生产管理思维导图

直接接触药瓶的包材，在灭菌后并且在验证的时限内使用
工器具的清洗和灭菌和物料要求相似
1.清洗和准备（包括物料和工器具）
包装材料和工器具的清洗和灭菌工艺应经验证，避免二次污染。如清洗前的存放时间、 清洗时间、清洗后存放时间、灭菌后的存放时间
直接接触产品的包材、器具应进行相容性验证，并考察存放时长
工器具清洗方式考虑——在线清洗/离线清洗——手工清洗/部件清洗机清洗、清洗 配方、装置方式、清洗剂（如需，需考虑残留等）
抛光度
内表面钝化处理
水系统
系统设计和验收
卫生型的连接 输送速度
储罐腾空次数的控制
循环的设计
4.公用系统
循环过程中温度的保持 淋洗效果
流速
雷诺系数的要求
应进行DQ,IQ,OQ.PQ确认
控制微生物和热源的污染水平，设定内控警戒 限、纠偏限
要使用洁净的压缩空气和惰性气体（如氮气），需要经过可靠 的除菌过滤
考察其生产过程对微生物污染、热源/细菌内毒素 污染、微粒污染、产品差错、混淆和交叉污染风 险的控制措施以及资质的符合性
可采用文件矩阵的方式逐项进行确认
供应
供应商审计重点
质量保证体系
应对供应商及其供应的原辅料进行年度质量回顾 分析，以评估其质量状况
对质量有不良趋势的供应商采取必要措施，如增 加现场检查的频率，更严格的抽样方案，必要时 暂停其物料的供应，重新进行全面质量评估
在A级环境（使用前应通过VHP灭菌等方式，确认环境等级）下进行灌装，也要缩短灌 装和密封时间，以降低污染的可能
灌装过程中，进行动态粒子数、表面微生物、浮游菌、沉降菌的监测
3.灌装（包括最终无菌过滤）
灭菌后的灌装零部件也需防止污染，可在A级环境保护或密封条件下传送
灌装过程使用无菌气体（如使用氮气作为缓冲/动力源）应对气体过滤器进行 使用后完整性测试，非无菌气体使用过滤器进行定期完整性测试（基于风险 考虑最长使用周期）
洁净级别的确认
洁净区监测
洁净级别确认
洁净区设计符合级洁净度要求，包括悬浮粒子达 到静态和动态标准
自净时间评估
洁净区与非洁净区间、不同洁净级别区之间压差不低于10Pa（通 常推荐12.5Pa）
压差控制
相同级别，不同功能，也应该保持5Pa压差
气流通常情况认为由高洁净级别流向低洁净级别，但现有法 规建议做气流可视化（气流流型）
批生产记录设计
可追溯工器具、配液系统、产品灭菌信息：灭菌柜保压测试结 果、BD测试结果、工器具装载方式和数量、灭菌过程的信息 （如灭菌温度、网带速度、灭菌时间、真空检漏记录）
无菌操作过程中基于无菌工艺模拟试验验证结果的干预操 作、操作次数、单次时长
建议将过程抽查或控制的重要项目直接收集在批记录中：包装系统密封 性检查、药液可见异物检查、容器和密封组件最终清洗水可见异物检查
7.无菌药品的最终处理
缺陷检查（如可见异物、破损）采用相应的风险 评估工具，对产品的所有缺陷进行逐一确认并记 录，定期进行趋势分析，必要时开展调查
最终包装前，对容器、包材、标签、标签打印内 容（如批号、有效期）进行确认，减少包装差错 和混淆风险
应对无菌药品生产与质量管理的全过程进行良好的控制
供应商的确定及变更均应进行质量评估，并经批准后方可 采购
人员健康管理
《人员健康管理档案》 人员更衣
物品进入A/B级的程序
无菌组装的操作和顺序
岗位操作规程
灭菌柜装载方式、数量、灭菌后工具的保存和无 菌传递方式
过滤器完整性检查（对于需进行SIP的，通常建议 做在线检测即SIP后过滤前完整性测试）
生产过程中的无菌操作参数
药液保存时间、过滤压力、过滤时间、过滤器完 整性测试可接受标准
设置门禁系统，限制无权限人员进入洁净区，减 少非必要的进出
人员控制
洁净房间最大允许进入人数
按每人2~4㎡进行计算，最终结果需进行验证确 认有效性
满足工艺要求，不污染产品、环境，便于清洗、 消毒或灭菌
对于无菌生产工艺，直接接触内包材或样品的设 备零部件，考虑使用CIP,SIP进行清洗和灭菌，材 料要能够耐受灭菌处理
VHP
对外包装表面进行喷洒或擦拭消毒后传入无菌室，去除外袋 （如预灌封针管C级酒精喷淋，B级开袋，A级开盒）
放置于气锁间自净
连接或拆卸管道和设备时，连接在高洁净级别， 拆卸在低洁净级别
高风险区的嵌入式设计：无菌配置和灌封，重点 关注清洁消毒的可行性和便捷性
生产管理
2.产品生产实现要素
2.厂房设施
气锁设置：人员、设备物料，应通过气锁进入洁净区，。气锁主要功能：控制气 流组织，防止空气污染；维持压差；提供缓冲区域，控制污染物的侵入或外泄
露点
不超过-20℃（需考虑压力影响）
含油量
不大于0.1mg/m³
质量标准
微生物限度
经除菌过滤后，至少达到进入区域的空气微生物 水平
固体颗粒
与使用点环境相应的级别
通过相应的装置，得到干燥、清洁的压缩空气
洁净压缩空气
系统设计
设计反吹管路，定期反吹过滤器，确定过滤器更 换周期
至少用孔径为0.22μm的过滤器过滤，定期检查过 滤器完整性
实施指导
内包材：进行清洗、灭菌、按规定使用、存放、 转移使用
生产环境：合理设计、布局、使用、监测
人员引入：建立标准更衣规程、更衣的确认程 序、无菌生产洁净区行为规范观察体系、培养基 模拟灌装、灯检资质考核
木质物料（含物料包装）霉菌防治、防潮、防霉
注射用水：蒸馏水制备系统结构不合理
从原辅料中带入或包装破损，一些本身容易滋 生：胰岛素、葡萄糖
静态环境下可通过烟雾试验观察单向流气流与设 备的相互作用，如果因为湍流而产生回流，系统 必须重新平衡或调整。
气流流型
动态环境下，先进行烟雾试验，再在人员进入操 作时，继续考察气流流向，若操作时烟雾回流， 应该建立sop避免人员操作对流向的影响
气流方向检测：示踪线法、示踪剂注入法、图像 处理技术进行气流目检、用速度分布测量进行气 流目检
气体系统
DQ；软件、硬件是否达到设计标准 IQ：技术检查、技术文件归档
验证与检验
OQ：证明设备运行良好，能达到设计标准
PQ：对压缩空气采样确认能符合压缩空气质量标准， 取样点可通过风险分析，选择有代表性的使用点取样
质量标准
氮气
微生物限度
经除菌过滤后，至少达到进入区域的空气微生物 水平
微粒
与使用点环境相应的级别
使用/称量易产尘的物料，用相应的隔离设备（如层流罩等）降低 污染、做好安全防护
应实施常规工艺控制以确保符合经验证的过滤参数。关键工艺参数的结果应包含在 批记录中，包括但不限于过滤已知体积的待包装溶液所需的最短时间和过滤器两端 的压差。
流程：工器具清洗和灭菌准备——部件装配——程序选择和参数设定——预冲洗及排空和装量调节——产品灌装和过程监控
制定适当的悬浮粒子数和微生物监测的警戒线和 纠偏限
使用熏蒸工艺/VHP消毒灭菌，关注排风系统的设 计，防止气流出现倒灌，并考虑管道耐受。
无菌制剂的配制、直接接触无菌制剂的包装材料 和器具等的最终清洗、A/B级洁净区消毒剂和清 洁剂配制
注射用水、SIP用纯蒸汽
配管的坡度
避免死角和盲管
建造材料的控制
焊接质量的检查
除非经过验证，最终液体除菌及过滤器应在单个批次加工后丢弃，同一过滤 器不应连续使用超过一个工作日
预灌封针管盒处理传递——开袋开盒应进行逐级控制，避免影响灌装环境质 量，预灌封胶塞通常采用RTP接口传递（供应商预灭菌带RTP口连接或自灭菌 使用胶塞处理罐带RTP接口）
密封完整性得到确认（需考虑无菌界限，如旋杆过程可能影响胶塞进而 影响完整性，故包含在无菌界限内）
生产管理的目的：采取有效 措施，降低污染、交叉污 染、混淆、差错等风险。
采用经过验证的工艺，确保产品的批内均一性和 批间一致性
按照批准的管理规程和操作规程操作，确保生产 的持续稳定性
建立生产质量追溯体系
无菌生产工艺流程图
1.无菌制剂工艺流程概述
关注相关操作对产品物料环境造成的影响，控制工艺时限，对时限要进行相应的验证
2.药液的配制（包括原辅料备 料、称量、配制、过滤）
考虑各个阶段的过滤，可以先预过滤再无菌过滤（基于中国及欧盟无菌附录，建议至 少在最终灌装处有一个除菌级过滤器），验证每个生产阶段的最长允许存放时间
配制容器和附属系统的清洗、灭菌方法应经过验证，宜选择CIP和SIP
除菌过滤器使用后，必须进行完整性测试，必要时对过滤前完整性进行检查（欧盟 无菌附录要求必须做灭菌后使用前完整性测试)
验收、贮存、发放
退库：考虑恢复原包装，生产部门对剩余物料进 行评估和确认：如污染风险、贮存条件，操作需 质量管理部门批准。
无菌原料药/无菌内包材按最小包装进行发放，不在仓库开封，集中使用 完毕，降低退出无菌室并重复使用带来的风险。其他物料原则，低洁净 等级使用物料不得用于高洁净等级再次使用
1.物料
储存需注意储存条件控制，特别是温湿度控制
容器清洗循环水温度和压力；注射用水温度和压 力；压缩空气压力；隧道烘箱灭菌段温度、网带 速度、冷却段温度、各段之间压差和对背景区域 的压差；隔离器/A级环境内环境温湿度、风速、 对C级压差；如A级在C级取风还需监测C级温湿 度
6.文件和记录
工艺文件或操作规程
内包材、灌装用工器具、配液系统和灌装管道灭 菌温度和时间
企业可根据成品法定标准，制定不低于法定标准 的物料取样规程、质量内控标准。
取样检验
取样操作可能引入污染风险，必要时可采用物料 随行取样。需要在和供应商的质量协议中说明取 样方法、包装方法和取样时间等要求
建议对取样结束后恢复包装密封完整性的效果进 行确认
取样节点需要根据实际生产工序去考虑，确认后 续工序是否影响会影响相关检验项目或结果
配制相关的洁净级别应根据产品的生产工艺确定（最终灭菌可在D级配 制、非最终灭菌需在C级配制、无菌配制A级）
称量过程采用相应的措施（如带打印功能，打印称量数据等） 防止差错、混淆、污染和交叉污染
配液结束后对溶液的质量进行必要的监控，如：微生物限度（欧盟无菌附录要求在最 终除菌过滤前必须确认必须确认负荷低且受控）、密度、pH、渗透压摩尔浓度。混悬 液为防止含量不均，需进行搅拌并检测（如上下均匀度等）。
传递方式应经过确认——证明可以有效去除物料 内包装外表面的微生物或颗粒。传递方式不应对 物料本身和环境产生影响
连续隧道烘箱
双扉湿热灭菌器：防止两侧门同时打开，保证无菌区一侧 的门只有在灭菌程序完成后才可以打开
传递方式
灭菌传递窗
传递
干热灭菌柜
PDTE/RTP接口传递
辐射
熏蒸
环氧乙烷灭菌
不能经过热力灭菌的物品
3.设备
识别灭菌过程的风险，灭菌工艺经过验证
专用部件考虑用专用清洗设备
使用在线CIP/SIP系统的设备或管线应配备除菌过 滤器（呼吸器）
高风险的操作宜采用密封系统：吹灌封设备、限 制进出隔离系统、隔离器等
自净时间与换气次数，特别是更衣房间的设计。 考虑热/湿量、微粒数、自净时间
空调净化系统
洁净区环境监测：悬浮粒子数、浮游菌、沉降菌 动态监测，环境及人员表面微生物的监测
包装工序注意印刷性包材及打印信息包材的留样
原辅料、溶剂
设备、工器具、容器、软连接
微生物污染途径
内包材 生产环境
人员
木质物料（含物料包装）
微生物污染控制
原辅料、溶剂；有良好的物料质量控制措施，在 转运、贮存、使用中避免出现二次污染、溶剂制 备过程控制及日常监测
பைடு நூலகம்
工器具、容器、软连接；按照操作规程清洗、干 燥、灭菌，放置于清洁环境中
氮气系统设计
人员培训（培训档案管理、上岗前培训考核、年 度培训、新文件生效培训）
在氮气管道中安装在线氧气分析仪
至少用孔径为0.22μm的过滤器过滤，定期检查过 滤器完整性，定期更换
人员资质确认（重点关注：控制区进入资质、无菌操作资质 （含取样）、灯检资质）、其他岗位人员资质
5.人员
人员监测
人员行为规范
基于内包材（针管、胶塞）等，通常为厂家灭菌，应考虑在物料放行时确认相关灭 菌资料（每批次）确认其灭菌有效性，而不止基于抽样样品无菌检验结果
验收时关注包装容器的完整性，验收后及时按待验状态管理，直至放行。
车间根据生产计划，领取经检验放行的物料，按先进先出，近效期先出的原 则发放。车间接收物料时对外包装和基本信息：名称、编码、厂家、批号、 有效期进行核对
参与无菌保证的设备表面灭菌时间、温度、化学 气体浓度、泄漏率测试可接受标准（隔离器表 面、灌装器具、配液无菌罐）
各工序工艺时限
环境监测取样点、可接受标准
产品品名、批号、工艺要求、操作过程、操作人、复 核人
便于工艺时限的计算和检查、物料平衡确认（重 点关注产品量、印刷性包材数量）
可追溯过滤器的使用信息：厂家、型号、编号、完整性测试结果