脑缺血预处理研究进展

脑缺血预处理研究进展
内容摘要：脑缺血
关键词:脑缺血;预处理;发展
0引言
缺血预处理和缺血耐受现象最早是由Murry等于在犬心肌缺血模型中发现的.Kitagawa等证实该现象同样存在于大脑，随后更多的实验证实了缺血耐受现象的器官普遍性［1］.缺血耐受现象即事先给予一亚致死性的脑缺血（缺血预处理），可减轻其后发生的致死性脑缺血带来的损害.随着研究的深入，脑缺血预处理的概念逐渐拓展，预处理的方法不再仅限于脑缺血，而是涵盖了许多“亚毒性”的侵害性物质或措施.有关预处理机制的研究也是当前的热点之一.
1脑缺血预处理方法
预处理对脑缺血的保护作用和脑保护二者间的根本区别在于:脑保护应用的是保护性药物或措施，这些药物及措施一般情况下不会侵害脑，而预处理所应用的药物或措施其本身即是有害的，但在预处理中应用的是这些有害物质的“亚毒性”量，从而刺激机体发生一系列变化，对继之而来的脑缺血产生保护作用.预处理方法多种多样，许多刺激都可以行预处理.
1.1化学预处理化学预处理包括了许多在脑缺血/再灌注损伤过程中起作用的化学物质，如造成兴奋性神经毒性作用的兴奋性氨基酸，造成炎性损害的许多炎性介质IL-1β，TNF-α等等，还有一些能引起的脑缺血损害的物质，如脂多糖、3-硝基丙酸、凝血酶、内毒素等.这些物质的毒性使其临床应用受到了很大的限制，因此有人提出了药物预处理的概念.
1.2药物预处理药物预处理即应用药物模拟或诱导一些活性物质，如腺苷等，而起到预处理作用.关于药物预处理，本实验室进行了一系列的研究.首先证实了吸入麻醉药异氟醚的预处理效应并对其量效、时效关系进行了研究［2］，并且参附注射液与异氟醚联合应用可明显增强后者的预处理效应［3］.阿片类药物也可能具有诱导脑缺血耐受的作用［4］.
1.3预处理措施已证实脑皮层扩散性抑制是有效的预处理措施，随后的研究表明缺氧，非致死性高热，低温，适度脑水肿均可诱导脑缺血耐受，但这些在临床上应用的可能性均较小.本实验室致力于寻找临床适用的预处理方法，分别在兔脊髓缺血及大鼠大脑中动脉阻闭模型中证实了高压氧的预处理效应［5，6］.
2预处理效应的机制
预处理效应机制的研究经历了由大体水平到细胞水平再到分子水平的发展过程，但目前对其机制尚无一系统认识.一般认为预处理诱导脑缺血耐受分早期效应与延迟性效应，早期效应发生于处理后数小时，其机制与腺苷受体、ATP依赖K+通道开放有关，延迟性效应发生于处理后1～7d，与诸多基因表达的增强或受抑有关，包括HSP、脑源性神经营养因子（BDNF）、细胞因子、抗氧化酶等［7］.
当前预处理机制研究的重点在于其分子机制.即刻早期基因、自由基、细胞代谢产物、凋亡相关基因、兴奋性神经递质以及δ、μ阿片受体等都在其中扮演重要角色.缺血与缺氧预处理都可增加脑乳酸生成并促进神经元对乳酸的利用，这被认为是此两种预处理方法作用的共同途径［8］.高压氧和吸氧都可引起自由基生成增加，自由基清除剂可削弱二者的预处理效应，说明自由基在诱导脑缺血耐受中起了作用.有关凋亡相关
基因的研究证实了抗凋亡基因bcl-2与促凋亡基因bax间的关系变化在预处理效应的发生中起着关键作用［9］.
目前对信号转导系统的研究有许多，证实缺血、皮层扩散抑制等预处理均可引起PKCα，δ等亚单位向细胞膜聚集，增强PKC介导的细胞内信号转导［10］;IP3也是重要的第二信使，预处理可减少IP3结合容量甚至使IP3受体蛋白水平下调，而抑制IP3介导的信号转导通路.还有p44/42MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）信号转导通路、Ca2+介导的细胞信号转导系统也随预处理而发生变化，为适应随后的缺血性损害奠定基础
［11］.
NFκB（核因子κB）是多种基因的促动因子，NFκB的
p65亚单位磷酸化而具备活性被认为是耐受形成的重要条件.但NFKP是否为预处理效应的必经之路，尚在探讨之中［12］.。