平 （mmol/L）
相关治疗
非-LDL >=5.2 吉非贝齐 vs 安慰剂
5.2
3.4<LDL<4.9 洛伐他汀 20 mg/d vs 安慰剂
4.9
LDL >=4.97 普伐他汀 40 mg/d vs 安慰剂
--血脂康临床研究概述
血脂康FDA Ⅱ期临床研究设计
评价血脂康在门诊高脂血症患者的降脂疗效和安全性 一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的2期临床研究
试验分组：安慰剂、血脂康1200 mg/天, 血脂康2400 mg/天 观察时点： 0， 4， 8 ， 12周 病 例 数：中美患者约120例 首要终点：治疗后LDL-C相对于基线的变化%
血脂康显著降低临床终点事件风险
• 4870例冠心病患者，血脂基线LDL-C平均3.34mmol/l，随机分成2组， 平均随访4.5年，血脂康组较治疗组显著降低冠心病事件、冠心病死 亡及总死亡风险
风险降低百分比(%)
冠心病事件
0%
非致死MI 冠脉血运重建 冠心病死亡
全因死亡
-10%
-2(Adapted from Moriarty PM. AJC, Vol. 87; 2001)
血脂康降低冠心病事件的临床获益，与国 际类似研究具可比性
STUDY
HHS AFSCAPS/TexCAPS WOSCOPS CCSPS CARE LIPID VA-HIT 4S
BASELINE RISK (%) 3.8 5.5 7.9 10.9 13.2 15.9 21.7 28
对照组 n=2441 治疗组 n=2429 P 值
TC 207.6 25.4 207.2 26.2 NS
TG 164.2 73.9 164.2 76.6 NS
LDL-C 129.1 28.6 128.9 28.4 NS
HDL-C 46.0 14.9
45.9 14.5 NS
单位:mg/dl
5
执行研究各项具体工作的CRO
临床监察 临床稽查
疗效/安全性和PK检测
心电图
数据管理、统计分析和资料撰写 稳定性和放行检测 药品包装、编盲
保险
FDA II期临床研究证实 血脂康可有效降脂
• 与安慰剂相比，血脂康1200 mg/d和2400 mg/d治疗4~12周使non-HDL-C （降低约24%）和LDL-C（降低约27%）
安慰剂
• 主要终点事件：
平均随访4.5年
–主要冠脉事件，包括非致死性心梗和冠心病死亡
• 次要目标：
–心血管死亡、全因死亡、经皮冠状动脉介入术（PCI）/冠状动脉旁路移植术 （CABG）需求、血脂水平变化
Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;101: 1689–1693.
CCSPS入选病例血脂资料
2004年6月
评审组成员：北京安贞医院洪昭光教授；上海瑞金医院戚文航
教授，阜外心血管病医院丁金凤教授，协和医院纪宝华教授，同 仁医院李清朗教授，人民医院徐成斌教授，北京医院迟家敏教授
CCSPS获国际学术界认可
谢谢
RISK PER YEAR (%) 0.7 1 1.6
2.4 2.6 2.6 4.3 5.2
CCSPS与同期研究RRR 和NNT的比较
Study
Placebo Risk Treated Risk
RRR (%)
NNT
(%)
(%)
HHS
3.88
2.49
36
72
Afscaps/TexCAPS
5.54
3.51
0.2527
血脂康“九五”国家重点攻关课题 卫生部专家评审组评审意见
本专题研究对中国人的冠心病二级预防的调脂治 疗具有广泛的代表性，将对我国的冠心病防治工作产生 重大的影响，既有社会效益也有经济效益，为发展民族 医药产业作出了有意义的贡献。
该课题设计先进合理、方法科学、结果可信。
通过验收。评价：优秀
37
49
WOSCOPS
7.9
5.5
30
42
CCSPS
10.4
5.7
45
21
CARE
13.2
10.2
23
33
LIPID
15.9
12.3
23
28
VA-HIT
21.7
17.3
22
23
4S
28.0
19.4
31
11
Adapted from Moriarty PM. AJC, Vol. 87; 2001
实验室指标与安慰剂组相似
指标
ALT (>ULN ×3) CK (>ULN ×5)
(>ULN ×10) Cr (>ULN)
安慰剂组 （2441例） n％ 22 0.90
2 0.08 1 0.04 89 3.65
BUN (>ULN)
131 5.37
治疗组 （2429例）
n
％
15 0.62
0 0.00 0 0.00
104 4.28
4S
II
(辛伐他汀生存研究)
Frick MH et al, N Eng J Med 1987 Downs JR et al, JAMA 1998 Shepherd J et al, N Eng J Med 1995 Lu ZL et al, Am J Cardiol. 2008 Sacks FM et al, N Eng J Med 1996 Lipid Study group, N Eng J Med 1998 Rubins HB et al, N Eng J Med 1999 4S Study group, Lancet 1994
124 5.10
组间 差值％
P值
-31.1 0.2542
-100.0 -100.0
0.4999 1.0000
17.3 0.2557
-5.03 0.6819
临床不良反应轻微
名称
胃肠道反应 精神神经症状
过敏反应 肌无力或肌痛
性功能障碍 关节痛
排尿困难 皮下血肿
其它 总计
因不良反应终止病例
安慰剂组n＝2441
n 次/1000人
14
5.7
6
2.5
8
3.3
4
1.6
5
2.0
0
0.0
1
0.4
0
0.0
1
0.4
39
16.0
28
1.15%
治疗组n＝2429
n 次/1000人
20
8.2
2
0.8
11
4.5
5
2.1
0
0.0
2
0.8
0
0.0
2
0.8
1
0.4
43
17.7
37
1.52%
P值
0.3469 0.1586 0.4840 0.7332 0.0253 0.1573 0.3174 0.3174 0.9972 0.6842
Harold Bays Adam Karns
President, L-MARC Research Center (参与多种他汀研发,发表400多篇文章)
Robert Karns Medical Cooperation
Louisville, KY Los Angeles, CA
Sam Lerman
Memorial Regional Hospital
次要终点：治疗后 LDL-C <100 或<130 mg/dL的比例 治疗后 TC、TG，Apo-B 相对于基线的变化% 治疗后HDL-C, Apo A-I 相对于基线的变化%
2
美国研究中心
研究者姓名 David Capuzzi
研究单位
市，州
Jefferson Thomas University (FDA顾问) Philadelphia, PA
STUDY YEARS
5 5.2 4.9 4.5 5 6.1 5.1 5.4
(Adapted from Moriarty PM. AJC, Vol. 87; 2001)
Frick MH et al, N Eng J Med 1987 Downs JR et al, JAMA 1998 Shepherd J et al, N Eng J Med 1995 Lu ZL et al, Am J Cardiol. 2008 Sacks FM et al, N Eng J Med 1996 Lipid Study group, N Eng J Med 1998 Rubins HB et al, N Eng J Med 1999 4S Study group, Lancet 1994
CCSPS
研究目的：判定在与西方人群相比血清胆固醇水平相对较低的中国冠心病患者中， 通过血脂康调整血脂能否降低各种冠心病相关事件的危险性，并判定对各种原因死 亡的影响
国家九五攻关课题编号：96-906-02-10
Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;101: 1689–1693.