基于流动化学平台的3-(2-羟基苯基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮合成实验改进

大 学 化 学
Univ. Chem. 2022, 37 (7), 2109021 (1 of 7)
收稿：2021-09-06；录用：2021-11-05；网络发表：2021-12-10
*通讯作者，Email:*************.cn
基金资助：陕西理工大学大创项目；陕西理工大学研究生教育改革项目
•化学实验• doi: 10.3866/PKU.DXHX202109021 基于流动化学平台的3-(2-羟基苯基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮合成实验改进
王文权，刘萌，孙康，刘智峰，季晓晖，刘全*
陕西理工大学化学与环境科学学院，陕西 汉中 723000
摘要：流动化学技术相较于传统间歇式反应，具有高传热与传质效率、高反应安全性、短反应时间以及可精准控制反应参数等优点，从而成为有机合成中最具潜力的技术之一。

国外多所高校已经开设流动化学相关课程实验，而我国相关课程实验仍处于起步阶段。

本实验将传统有机实验中Claisen-Schmidt 反应合成查尔酮衍生物进行改进，通过搭建液相-液相流动化学反应平台进行流动化学合成，并通过紫外-可见光谱仪对反应过程进行监测。

该实验在实现相同教学目的下，具有反应时间短、现象明显、碱用量少等显著优势。

关键词：流动化学；Claisen-Schmidt 反应；查尔酮衍生物；合成
中图分类号：G64；O6
Improvement of the 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-(Pyridin-3-Yl)Prop-2-En-1-One Synthesis Experiment Based on Flow Chemistry Platform
Wenquan Wang, Meng Liu, Kang Sun, Zhifeng Liu, Xiaohui Ji, Quan Liu *
College of Chemical Environment Science, Shaanxi University of Technology, Hanzhong 723000, Shaanxi Province, China.
Abstract: Flow chemistry technology has become one of the most promising technologies in organic synthesis due to its high heat and mass transfer efficiency, high reaction safety, short reaction time and precise control of reaction parameters compared with conventional batch reaction. Many universities abroad have set up the experiment of flow chemistry, while it is still in its infancy in China. In this study, the classic Claisen-Schmidt reaction in organic chemistry experiment was improved through the liquid-liquid flow chemical reaction platform. The reaction process was monitored by UV-Vis Spectrophotometry. Under the same teaching purpose, this experiment has the distinct advantages of short reaction time, obvious phenomenon and less alkali dosage.
Key Words: Flow Chemistry; Claisen-Schmidt reaction; Chalcone d erivative; Synthesis
查尔酮的合成在一般有机合成教学中主要采取间歇式的Claisen-Schmidt 反应[1]，这是在碱性条件下催化芳香醛与芳香酮的缩合反应。

但是该反应存在反应时间长、副反应多等不可避免的缺点。

仔细分析Claisen-Schmidt 反应机理可以发现，主要是由于该反应在传统间歇式反应过程中，碱催化剂的滴加速度不可避免的较快，同时，反应过程中存在局部热量过大，导致芳香醛有可能发生Cannizzaro 歧化反应，这都是影响该反应产率的主要因素。

基于以上因素，本实验采用流动化学(Flow Chemistry)对传统间歇式查尔酮合成方法进行改进。

其与传统的间歇式反应(Batch reaction)相比[2–5]，具有以下优点：(1) 利用T 型混合器可以有效控
制碱催化剂用量，提升烯醇负离子的生成量；(2) 流动反应可以提升两相的接触面积，提升反应产率，缩短反应时间；(3) 采用管状反应器，其高比表面积可以改善传热效率，避免局部热量过大产生副产物。

更重要的是，该改进实验在学生素质培养上也有着积极的作用。

通过自主搭建流动化学平台，锻炼学生动手能力，掌握了紫外-可见光谱器的使用方法，使学生巧妙地将工程技术与化学反应原理相结合，加深了学生对反应过程的认识与理解，提高有机化学学习兴趣，更好地培养具有创新能力的新工科化工人才。

1 实验部分
1.1 实验原理
查尔酮(1,3-二芳基-2-丙烯-1-酮)是黄酮类化合物家族中一类重要的天然产物[6,7]。

在化学上，它们是带有两个芳香环的开链分子，这两个芳香环由一个三碳烯酮片段连接(图1)。

这些分子具有重要的生物活性，如抗细胞毒性、抗疟疾、抗精神病、抗炎、抗艾滋病毒、抗真菌和作为酪氨酸激酶抑制剂。

本实验基于Claisen-Schmidt 反应，利用水杨醛和3-乙酰吡啶，在碱的催化下，通过液相-液相流动合成平台，合成一类带有吡啶基团的查尔酮衍生物。

液相-液相流动合成平台的搭建如图2所示，包括注射泵、混合器、反应器、背压阀以及产物接收装置。

N 3
+NaOH(5%)N
图1 吡啶查尔酮的合成
图2 流动化学反应流程图
1.2 试剂或材料
流动化学反应平台的搭建所用到的药品和材料详见表1和表2。

表1 本实验中的主要使用的药品或试剂
试剂或药品 规格 产地 试剂或药品 规格 产地 3-乙酰吡啶
分析纯 国药集团试剂有限公司 无水乙醇 分析纯 国药集团试剂有限公司 水杨醛 分析纯 国药集团试剂有限公司 氢氧化钠 分析纯 国药集团试剂有限公司
表2 本实验中的主要使用材料或仪器
名称
规格 生产商 Y 型内螺纹接头
1/4-28UNF 内螺纹 南京润泽流体 T 型三通接头
1/4-28UNF 内螺纹 南京润泽流体 直通接头
1/4-28UNF 内螺纹 南京润泽流体 无菌注射器(一次性)
10 mL 上海康德莱有限公司 倒锥接头
1/4-28UNF-M6外螺纹 南京润泽流体 聚四氟乙烯硬管
0.8 × 1.6 mm 南京润泽流体 背压阀
45 psi IDEX 艺思达公司 内螺纹外旋对接接头
RH-M-(1/4-28)N 南京润泽流体 数字注射泵
贝塔/BIOTIOR PSP01-BD 嘉兴贝塔 一次性注射针头
0.6 mm × 25 mm 上海康德莱有限公司 剪管器
南京润泽流体 尖嘴钳
镊子 125 mm 湖南可孚医疗
紫外-可见-近红外仪 Cary 5000 UV-Vis-NIR Agilent 安捷伦
1.3 实验步骤
1.3.1 液-液流动化学反应平台搭建
流动化学反应平台的搭建所用到的基本元件如图3所示。

图3 液-液流动化学反应平台搭建所需基本单元
液-液流动化学反应平台搭建[8] (图4)，具体步骤如下：
(1) 流动化学标准接头的制作：用剪线器截取管内径0.8 mm ，长度25 cm 的聚四氟乙烯管，将管一端插入倒锥接头，用镊子安上锥帽，并用T 型三通接头拧紧，以确保密封牢固，另一端亦是如
此。

如图4a所示。

(2) 标准接头与注射器连接：将10 mL注射器用注射器接头连接，并拧紧；再与具有标准接头的管线连接，并拧紧。

如图4b所示。

(3) 混合器的制作：取0.6 mm × 25 mm的一次性注射针头，每旋转90°用尖嘴钳夹出凹槽，直至均匀布满针头，夹断取下，装入聚四氟乙烯管内，两端安装倒锥接头，如图4c所示。

(4) 标准管线与内螺纹三通接头连接：根据实验需要将连接注射器的标准管线与内螺纹三通接头连接，并拧紧；将内螺纹三通接头与混合器连接，并拧紧接头处，确保密闭性，如图4d所示。

(5) 反应器的制作：反应器的制作根据实验设计需要将10 m管线缠绕在玻璃容器外壁，并用胶带固定。

在管线两头制作标准接头。

如图4e所示。

(6) 流动体系的安装：将反应器管路出口端与内螺纹直通接头一端连接，另一端与背压阀进口端连接，拧紧接头。

注意背压阀的安装方向。

将注射管道、混合器、反应器连接在一起。

如图4f所示。

(7) 流动化学平台的安装：将注射器安装到数字注射泵上，检查管线避免管路堵塞。

设置注射器尺寸、流速，完成整个流动化学平台安装。

如图4g、4h所示。

图4 液-液流动化学反应平台搭建操作步骤
1.3.2 查尔酮衍生物流动化学合成步骤
用分析天平称取0.1211 g (1 mmol) 3-乙酰吡啶于25 mL容量瓶中，加入无水乙醇进行溶解，配制成0.04 mol·L−1的3-乙酰吡啶溶液，然后再称取0.1221 g (1 mmol)水杨醛于25 mL容量瓶，加入无水乙醇配成0.04 mol·L−1的水杨醛溶液，再取0.04 g氢氧化钠固体，用25 mL蒸馏水进行溶解，配成0.04 mol·L−1的氢氧化钠溶液。

在室温下将配好的3-乙酰吡啶溶液放入泵1，氢氧化钠溶液放入泵2，水杨醛溶液放入泵3，泵1、2、3流速为200 µL·min−1，背压阀选择45 psi规格，反应管长度选用10 m，具体流动化学合成示意图如图5所示，实验运行40 min。

1.3.3 检测方法
1) 反应监测：用紫外-可见-近红外仪监测反应，在反应开始后每隔8 min实时接取反应液，移取30 µL反应液稀释至3 mL，由于反应液浓度较小，不需要进一步酸化，直接进行紫外光谱分析。

图5 吡啶查尔酮流动化学合成示意图
2) 流动反应产物浓缩后，经柱层析分离，由1H NMR鉴定确认结构。

3) 实验条件优化过程中，查尔酮衍生物产率计算均通过高效液相检测。

1.3.4 注意事项
1) 流动化学反应前，一定要进行检漏，避免连接处未连接好导致漏液。

2) 背压阀连接注意方向，避免连接错误产生危险。

3) 配制溶液注意溶质一定溶解完全，避免未溶解溶质堵塞微混合器。

2 结果与讨论
对目标产物进行分离纯化进行核磁共振氢谱测试，如图6所示，目标产物查尔酮衍生物结构归属见图，1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H)，8.75 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H)，8.47–8.43 (m, 1H)，8.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H)，7.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H)，7.71 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H)，7.62 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.6 Hz, 1H)，7.30 – 7.26 (m, 1H)，6.92 – 6.88 (m, 2H).
图6 3-(2-羟基苯基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮的核磁氢谱
为了探讨流动反应进行过程，将实时反应流出液等比例稀释进行紫外-可见光谱测试，监测反应程度。

由图7可知，通过观察紫外-可见光谱图275–475 nm波长的吸收数据，原料水杨醛在259 nm和327 nm有特征吸收峰，分别归属为π–π*跃迁和n–π*跃迁。

原料3-乙酰吡啶在235 nm和272 nm有特征吸收峰，分别归属为π–π*跃迁和n–π*跃迁。

361 nm左右的吸收峰为产物查尔酮产物的n–π*跃迁特征吸收峰，由于共轭增强所以出现吸收峰的明显红移。

与原料和标准样品对照可以发现，前10 min反应并没有开始，只有235 nm和272 nm的吸收峰为3-乙酰吡啶。

随着反应时间的延长，产物量逐渐增加。

反应截止40 min，产物吸收强度不再增加，反应停止。

图7 不同时刻收集液紫外-可见光谱
电子版为彩图
通过配制不同浓度产物溶液建立高效液相标准曲线，计算可知流动化学反应的产率为43.5%，与采用间歇式反应的方法相比(表3)，可知：(1) 流动化学合成缩短了反应时间，使合成效率得到提升；(2) 在合成中大大减少了碱的用量。

表3 流动反应与间歇反应对比
合成方式反应温度碱的用量反应时间产率a
流动反应室温 1.0 mmol 40 min 43.5%
间歇反应室温 2.5 mmol 48 h 83.0%
a产率采用高效液相进行计算，产物标准曲线：y = −10139.45 + 15105.20x；y为峰面积，x为样品浓度；
高效液相参数设置为：Agilent HC-C18 (250 mm × 46 mm，5 μm)色谱柱，流速：1.0 mL·min−1，柱温：30 °C，
检测波长：254 nm，进样量：20 μL，流动相：甲醇：水 (40 : 60，V/V)
3 结语
本实验选用流动化学技术将经典的查尔酮合成实验进行改进，利用流动化学传热与传质效率高、反应安全性高、反应时间短以及反应参数控制精准等优点，实现了一类查尔酮衍生物的合成。

通过流动化学平台的搭建及对紫外-可见光谱的分析，充分发挥学生自主能动性，提高学生的创新能力及动手能力，加深对Claisen-Schmidt反应以及Cannizzaro歧化反应机理的理解。

实验整个过程需要5学时，适合化学专业以及化学工程与工艺专业的本科生作为综合实验进行。

具体课时安排建议如下：流动化学介绍(1学时)，流动化学平台搭建(2学时)，基于流动化学的吡啶查尔酮衍生物合成(2学时)。

参考文献
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