肾移植患者他克莫司血药谷浓度与肝肾功能及血常规指标的关系

肾移植患者他克莫司血药谷浓度与肝肾功能及血常规指标的关
系
孙艺哲;张平安
【摘要】目的通过观察肾移植患者服用药物他克莫司(FK506)所致血常规及肝肾功能的变化来指导治疗.方法收集肾移植患者样本446例,监测FK506血药浓度,按浓度分组,分析各组患者血常规、肝功能、肾功能的结果.结果不同FK506浓度患者之间前白蛋白(PA)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、血葡萄糖(GLU)、尿素(UREA)、肌酐(Cr)、白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、中性粒细胞百分比(NEU％)、淋巴细胞百分比(LYM％)、单核细胞百分比(MONO％)等指标的差异均有统计学意义(P<0.05),其中ALT和WBC随FK506血药浓度增加而升高,TP和RBC则呈现中间高两头低的趋势;而ALP(碱性磷酸酶)、TBA(总胆汁酸)、补体
C1(C1q)、胆碱酯酶(CHE)、尿酸(UA)、亮氨酸氨基肽酶(LAP)、血小板(PLT)等指标的差异均无统计学意义(P>0.05).当FK506浓度超出5～15μg/L范围时,GLU、NEU％、UREA和Cr均值均明显超出参考范围的上限;PA均值也接近参考范围的下限.结论肾移植后,当FK506血药浓度在超出5～15μg/L范围时,有可能对身体产生损伤,应具体地观察肝肾功能及血常规指标随血药浓度而发生的变化.
【期刊名称】《贵州医药》
【年(卷),期】2019(043)001
【总页数】4页(P79-82)
【关键词】他克莫司;血药谷浓度;肾移植;肝肾功能;血常规
【作者】孙艺哲;张平安
【作者单位】武汉大学人民医院检验科,湖北武汉 430060;武汉大学人民医院检验科,湖北武汉 430060
【正文语种】中文
【中图分类】R617
肾移植对终末期肾衰竭病人是较有效且生存率较高的治疗方法[1]，肾移植的年增长率稳步上升。

虽然肾移植存在移植排斥反应的风险，但是新型免疫抑制剂的应用提高了移植器官的存活率[2]，其中钙调磷酸酶抑制剂类的药物如他克莫司(FK506)在临床的应用最多，服用该药物的患者具有死亡率较低、移植器官成功率较高、移植存活率较高等特点，是目前临床上应用广泛的免疫抑制剂[3]。

研究表明FK506与其他钙调磷酸酶抑制剂相比，其免疫抑制作用是其他药物的数十倍以上[4]，且对已经发生的排斥反应也可以较好的抑制，用于治疗慢性排斥反应时伴随的细菌以及病毒感染也较其他药物少[5]。

虽然FK506在预防急性排斥反应上非常有效，但是其药物反应变化大，治疗窗口也比较窄[6]。

目前没有不同情况下个性化用药的相关细则，因此为了在临床上更好的应用此药物，需要经常监测其血药浓度水平，及时调整药物剂量，及时监测患者身体机能的各项指标情况。

此前，本院曾在2013年做了类似研究[7]，但当时的研究对象仅50例，相关指标也不齐全，本次研究收集了肾移植患者标本446例，监测治疗过程中的FK506血药浓度，同时检测其肝功能、肾功能和血常规相关指标，并分析FK506血药浓度对患者肝功能、肾功能和血常规相关指标之影响。

1 资料与方法
1.1 一般资料选取2016年5月至2017年6月在本院进行肾移植的患者466例
为研究对象，动态监测其FK506血药浓度共计5688次，其中男女比例为2.5∶1，年龄为14 ～70岁，收集其术后FK506的血药浓度监测情况，以及生化和血常规指标。

1.2 仪器与试剂 FK506(批号：8R019UL)血药浓度由全自动免疫发光分析仪(仪器VIVO和试剂均由SIEMENS公司提供)测定，血生化指标ALT(批号：382995)、AST(批号：379527)、TP(批号：387540)、ALB(批号：380556)、TBIL(批号：385683)、ALP(批号：384067)、GGT(批号：393979)、TBA(批号：17-0308)、PA(批号：1738689)、CHE(批号：376906)、C1q(批号：20170110)、GLU(批号：374718)、UREA(批号：388175)、Cr(批号：49091)、UA(批号：376948)、
LAP(批号：D1L654/DG493)由全自动生化分析仪检测(检测仪器为SIEMENS ADVIA 2400全自动生化仪，SIEMENS公司提供试剂)，血常规指标WBC、RBC、Hb、PLT、NEU%%、LYM%、MONO%由HST五分类血球流水线检测(仪器SYSMEX HST302，试剂由SYSMEX公司提供)。

血样采集：在服药前于清晨空腹采集静脉血2 mL置于EDTA抗凝真空采血管用于血常规检测和FK506检测，另
外再采集3 mL置于肝素抗凝真空采血管用于生化指标检测。

1.3 方法分组：将FK506按不同浓度分为6组(Ⅰ组≤ 5 μg/L，5 μg/L<Ⅱ组≤7
μg/L，7 μg/L<Ⅲ组≤9 μg/L，9 μg/L<Ⅳ组≤12 μg/L ，12 μg/L<Ⅴ组≤15
μg/L，Ⅵ组>15 μg/L)。

实验方法：FK506采取均相放大酶免疫法，首先准备含
50 μL前处理液和200 μL甲醇的EP管，然后精准吸取200 μL待测样本的全血，加入到之前准备好的EP管中，振荡30 s，14 000 r/min离心6 min，取上清液
上机检测。

生化指标检测：生化指标包括ALT、AST、TP、ALB、TBIL、ALP、GGT、TBA、PA、C1q、CHE、GLU、UREA、Cr、UA、LAP，均在全自动生化
分析仪(SIEMENS ADVIA 2400)上完成检测。

血常规检测：血常规检测项目包括
WBC、RBC、PLT、Hb、NEU%、LYM%、MONO%，均在HST血球流水线上完成检测。

1.4 统计学方法采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料采用表示，组间比较用单因素方差分析，以P<0.05为差异性有统计学意义。

2 结果
2.1 不同FK506血药浓度的肾移植患者生化指标的比较不同FK506浓度的肾移植患者ALT、AST、TP、ALB、TBIL、GGT、PA、GLU、UREA和Cr的差异均有统计学意义(P<0.05)，而ALP、TBA、C1q、CHE、UA和LAP等指标的差异无统计学意义(P>0.05)。

其中ALT随FK506血药浓度增加而升高，TP则呈现中间高两头低的趋势；FK506浓度Ⅰ组、Ⅴ组、Ⅵ组的GLU、UREA和Cr均值均明显超出参考范围的上限；Ⅵ组的PA均值也接近参考范围的下限。

见表1。

表1 不同FK506血药浓度的肾移植患者的生化指标的比较组别
ALT/(molU/L)AST/(U/L)TP/(g/L)ALB/(g/L)TBIL/(μmol/L)ALP/(U/L)GGT/(U/L)T BA/(μmol/L)Ⅰ组
22.72±22.5120.35±10.3665.39±6.7941.61±4.7510.48±4.9290.81±87.2634.0 4±41.813.97±4.54Ⅱ组
23.85±25.6121.53±13.4867.91±6.4743.76±4.4811.63±5.3991.42±68.4133.2 3±39.774.76±6.22Ⅲ组
24.68±26.2922.08±14.5668.30±6.2644.09±4.5611.77±6.3488.25±52.9335.3 8±65.496.08±20.10Ⅳ组
26.69±32.8522.96±23.0267.70±6.6543.59±4.9911.16±5.4487.49±47.8834.9 7±41.574.96±6.12Ⅴ组
24.29±27.0622.82±24.2365.00±7.1741.06±5.339.94±6.8192.50±96.5549.49±171.336.17±13.24Ⅵ组
35.41±76.4628.64±37.0662.82±7.5639.27±5.0910.16±9.4076.66±63.6949.8 1±107.064.55±4.34P0.0010.0000.0000.0000.0000.2460.0400.166组别
PA/(mg/dL)C1q/(mg/L)CHE/(U/L)GLU/(mmol/L)UREA/(mmol/L)Cr/(μmo l/L) UA/(μmol/L)LAP/(U/L)Ⅰ组
315.86±73.89181.27±49.365707.68±1828.446.41±2.4914.61±10.76228.08±288.226374.99±113.3255.42±15.88Ⅱ组
328.21±81.44179.53±40.465628.83±1792.425.93±2.0810.80±8.51132.65.±146.62365.83±95.5955.98±16.99Ⅲ组
326.39±86.13185.70±44.255784.08±1681.065.91±1.9510.99±8.04134.18±1 44.96367.19±93.0656.29±17.90Ⅳ组
324.09±81.25183.24±40.365818.42±1700.136.08±2.0911.75±9.14145.76±1 57.41363.23±97.3956.41±15.99Ⅴ组
321.91±77.95184.11±47.475989.64±1898.846.86±3.0016.57±14.03210.82±208.32354.46±116.7557.03±33.69Ⅵ组
291±81.41171.67±41.945814.90±1561.227.54±3.9318.67±12.46295.75±33 2.75374.90±124.3657.10±39.23P0.0090.1290.4270.0000.0000.0000.0850.80 5
2.2 不同FK506血药浓度的肾移植患者血常规指标的比较 WBC、RBC、Hb、NEU%、LYM%和MONO%的差异均有统计学意义(P<0.05)，而PLT的差异无统计学意义(P>0.05)。

其中WBC随FK506血药浓度增加而升高，RBC则呈现中间高两头低的趋势。

Ⅰ组、Ⅴ组、Ⅵ组的NEU%均值均明显超出参考范围的上限，而且Ⅵ组的WBC均值也超出参考范围的上限，而Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组血药浓度范围内NEU%均值正常。

见表2。

表2 不同FK506血药浓度的肾移植患者血常规指标的比较组别
WBC(×109/L)RBC(×1012/L)PLT(×109/L)Hb(g/L)NEU%LYM%MONO%Ⅰ组8.15±3.573.81±0.82190.63±76.40113.91±23.4073.14±13.2317.34±10.837.9 4±3.97Ⅱ组
7.50±2.824.24±0.86193.25±69.57125.99±24.0167.79±12.0522.16±10.418.3 3±3.24Ⅲ组
7.89±2.934.3±0.871195.52±70.63127.63±23.5967.99±12.3822.12±10.588.2 4±3.37Ⅳ组
8.29±3.354.24±0.92194.89±68.51126.58±24.8169.33±13.4421.29±11.227.9 1±3.70Ⅴ组
9.37±4.024.02±0.79198.14±71.09120.01±22.3975.70±14.7215.88±11.767.1 6±3.49Ⅵ组
10.39±4.963.84±0.78198.02±75.43116.52±23.3780.55±13.9912.69±11.315. 91±3.82P0.0000.0000.5830.0000.0000.0000.000
3 讨论
不同病人肾移植术后不同时间FK506的血药浓度也不同，但临床上[8]一般会将FK506血药浓度控制在正常范围5～5 μg/L内，若FK506血药浓度>15 μg/L，肾毒性等不良反应风险可能会增加，若FK506血药浓度<5 μg/L，则可能导致移植肾排斥反应的风险增加。

FK506在人体的代谢过程中主要是通过肝脏代谢，它有较强的亲肝性，在肝移植过程中用小剂量即可产生免疫抑制作用，远远低于对肝脏造成损伤的剂量[9]，本次研究也发现，虽然一些肝功能指标随着FK506血药浓度的升高发生显著变化，ALT、AST、TP、ALB、TBIL、GGT、PA均有显著性差异(P<0.05)，但大多都在正常范围内，由此可见FK506对肝脏的损伤较小，因此FK506已经成为肝脏移植的一线用药[10]，但是在Ⅵ组(>15 μg/L)时，PA接近正常范围的下限，说明在FK506药物浓度>15 μg/L时，PA接近异常，可能会对肝
脏产生损害。

通过常规检查转氨酶、白蛋白来判断肝脏功能存在局限性，因为这些指标半衰期长，PA由肝细胞合成，半衰期约12 h，是一种负急性时相蛋白。

在急性感染过程中，PA会急速下降，因此在反映早期肝损害时其敏感性更高[11]。

此外，PA也是药物中毒导致肝脏损伤时最早发生变化的指标，在药物用量过大导致药物中毒时，24
h内PA即发生显著下降[12]。

本研究中发现当 FK506血药浓度在> 15 μg/L时，患者的PA值发生明显下降，存在显著性差异(P<0.05)。

因此在服用FK506过程中，PA是一个较好的肝功能监测指标。

另外，肾功能指标血UREA、血Cr存在
显著性差异(P<0.05)，在FK506血药浓度在< 5 μg/L时，血UREA、血Cr均明
显升高超出参考范围两倍以上。

这可能是由于FK506血药浓度过低导致的排异反应；在血药浓度> 12 μg/L时，血UREA、血Cr均明显升高超出参考范围两倍以上，则可能是药物浓度过高导致的肾脏毒性作用。

FK506这种钙调神经磷酸酶抑
制剂存在明显的肾毒性[13]，UREA和血Cr这些指标在肾脏功能严重受损时才会
发生变化，因此有人建议使用尿微量蛋白等指标可以早期发现肾脏损害[14]。

此外，从表1可以发现Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ组的GLU均值均明显超出参考范围的上限，而Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组血药浓度范围5 ～12 μg/L内GLU均值正常。

因此可以推测当将血药浓度控制在5～12 μg/L时，可能较好的控制血糖水平，否则会导致血糖异常。

有相关研究[15]认为是FK506是通过抑制机体内PPAR-γ因子的表达，从而影响脂肪组织
脂肪因子的表达，最终影响了胰岛素信号通路的转导。

不同FK506血药浓度组间血常规指标存在差异。

随着血药浓度的升高，WBC、NEU%随之升高，超出参考范围上限，说明在FK506血药浓度>12 μg/L时，身
体可能发生炎性反应。

当FK506血药浓度在>12 μg/L范围之外时，RBC和Hb
明显下降，我们分析认为，可能由于FK506牢固结合在红细胞上，当体内FK506血药浓度过高时，机体为了清除多余的FK506，同时将红细胞也清除出去，导致
RBC和Hb降低。

此前国内有学者[16]认为患者Hb值与FK506血药浓度成正相关，结果与本研究之不一致，可能由于此前研究样本量过少导致结论的不准确。

以往的研究[11]一直将FK506血药浓度控制在5～15 μg/L范围内，但本次研究发
现在12～15 μg/L这个范围内，GLU、NEU%、UREA、Cr这几个指标均值也超
出参考范围上限，因此是否将FK506血药浓度控制在5～12 μg/L范围内更为安全。

这还需要更细致的研究去验证。

综上所述，虽然FK506目前广泛应用于移植，但对于个性化用药仍缺乏明确方案，由于FK506对人体的影响很复杂，这需要临床医生针对各项指标和临床表现予以
细致分析，制定出更加合理和个性化的方案。

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