基于网络药理学探讨巴戟天治疗阿尔茨海默病的物质基础与作用机制

第39卷第3期20 2 1年3月
中华中医药学刊
C H I N E S E A R C H I V E S O F T R A
D I T I O N A L C H I N
E S E M E D I C I N E
Vol. 39 No. 3
Mar. 2 0 2 1
D O I：10. 13193/j. issn. 1673-7717.2021.03.061
基于网络药理学探讨巴戟天
治疗阿尔茨海默病的物质基础与作用机制
姜振远、王中琳2
山东中医药大学，山东济南250014;2.山东中医药大学附属医院，山东济南250014)
摘要：目的基于网络药理学方法，预测巴戟天干预阿尔茨海默病（Alzheimer-s d i s e a s e,A D)的潜在作用靶点。

方法 在中药系统药理学数据库和分析平台（T C M S P)中基于药代动力学参数筛选出巴戟天的主要活性成分，并使用有机小分 子生物活性数振库（P u b C h e m)和Swiss Target Prediction数据库根据二维或三维结构相似性预测出相关作用乾点，然后通 过T T D、D r u g B a n k、O M I M、G A D、P h a r m G K B、D i sG e N E T和G e n e C a r d等数据库依据置信分对疾病靶点进行筛选，并用Cyto- s c a p e软件构建“活性成分-靶点”相互作用网络图。

将有效成分靶标与疾病靶标上传到S T R I N G数据库，构建蛋白互作 网络图（P P I)，并计算其特征值，使用C y t o h u b b o对得到的P P I进行核心基因的筛选。

最后，将关键靶点导入D A V I D数 据库进行生物功能及代谢通路分析。

结果预测得到巴戟天治疗阿尔茨海默病的有效成分16个及共作有效靶点26个。

根据S t r i n g网络数据库构建蛋白相互作用网络，经C y t o h u b b o拓扑后，筛选出其关键节点，通过D A V I D数据库进行富集 分析,G O富集分析显示巴戟天会影响胆碱能突触传递、腺苷酸环化酶抑制G蛋白偶联乙酰胆碱受体信号、腺苷酸环化 酶抑制G蛋白偶联乙酰胆碱受体等生物过程；K E G G通路富集分析显示神经活性配体受体相互作用信号通路为显著性 最高的通路，其次为钙信号通路。

通过网络药理学的方法预测巴戟天防治阿尔茨海默病的关键作用靶点及相关通路，结果提示此药具有多靶点、多通路等复杂机制，从神经递质、调质，离子通道的调控等多个方面发挥抗药理作用，为阐释其 抗A D的物质基础与作用机制提供了科学依据。

关键词：巴戟天；阿尔茨海默病；网络药理学；物质基础；作用机制；蛋白质相互作用
中图分类号：R277.749. 1文献标志码：A 文章编号：1673-7717( 2021 )03冶255^06 Material Basis and Mechanism of Bajitian( Morindae Officinalis Radix) Treating Alzheimers Disease
J I A N G Z h e n y u a n1 ,W A N G Zhonglin'
(1. Shandong University of Traditional Chinese M edicine,Jinan 250014 ,Shandong,China；
2. Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014,Shandong,China)
A b s X r S iC t ： O b je c tiv e T o predict the potential target of Bajitian( M o r i n d a e Officinalis Radix) for treating A l z h e i m e r s disease
(A D)based on the m e t h o d of network pharmacology. M e t h o d s T h e m a i n active c o m p o n e n t s of Bajitian( M o r indae Officinalis R a­
dix) were screened out based o n the pharmacokinetic parameters in T C M S P a n d P u b C h e m a n d Swiss target prediction databases w ere used to predict the related targets according to the two - dimensional or three - dimensional structural similarity,a n d then T T D,D r u g B a n k,O M I M,G A D,P h a r m G K B,Disgenet a n d G E N E C A R D wer e used to screen the disease targets according to the confidence score, a n d the " active c o m p o n e n t target" interaction network w a s constructed with the software of Cytoscape. T h e ef­fective c o m p o n e n t target a n d disease target w ere uploaded to the string database, the protein -protein interaction network (P P I) w a s constructed,a n d the characteristic values were calculated. T h e core genes of PPI wer e screened by using Cytohubbo. Final­ly ,the key targets wer e imported into David database for analysis of biological function a n d metabolic pathway. R e s u l t s A total of
16 effective c o m p o n e n t s a n d 26 effective targets of Bajitian( M o r i n d a e Officinalis Radix) wer e predicted. According to the String
network database, the protein interaction network w a s constructed, a n d the key nodes wer e selected after the topology of Cyclo- hubbo. T h r o u g h the enrichment analysis of David database, G O enrichment analysis s h o w e d that Bajitian( M o r i n d a e Officinalis R a d i x)could affect cholinergic synaptic transmission,adenylate cyclase inhibited G protein coupled acetylcholine receptor signal
a n d adenylate cyclase inhibited G protein coupled acetylcholine receptor a n d other organisms. T h e enrichment analysis of K E G G
pathway s h o w e d that the m ost significant p athway was the signal p a t h w a y of the interaction b etween the receptor a n d the neuroact­ive ligand,followed by the calcium signal pathway. T h r o u g h the m e t h o d of network pharmacology, the key targets a n d related pathways of Bajitian( M o r i n d a e Officinalis Radix) in the prevention a n d treatment of A D wer e predicted. T h e results s h o w e d that
基金项目：
山东省中医药科技发展计划（2019 -0108)
作者简介:姜振远（1992 -)，男，山东临沂人，博士研究生，研究方向：中医药治疗神经系统疾病的临床与基础。

通讯作者：王中琳（1965 -)，男，山东临沂人，主任医师、教授，博士研究生导师，博士，研究方向：中医药治疗神经系统疾病的临床与基础。

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Bajitian( M o r indae Offic inalis Radix) h a d multiple targets, multiple pathways a n d other c o m p l e x m e c hanisms. I t played an phar­macological role in m a n y aspects, such as neurotransmitter, modulation a n d regulation of ion channels, whi c h provided a scientif­ic basis for explaining the material basis a n d m e c h a n i s m of treating A D.
Keywords：Bajitian ( Morin d a e Officinalis Radix )；Alzheimer "s disease；network pharmacology ； m e c h a n i s m of action；protein -protein interaction
随着经济社会的发展，人口老龄化日益成为严重的社会问 题，阿尔茨海默病（A l z h e i m e r’s disease,A D)已上升为仅次于 心血管疾病和癌症的第3大死亡杀手〜，我国现有约1000万 A D患者，保守估计每年耗费约60亿美2。

其临床主要特征 是不可逆的记忆减退，认知、语言功能障碍以及人格改变3。

病理学特征表现为(3-淀粉样蛋白（amyloid b eta,A p)聚集形 成老年斑（S P s)、细胞内tai■蛋白过度磷酸化形成的神经细胞 内神经元纤维缠结（N F T S)和神经元死亡A D的具体发病 机制尚不明确，目前西医治疗主要从加强中枢胆碱能活动和减 少P-淀粉样蛋白沉积2个方面进行治疗，但效果甚微5],众 多单一靶向的新药在临床试验阶段被淘汰，表明治疗此病应扩 展思路，向多成分,多靶点，多通路进行转变;此与网络药理学 的方法不谋而合。

阿尔茨海默病应归属于中医学痴呆病的范畴，在漫长的历 史进程中，中医中药在治疗老年痴呆方面，积累了大量的经验，且临床行之有效。

“肾者，作强之官，伎巧出焉”，与A D的发病 关系密切；巴戟天为“补药之翘楚”|6]，善补肾阳，《本经》谓其 有“补中，增志”之功。

现代药理学研究发现，巴戟天低聚糖类 成分通过提高抗氧化能力、激活脑能量代谢、改善胆碱能系统 损伤等来改善A P2535致大鼠痴呆症状7。

巴戟天的有效成 分巴戟甲素干预A p处理后的P C12细胞得出结论，巴戟甲素 能够降低细胞内活性氧的积累和油脂的过氧化产物二醛(M D A)，并能抑制A p25 -35诱导的钙超载，同时能够逆转 P21、C D K4、E2F l、B a x、N F-K B p65 和 c a s p a s e-3 等基因表达 的改变，表明巴戟甲素能够从抗氧化和抗凋亡两个方面保护神 经元细胞，从而改善认知功能:8]。

但中药成分复杂，其具体的 物质基础以及作用机制用传统的研究方法难以完全阐明，因此 在系统水平上揭示药物分子、基因、蛋白相互作用的生物学过 程是十分必要的本研究基于网络药理学的方法,在查阅文献的 基础上，探究巴戟天治疗阿尔茨海默病的物质基础及具体机 制，以期为临床用药及相关药物研发提供有价值的参考。

1材料与方法
1.1巴戟天活性物质筛选通过检索T C M S P数据库「9i,获取 巴戟天的活性活性化合物,根据成分药动学吸收、分布、代谢、排泄（A D M E)参数并结合相关文献^进行筛选，设定 每个分子的药物口服生物利用度（0B) &30% ,药物相似性 (D D&O. 18 13_14,筛选出巴戟天可能的活性成分。

再运用 P e r l语言并结合U n i p m t数据库，得到粑基因的s y m b o l。

并查 阅相关文献以及有机小分子P u b C h e m数据库15获得骨碎补 活性化合物及其相应的典型S M I L E S结构。

将获得的各化合 物S M I L E S结构导人Swiss Target Prediction网络数据库[|6]预 测靶标，根据预测可能性进行筛查,，
1.2 A D祀点查询以“Alzheimer's disease”为关键词，通过筛 选,1了0、0〇^83丨11(、0\111\1、0八0、卩1131111010}、丨)丨3(^\£丁与06阳-C ard7个数据库获得阿尔茨海默病的相关靶点，并根据置信分 数和相关文献报道进行筛选，获取相关性高以及经过验证的粑点，最后将上述数据库所获得的耙点取交集并删除重复耙点，即获得已明确的阿尔茨海默病的相关靶点。

将所得疾病靶点 与巴戟天的靶点使用K语言程序进行映射，筛选出共同耙点，并绘制V e n n图。

1.3网络模型的构建及分析将映射所得的巴戟天与A D共 同作用耙点输人String数据库中，选取m i n i m u m required inter­action SC〇r e>0. 4 的蛋白相互作用网络 （P P I),然后下载 P P1图形件并保存T S V文件。

使用c y t o对所得P P1的基因使用cy-t o h u b h o插件进行拓朴,计算蛋白互作网络中每一个基因的D e­gree值，并筛选核心基因进行进一步分析。

将巴戟天和 A D 的共同靶点进行整理，使用P e r l对节点数据进行属性标识，然后 把所得数据导人Cytoscape 3. 7. 1软件，并对其参数进行设置 后得到“成分-靶点”相互作用网络图。

1.4基因本体（G O)功能分析和京都基因与基因组百科全 书（K E G G)通路富集分析将所得的巴戟天和A D的共同耙基因 导入D A V I D数据库进行行基因富集分析（G O)和K E G G通路 分析，以分析关键靶点参与的主要分子生物过程或信号通路。

并使用R语言根据所得结果绘制条形图、气泡图等。

2结果
2.1巴戟天活性成分的筛选通过检索T C M S P数据库共检 索到巴戟天活性成分174个，根据0B和D L等A D M E参数初 步筛选到生物活性成分20个，通过P u b C h e m和Swiss Target P r e d K:l i»n数据库查找相关结构和靶点资料，终筛后得到16个 有对应靶点的活性成分，见表1。

2.2预测巴戟天活性成分作用乾点通过Swiss Target Predic-t i〇n对巴戟天16种化学成分进行靶点预测，筛选可能性高并 去重后共获得36个靶点利用C y t o s c a p e构建化合物-靶点(C o m p o u n d-Target)作用网络见插页X X V I图1。

并利用Cyto­scape软件的 lools插件对图 1 进行拓扑=度值 （d e g r e e)表示 网络中其他节点与该节点相连的全部路线条数,以度值为主要 参数对插页X X W图1进行拓扑显示P -谷甾醇（beta - sitoster­ol)拥有最多的潜在靶点 51 个, 其次是 2 - 羟基 - 1,5 - 二甲氧 基 _6_ (甲氧基甲基）—9，10 _ 息酿(2 - hydroxy—1，5 _ d i m e-thoxy- 6 - (m e t h o x y m e t h y l) - 9，10 - anthraquinone)有 31 个祀 点。

雌激素受体（E S R I )拥有14个相互作用配体，雄激素受 体（A R)拥有12个相互作用配体。

这表明，巴戟天同一活性 成分能作用于多个靶点，相同的耙点可由不同的活性成分作 用，体现了中药“多成分-多靶点”的综合调节的特点。

2.3巴戟天与A D蛋白相互作用网络（P P I)的构建及核心基 因的筛选将韦恩图得到的26个交集基因录人S T R I N G数据库 中进行分析，得到蛋白互作网络，见插页X»1图2。

其中包含 26个节点,90条边，平均节点度值为7.2,P P I富集P值少于 1.0x10 16,其中节点表示蛋白，每条边则表示蛋白与蛋白之 间的相互作用关系，线条越多表示关联度越大t将S T R I N G中下载的t s v文件处理后，运用c y t o h u b b o插件进行拓朴，得到 P P I中的核心基因，见插页X X W图3。

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表1巴戟天潜在活性成分及其〇B和D L值
化合物0B/(%)D L
邻苯二甲酸二异辛酯D i o p43.590.39
油酸乙酯 E l h y l o l e a M N F)32.40.19
P-谷甾醇 beta -sitosterol36.910.75
谷甾醇sitosterol36.910.75
茜素-2-甲醚 Alizarin -2 - m e t h y l e t h e r32.810.21
2-羟基-1,5-二甲氧基-6-(甲氧基甲基）-9，10-蒽醌2-h y­
dr o x y - 1 ，5 -d i m e l h o x y -6 - (m e t h o x y m e t h y l) -9，10 -a n t h r a q u i n o n e
95.850.37
1,5,7 -三羟基-6 -甲氧基-2 -甲氧基甲基蒽醌1,5.7 - Irihydroxy
-6 -m e t h o x y -m e t h o x y m e t h y l a n t h r a c e n e q u i n o n e
80.420.38
1，6-二羟基-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基）-9，10-蒽醌1，6-
d i h y d r o x y -5 -m
e t h o x y -2 - (m e t h o x y m e t h y l) -9,10- a n t h r a q u i n o n e
104.540.34
1 -经基-6-轻基甲基丙烯酿 1 - h y d r o x y -6 - h y d r o x y m e t h y l a n t h r a-
c e n e q u i n o n e
81.770.21
2-羟基-1，8-二甲氧基-7-甲氧基甲基蒽醌2-1^1^-1，8-
d i m
e t h o x y -7 -m e t h o x y m e t h y l a n t h r a c e n e q u i n o n e
112.30.37
(2R,3S) - ( +) -3',5 -二羟基-4,7 -二甲氧基二氢黄酮醇(2R，
3S)- ( + ) -3",5 - D i h y d r o x y -4,7 -d i m e l h o x y d i h y d r o f l a v o n o l
77.240.33
3p，20(R) ,5 -稀基柱头 3b e t a，20(R) ,5 -alkenyl -s t i g m a s t o l36.910.75
3p -24S(R) -丁基-5-烯基-胆甾醇3b e t a -24S( R) - butyl -5 -
alkenyl -cholestol
35.350.82
异美洲蛋白A a m e r i c a n i n A46.710.35
异丙肾上腺素isoprincepin49.120.77
大黄素 _A O h i o e n s i n - A38.130.76
2.4 G O功能富集分析和K E G G通路富集分析将所得的巴 戟天和A D的共同靶基因导人D A V I D数据库进行行基因富集 分析(G O)和K E G G通路分析。

通过D A V I D数据库对关键节 点进行G O富集分析（P<0. 05)后，共获得1〗8个富集结果。

其中包括生物过程（biological process,B P)74项，分子功能(molecular function，M F)30 项，細胞成分（cellular c o m p o n e n t，C C)14项，排名前十的G O富集结果见插页X X I图4。

K E G G
富集出21条通路，去除广泛通路后，排名靠前的A D主要相关 信号通路为神经活性配体-受体相互作用通路（neuroactive ligand-receptor interaction)，妈离子信号通路（calcium signaling p a t h w a y),胆碱能突触通路(cholinergic s y n a p s e),催乳素信号通 路（prolactin signaling p a t h w a y),利什曼病（Leishmaniasis)通路，雌激素信号途径通路（estrogen signaling p a t h w a y)，肌动蛋白细 胞骨架调节通路（regulation of actin cytoskeleton)等通路 〇
3讨论
中医理论是基于系统医学方法论，对多成分、多通路综合 的结果,单一的成分或作用靶点研究，难以充分揭示中药的作 用机制，而基于生物信息学基础，运用网络药理学的方法探讨 疾病作用的物质基础和分子机制，具有整合创新的意义。

本研 究表明，通过TCMSP数据库，筛选出OB这30%和DL爸0. 18 的巴戟天候选成分共17个，对巴戟天与AD的共同作用靶点 取交集，得到药物-疾病共作耙点26个。

在巴戟天的“活性成 分-耙点”图1中清晰可见相同成分作用于多粑点，每一个耙 点也对应多个成分，这充分体现了中药多成分、多靶点的特点。

巴戟天是温补肾阳的主要药物之一，目前从中分离得到的成分 主要有蒽醌类化合物、环烯醚萜苷类化合物、低聚糖类化合物、氨基酸及其他化合物。

其中最具有代表性的是低聚糖类化合 物，如巴戟甲素能改善痴呆患者的认知功能[12]。

经过对巴戟 天活性成分的拓扑，beta - sitosterol，2 - hydroxy - 1，5 - dime-thoxy- 6 -（m e t h o x y m e t h y l) - 9，10 - anthraquinone拥有最多的 作用耙点，其中已有报道证明P - sitosterol能影响调亡、炎症、
血管生成等多种信号通路17]，对胆固醇代谢和抗衰老方面体 现出很好的生物活性[18_19]。

基于S T R I N G数据库构建P P I网络，通过拓扑得到N0S3,
P T G S2，J U N，C H R M1，A C H E等治疗A D的核心靶点。

有文献 报道N0S3基因G/T多态性与A D显著相关^，不溶性A p 的沉积可能就是N0/02水平失衡的结果[21_23]。

前列腺素(P G s)作为多不饱和脂肪酸-花生四稀酸（A A)的衍生物，是 由环氧合酶2(C O X-2)催化A A产生。

当C0X-2在外界刺 激下即刻表达，使机体产生炎症反应，促进组织细胞分泌炎症 因子（I L-1、T N F)、血管内皮生长因子（V E G F)和基质金属蛋 白酶（M M P s)[24]，在调控阿尔茨海默病发病的过程中分别发挥 重要的作用。

J U N蛋白和F0S蛋白连接到D N A组成的复合体 J U N B参与多种细胞功能活动，如细胞生长、细胞增殖、细胞迂 移、细胞调亡和分等[25^]。

有研究显示脑缺血会活化A P- 1的信号传递通路，进而达到神经保护的功效[27]。

G O富集分析表明，胆碱能突触传递、腺苷酸环化酶抑制G 蛋白偶联乙酰胆碱受体信号通路、腺苷酸环化酶抑制G蛋白 偶联乙酰胆碱受体信号通路、信号转导等多个B P过程与巴戟 天作用于A D相关；M F层面表明巴戟天可通过药物结合、激 素、钙离子、乙酰胆碱等分子发挥抗A D作用；C C层面显示巴 戟天通过突触后膜、质膜、细胞连接、突触、质膜的组成成分、核、轴突终末小窝、细胞质核周区等多个神经组织的关键部位 发挥抗A D的作用。

对交集粑点K E G G富集分析进一步解释巴戟天通过多条 通路，从神经递质、激素分泌、神经受体、信号转导等多个通路 对A D发挥治疗作用。

神经活性配体受体相互作用信号通路 (neuroactive ligandreceptor interaction signaling p a t h w a y)是质膜 上所有与细胞内外信号通路相关的受体和配体的集合|28],研 究表明当该通路中C h r m3表达上调时，会增强胆碱能功能，促 进学习和记忆能力的提高[29]，从而发挥抗A D作用。

钙信号 通路（calcium signaling p a t h w a y)高度参与阿尔茨海默病的病理 过程,其稳态失调直接导致神经元结构和功能的失常和细胞坏 调节机制减弱，导致胞内C a2+水平升高，钙离子依 赖蛋白酶类活化，活性氧/氮自由基（R0S/R N S)形成,线粒体 功能障碍,释放细胞色素C和活化因子-1到细胞质中，激活 半胱天冬酶（C a s p a s e),诱导细胞凋亡[31:,这与阿尔茨海默病 的C a2+失衡假说相一致。

雌激素能增加S A P P分泌，下调 B A C E的表达减少A p生成;321。

乙酰胆碱受体在大脑区域如 海马和皮质中表达，其与认知注意和学习记忆机制密切相关[33]，脑内乙酰胆碱的含量的增加，可上调N R1，N R2B的表 达，能够易化长时程增强效应（L T P),改善学习记忆的能力[34];胆碱能突触通路失常是A D产生的主要病因之一。

同时神经营养素信号通路、PI3K- A k t信号通路351在A D的产生 和发展过程中都有重要的意义。

以上研究表明，巴戟天可通过 直接或间接耙点介导的多个重要信号通路从多耙点、多层次发 挥对A D的治疗作用。

由于中药成分的复杂性，本研究利用网络药理学技术揭示 了巴戟天通过多途径、多靶点、多系统作用于A D的关键分子 机制，显示出巴戟天治疗A D的整体性特征。

后续可基于以上
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研究成果，过滤巴戟天的有效化学成分，进一步通过实验验证，为阿尔茨海默病的治疗提供新的思路与方法。

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258
第39卷第3期20 2 1年3月
中华中医药学刊
CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
Vol.39 No. 3
Mar. 2 0 2 1
基于网络药理学探讨巴戟天治疗阿尔茨海默病的物质基础与作用机制
(正文见255 -258页）
N O S^
BCL2
图1巴戟天中16种活性成分及其62个预测的靶点网络
图2 S T R I N G数据库分析蛋白的相互作用图3 P P I中的核心基因
第39卷第3期20 2 1年3月
中华中医药学刊
CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
Vol. 39 No. 3
Mar. 2 0 2 1生麵B P
G e n e Ratio
G e n e N u m b e r
• 10
Pvalue
细随成（T
postsynapdc m em brane-•
p iasm a rw n O fa n e*•
•
synapse•
rtegrai component of p lasm a memQrane•
nudeus參
axon terminus參
o e rr u d e a r re g o io fc y lo p la sn i參
0.00.102 03
G e n e Ratio
• 16
0.0075
00050
00025
分子功能M F
T o p20o f P a t h w a y E n r i c h m e n t
GeneNumbei
Pvalue
10.00125 0.00100 0.00075 0 00050 0.00025
Neuroacfcw l^and-fecephx rteracbon
Cataum signaling pathway
Ctahnergtc synapse-
Prtfactn sqnalng pathway
Leolimanasis
Estrogen signaling patttway
Serotonergic synapse.
Newolroptai sqnalng pathway'
Pathways m cancer,
wgesignafcngr cardonyocyteS'
VEGF agnalfig pathway.
Pt3K-Akt sqnaing pathway
cAMP sgnalrg pathway -
Salm oneW a mtecton
Smal cell lung cancer
Sahvary seaeton
H1F-1 s^naing pathway
GeneNumber
•50
•M
Pvalue 图4巴戟天治疗A D候选靶点的G O富集和K E G G
通路富集。