口服固体制剂_变更管理和稳定性研究_王丽丽

8
技术变更
范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变 职责：
变更的发起
工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门
变更可能涉及到的部门
使用部门，工程部，质量部和其它相关部门
变更执行
工程部
任务或措施： 再确认 校准 再验证 风险评估
9
2007-2008年变更回顾
24 7 6 2
- 物理—化学特性 外观（所有产品） 显微镜图片（均匀性，粒径及粒径分布）（膏剂） pH值（凝胶剂、膏剂） 折射率（液体制剂） 崩解（片剂） 溶出或释放度（片剂，胶囊剂） 相对湿度或水分（片剂） 分层（膏剂）
- 含量（所有产品） - 降解产物（所有产品） - 防腐剂（如果有） - 微生物限度：研究的开始和末尾（所有产品）
60
III 干热带
30
35
IVa 湿热带
30
65
IVb 极湿热带
30
75
14
稳定性研究
稳定性试验类型：
• 加速试验 • 影响因素试验 • 长期试验 • 中间试验 • 进行中稳定性试验 (跟踪稳定性试验)
15
稳定性研究
加速试验： 在夸张的条件下，引发药物的化学降解或物理变化加速进行。 从这些研究中所得的数据，可用以研究药物的降解途径，推断 有效期和评估产品在短期偏离标签贮存条件时的影响。研究结 果应和有效期的质量标准比较。 试验条件： 包装： 市售包装 贮存条件： 40oC ＋ 2oC, 75％ ＋ 5％ 试验点： 至少3个试验点
20
加速稳定性研究 (accelerated stability study, AS)
• 批的选择
当产品批准文号为试生产，则大批量生产的前3批必须做加速稳定性试验。 用于在中国SFDA注册的，试生产的前3批（小批量）必须做加速稳定性试验。批量规定 见中国药典（2005版)附录XIX C。 新产品上市：当北京工厂的生产设备不同于总部或拜耳集团其它生产厂家，则新产品 的加速稳定性试验必须在被准予上市销售之前完成。 偏差批 变更批
• 贮存条件
由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 : 25ºC 2ºC, 60%RH 5%RH 如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件。
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发生变更时的稳定性研究 （1）
变更内容
AS
•部分或全部 生产工艺地点的变更： 相同设备（相同型号，功能和供应商） 无 •部分或全部 生产工艺地点的变更：
变更管理和稳定性研究
拜耳医药保健有限公司/质量部，王丽丽
变更管理
目的
针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与 药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节， 所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保：
产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准 应满足所有的法规
AS （1－3）＋1
• 变更或增加原料药的产地
3+1
• 原料药的产地不变，但合成路线改变 3＋1
• 不同来源的活性成分
3＋1
OGS 无
无 无 无
LTS 1－3
3 3 3
27
试验项目
• 试验参数
试验应包含那些在贮存条件变化时可能影响质量的敏感参数。试验参数范围应包含适 当的物理、化学、生物学和微生物学的稳定性和其它相关的质量参数。
28
2007~2008年稳定性研究回顾
60
53
50
33
41
40
30
27
20
3 28
LTS OGS AS FUS
10
20
0 2007
10
2008
1 1 6
9
16
变更
20
试机
常规跟踪稳定性试验
对贮存条件的评估
偏差
超出质量标准
21 2 3
8
9
试机
对贮存条件的评估
16
变更
常规跟踪稳定性试验
偏差
投诉
超出质量标准
试验条件：
• 高温： 60oC • 高湿： 25oC， 90％＋ 5％ • 强光照射： 4500lx ＋ 500lx
17
稳定性研究
长期试验： 在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制 定药物的有效期提供数据。研究结果应和有效期的 质量标准比较。
试验条件：
包装： 市售包装 贮存条件： 25oC ＋ 2oC, 60％ ＋ 5％ 试验点： 0，3，6，9，12，18，24，36，48，60 个月
14
5 13
120 99
100 88
80
60
40
20
0
变更数量
2007 2008
包材设计样稿和内容变更
注册、备案文件的变更
新产品（包装）上市
46
供应商变更
包装材料变更
SAP系统相关变更
生产工艺和生产过程
分析检测方法/放行程序
其他
45
16
23
3
4
11
21 10
包材设计样稿和内容变更 注册、备案文件的变更 新产品（包装）上市 供应商变更 包装材料变更 质量标准变更 SAP系统相关变更 生产工艺和生产过程 分析检测方法/放行程序 其他
进行中稳定性试验 (跟踪稳定性试验）： 在药品上市后，应对药品的稳定性按照持续性的程 序进行监控，以确认是否有任何稳定性的问题。研 究结果应和有效期的质量标准比较。
试验条件： 包装： 市售包装 贮存条件： 25oC ＋ 2oC, 60％ ＋ 5％ 试验点： 0，12，24，36，60 个月 （但至少有4个 试验点，包括0点）
将变更申请表提交给变更管理协调员 申请者
执行变更 相关部门
发放变更申请编号 变更管理协调员
发放变更申请表给相关部门 变更管理协调员
给出是否同意的答复 + 列出相关行动 与变更有关的部门
将信息反馈给变更管理协调员 与变更有关的部门
发放：获得批准的变更申请 +行动列表 变更管理协调员
批准
不批准
基本信息 + 批准 + 行动列表 变更管理协调 员
b) 稳定性试验： 新药物制剂的要求
11
稳定性研究
目的： 在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律， 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依 据，同时通过试验建立药品的有效期。
12
稳定性研究
术语：
• 承诺批： 在注册申请时，承诺在获得批准后，开 始进行或继续完成稳定性研究的原料药或制剂的生 产规模的批次。
• 气候带：根据常规的年度气候状况ICH将全球划分 为4个区。在中国上市的产品采用气候带II做为标准 条件。
• 稳定性：当在上市包装的条件下贮存，在整个药品 的有效期内，药物的特性和/或性能始终在生产者规 定的限度内。
13
稳定性研究
国际气候带： 气候带
温度（oC） 相对湿度（%）
I 温带
21
40
II 地中海气候、亚热带 25
22
承诺批稳定性研究
• 批的选择
新产品在市场的投放－ 大批量生产的前3批，可在获得产品批准文号前开 始，也可在其后开始。 工艺验证（销售规模）的典型批或头3个销售批。
• 贮存条件
由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 25ºC 2ºC, 60%RH 5%RH 如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存 条件。
3 ＋1
• 变更直接接触药品的包装材料 (变更塑料复合硬片）
（1－3）＋1
• 变更直接接触药品的包装材料 （固体制剂瓶装改为泡罩装）
3＋1
OGS 无 无 无 无 1 无 无
LTS 3 1－3 1－2 3 无 1－3 3
26
发生变更时的稳定性研究 （3）
变更内容
• 变更固体制剂包装系统中 干燥剂的组成、比例
无 无 无
LTS无 1－33 无 1－ 33 3 225
发生变更时的稳定性研究 （2）
变更内容
AS
•辅料种类重大变化 (如：半固体添加了新的渗透促进剂） （1－3）＋1
•辅料用量变更
（1－3）＋1
•变更辅料来源 （如：从动物源变为植物源）
（1－2）＋1
• 延长有效期
无
• 变更直接接触药品的包装材料 的供应商
变更行动完成
是
通知相关部门行动已经完成 变更管理协调员
最终批准 QA 经理
变更生效的反馈 相关部门
7
变更批准前的行动
实现变更所需考虑的相关行动：
• 验证 • 稳定性研究 • 修改SOP或相关文件 • 员工培训等
举例： 对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有： 1.包装工艺验证 2.跟踪稳定性试验 3.修改相关文件等
23
进行中稳定性试验 (on-going stability, OGS)
• 批的选择
单一规格产品 - 每年一批；如果批次≥100，则每年两批 - 发生变更或差异时
多规格，且贮存条件相同的产品 - 每个规格至少一批 - 如果已有稳定性数据的支持（没有显著变更），那么可每年轮换一个规格来做。
产品变更批 同一年的额外批 （如：有偏差批、验证批、变更批）可以替代“正常”的进行中稳 定性试验。如果发生替代，必须要保证此批对于该产品的生产具有代表性。 特殊批： 为了调查和监控特殊批（如：返工批、再加工批）产品偏差的影响，若 不能排除对产品稳定性的影响，其产品必须要执行进行中稳定性研究
• 批的选择
在中国注册的新产品－ 前3个试验批（小批量），仅用于注册目的。批 量规定见中国药典（2005版)附录XIX C。 变更要求
• 贮存条件
由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 25ºC 2ºC, 60%RH 5%RH 如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准 贮存条件。
不同设备（不同设计及操作原则） （1－3） ＋ 1
• 生产规模（因子>2） • 生产规模 （因子<2)
• 制剂过程关键参数的变更
• 制剂过程重大变更 （如：变更制粒方法）
• 主药/辅料比例的变更
• 新规格
• 变更辅料种类
（1－3） ＋ 1 无
（1－3）＋1 （1－3）＋1
3 3 2＋1
OGS
无 无
无 1 无 无
商的变更 包装材料设计样稿和内容的变更 其它在政府注册、备案的技术文件的变更 技术变更
4
变更执行过程中各部门的职责
变更的发起
申请者
变更可能涉及到的部门
公司中各个部门
变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪
变更管理协调员
变更后续行动的执行
行动列表上变更行动的执行人
变更行动的反馈
29
变更管理及稳定性试验举例
练习1. 背景： 工厂现在有且仅有一家初级包材PVC/PVDC的供应商，为了减 小供货风险（质量因素、价格因素等），现需要开发另一家 PVC/PVDC供应商作为可选择的供应商。
• 贮存条件
在中国常规贮存条件为 : 40ºC 2ºC, 75%RH 5%RH 当6个月的稳定性试验结果超过有效期质量标准的规定，则应在中间条件下进一步做加速
稳定性试验（中间试验） : 30ºC 2ºC, 65%RH 5%RH
21
长期试验 （long term stability, LTS)
10
稳定性研究
依据：
• 中国药典附录：原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 • SFDA： 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 • 欧盟: I 、II类变化的资料规定1084/2003及1085/2003 • FDA：变更备案的管理规定21CFR 314.70 • ICH: a) 新的原料药、制剂的稳定性试验；
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稳定性研究
中间试验： 在偏离预期贮存条件/标签贮存条件，但又比加速试 验宽松的条件下进行的。（在加速试验条件下，6个 月内样品不符合制订的质量标准）。
试验条件：
包装： 市售包装 贮存条件： 30oC ＋ 2oC, 65％ ＋ 5％ 试验点： 至少4个试验点
0，1，2，3，6个月
19
稳定性研究
并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变。
2
变更所涉及到的范围
上市 撤销 其它
新产品 新的包装规格 新规格（含量） 产品 特定的包装规格 特定的规格（含量） ……
3
其它
产品外观 产品的成份组成/质量标准/有效期 产品的生产工艺和生产过程 取样、分析检测方法/放行程序 初级包装材料 成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产
变更行动的执行人
5
变更程序的流程
提交变更申请 给出变更申请编号 发放变更申请表给相关部门 相关部门给出各部门的反馈信息 变更申请是否批准 准备变更行动列表 行动的落实 变更执行情况的跟踪 变更的完成 变更全过程的批准 变更全过程完成的反馈
6
变更程序管理流程图
否
提出变更申请 申请者
根据行动列表跟踪变更执行情况 变更管理协调员
1，2，3，6 个月 （用于官方注册） 0，3，6 （用于变更后的内部决定）
16
稳定性研究
影响因素试验：
在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨 药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可 能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装 、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据 。仅用于对结果的评估。