循证医学-阿立哌唑ppt课件
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et al, Jody et al）；
但与维思通的对照结果在不同的研究中结果并 不一致
糖尿病 2004年10月美国FDA已经要求施贵宝公司在阿 立哌唑的说明书中加入新的警示“提示患者阿 立哌唑可以导致高血糖症等血糖调节障碍”
催乳素水平降低
目前的研究显示阿立哌唑与催乳素升高无关， 而表现为血清催乳素水平的降低 催乳素水平降低到底能导致哪些临床结果目 前尚不清楚
因为作用部位的不确定性将导致：
①阳性症状恶化，加重患者的精神症状
②疗效不明确、无法进行剂量滴定 无法进行 “用药管理”
临床证据已证明使用阿立哌唑会加重患者的阳性症状
2. 没有明确的量效关系
①制并不明确，因为
①多通路作用往往对剂量掌控有更高要求，而 阿立哌唑没有准确的滴定原则 ②激动/拮抗同时存在使得作用机制间的互相牵 制而导致量效关系的不明确（已被临床数据证实)
<新型抗精神病药物 疗效的荟萃分析>
-2003年《精神病学档案
Archives of General Psychiatry》
本究是迄今为止规模 最大、最全面的荟萃分 析(meta-analysis）
学术背景
John Davis, 是精神科和数据分析领域的两栖权威,
也是第一位运用Meta-Analysis手段对精神分裂症文献
•
达血浆稳态需 2 周之后，而不能够迅速调整 剂量， 不良反应在药物减药、停用后消退也会较慢
•
阿立哌唑缺乏明确的剂量－疗效关系 造成药物滴定（加药或减药）及换药困难
小结：
阿立哌唑机理有待进一步证实 阿立哌唑目前的急性期研究只显示疗效好于安慰剂，并不 优于氟哌啶醇及维思通 任何固定剂量组研究均未显示高剂量组疗效>低剂量组 长期疗效，较安慰剂降低复发，与氟哌啶醇比较优势不明 显 EPS发生率并不低，静坐不能发生率高于维思通 体重增加较奥氮平轻，但与维思通的比较不明确；糖尿 病问题已被警示 泌乳素水平较安慰剂降低，可能对免疫系统有影响
长期疗效比较
复发率的比较:阿立哌唑vs.安慰剂 (26周－双盲对照研究)
60%
复发率的比较:维思通vs.氟哌啶醇 (1年－双盲对照研究)
50%
57%
50%
39.9%
40%
40%
34%
30%
25.4%
30%
20%
20%
10%
10%
0%
0%
阿立哌唑15mg
安慰剂
维思通4.9mg
氟哌啶醇11.7mg
•阿立哌唑复发率仅低于安慰剂 •1年的研究结果显示：维思通的复发率明显低于氟哌啶醇
（国内仿制品的RCT研究尚少）
与新型药物急性期的疗效比较
‡P<0.001 *P<0.005 (与安慰剂对照)
• 阿立哌唑疗效好于安慰剂；但并不优于维思通6mg • 阿立哌唑30mg组疗效并不好于20mg，提示高剂量不一定获得疗效的改善
Potkin et al; Arch. Gen. Psych 2003; 60: 681-690
Pigott et al J Clin Psychiatry 2003; 64:1048-56 Csernansky JG et al.《 新英格兰医学杂志》. 2002,346(1):16–22.
阿立哌唑EPS发生率与维思通相似
维思通较阿立哌唑更低的 EPS发生率 *
35% 30%
静坐不能Barnes评分
Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004
2周时维思通的疗效明显优于喹硫平
2周时PANSS总减分比较
*P<0.001
vs 安慰剂 喹硫平
P 0.001vs
Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004
2周时维思通对五维症状的改善明显优于 喹硫平
Aripiprazole 20 mg (n=101) Aripiprazole 30 mg (n=100) Risperdal 6 mg (n=99) 安 慰 剂 n=103
评分* 阿立哌唑20mg 阿立哌唑30mg 维思通 6 mg 安慰剂 0.15 0.18 0.14 0.11
不良反应发生率
25% 20% 15% 10% 5% 0%
2.激动突触前膜 DA2自受体
增加DA功能
2.阻断5-HT2a受体
改善情感、 阴性症状
增加5-HT1a 兴奋性
中脑边缘通路 DA功能亢进：阳性症状
对阿立哌唑机制的几个疑问？
国内经销厂家也在探讨的问题
1. 作用部位选择的不确定性
①中脑边缘：对突触前膜 DA2 自受体是否也有 激动作用？ ②中脑皮质：对突触后膜DA2受体是否也有拮抗 作用？
1b
2a
2b
B
单一的队列研究（包括质量较差的RCT） 结局研究
病例对照研究的系统综述 单一的病例对照研究
2c
3a 3b
C
D
4
5
系列病例分析及质量较差的病例对照研究
专家意见
最弱
荟萃分析（Meta－Analysis）
Meta-Analysis产生的背景
随机对照试验（RCT）有可能存在样本量小、或出现 假阳性、假阴性的问题 所以，对同一问题的临床试验有可能得出不同的结果， 导致对药物评价的不准确
2 周 1- 5天
N=153
单 药 治 疗 5-8天
4-6mg/d 600-800mg/d
4周
维思通 喹硫平 安慰剂
2
4－6mg/d
精神分裂症或 分裂情感障碍 的住院患者
N=156 N=73
2 400-600mg/d
根据需求可以 可以合并精神 药物治疗
1
平均剂量：维思通:4.31.1mg/d ；喹硫平:523.8 168.2mg/d 排除已经7天内接受维思通或喹硫平治疗，或60天内接受氯氮平、 或长效针剂、ECT治疗的患者
近年有研究显示: 催乳素是一种具有免疫 刺激作用的激素,对免疫细胞的功能具有 重要影响,并与许多免疫相关疾病的发生 有关
由于目前的临床研究尚少，关于大量人群的用药安全性 需待长期大量的临床资料才能发现
阿立哌唑，服用是否更方便?
长半衰期（75小时）决定了阿立哌唑可每日一 次给药，但是随即也带来与其相关的潜在不利 因素：
综合分析的专家
《精神病学档案》在精神科学界是一份学术地位极高 的杂志，2003年SCI分值是10.6；而我们常见的《临床 精神病学杂志 J of Clin Psy》是4.74
目前汇集文献最广的荟萃分析：对所有1953年-2002年
间发表的有关精神分裂症治疗的RCT研究
是否所有新型抗精神病药都一样有效？
减少EPS
改善阴 性症状 增加DA功能
改善情感、 和阴性症 状
1.阻断突触后 膜DA2受体
2.阻断5-HT2a受体
增加5-HT1a 兴奋性
中脑边缘通路 DA功能亢进：阳性症状
阿立哌唑MOA
改善阴 性症状
中脑皮质通路 DA功能低下： 阴性症状 认知损害 改善 阴性 症状 2.激动5-HT1a受体
改善情感 症状 降低 EPS 3.不作用于黑质纹状体 改善 阳性 症状 1.阻断突触后膜 DA2受体
循证医学-阿立哌唑
循证医学的思考方法帮 助我们找到更科学的临 床解决方案
循证医学：EVIDENCE-BASED
MEDICINE
•指遵循证据的医学。循证医学提倡将临床实践和
从文献得到的研究证据结合起来，为病人的诊治
做出最佳决策 医师的临床实践 最好的研究证据
目的
保证临床医疗决策的科学化
循证医学将为我们解决上述难题提供一条有效的捷径！
量效关系不明确，剂量调整需在2周后
维思通与喹硫平对精神分裂症住院患者的症 状改善及准备出院患者比例的观察
随机、双盲、国际多中心的与安慰剂对照研究
Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004
研究设计
双盲、国际多中心（30个中心）、6周分阶段的对照研究
4. 复杂的作用机制给用药管理带来难题
1. 阿立哌唑的半衰期和其“复杂”的机制导致用药 两周才能达到疗效的稳态，才可以进行剂量滴定 2. 将影响精神分裂症急性期的治疗 3. 因为剂量滴定、疗效管理、安全性管理都
要等到两周后才能开展，这将为治疗带来很大的
麻烦和“危险”
国外临床研究中阿立哌唑与安 慰剂和RIS的 疗效和安全性的比较
2周时维思通组有效患者的比例 明显高于喹硫平组
2周时有效率比较
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
p=0.08
ES:-0.008 ES:-0.003
传统 药物
•维思通的疗效优于传统抗精神病药物 •喹硫平和阿立哌唑与传统药物相当
Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003(June);60(6):553-564
关于阿利哌唑的疑问：
对于共识调查和荟萃分析关于阿立
3. 阿立哌唑不作用于结节漏斗和黑质纹状 体作用机制与临床表现不一致
1. 现有的临床资料并不支持阿立哌唑不作用于黑 质纹状体的理论，相反其发生静坐不能和 EPS 的比率并不低
2. “血催乳素水平”与“催乳素相关症状”是 否具因果关系，目前学术界尚无定论 3. 临床资料显示阿立哌唑会导致血催乳素水平下 降，这将产生怎样的临床结局，由于阿立哌唑 的用药经验太少，有关资料尚需积累
EPS
* Barnes静坐不能评定量表
• 阿立哌唑EPS发生率与维思通相似, 组间未见显著性差异 • 在静坐不能方面阿立哌唑组评分较高, 但尚未达到与维思通及 安慰剂组间的显著性差异
Potkin et al, Arch. Gen. Psych. 2003, 60, 681-690
体重增加／糖尿病
体重增加 阿立哌唑引起的体重增加好于奥氮平（Cornblatt
相对于氟哌啶醇的效应值
-18 p=2x10 0.70
0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 -0.10 -0.20 -0.30
p=3x10-17 p=2x10-12 p=3x10-9 p=0.03 p=NS p=NS
ES:0.25 ES:0.21
新型 药物
p=NS p=NS
循证医学强调证据
证据来自设计严谨、执行严格的临床研究 临床研究设计类型
病例报告（Case Report）
病例分析（Case Series）
横断面研究（Cross-sectional Study） 病例对照研究（Case-control Study）
队列研究（Cohort study）
• 完整的随机对照临床试验；
• 纳入的试验应与研究题目相关；
• 纳入的试验在设计上应具有可比行; • 检索研究文献的标准应客观、统一，相关文献 的检索应尽可能在权威的公共文献库或公共网 站；
• 应尽可能全面地检索、分析已发表或已公布的 研究结果，有倾向性的选择文献将带来研究结 果的偏倚，甚至误导。
荟萃分析的举例
哌唑的一点共同的疑问:为何在荟萃
分析中疗效同传统药物无差异,但共
识调查却将其放在一线选择中的较 高位置?
精神分裂症病理机制
多巴胺通路
中脑皮质通路 DA功能低下： 阴性症状 认知损害
中脑边缘通路 DA功能亢进：阳性症状
维思通 MOA
中脑皮质通路 DA功能低下： 阴性症状 认知损害
3.黑质纹状体 阻断5-HT2a受体 增加DA功能 改善阳 性症状
随机对照实验（Randomized clinical trial） Meta分析（Meta-analysis）
循证医学证据分级水平及依据
根据研究的性质分4个等级，根据资料的证据强度分5个水平 分级 A 证据水平 1a 研究种类 Meta-Analysis分析多个RCT的系统综述 高质量的单一RCT 队列研究的系统综述 证 据 力 度 最强
Meta-Analysis是综合多个RCT研究结果，使用精准 的统计分析方法，从而解决单个RCT研究的缺陷
增加了样本量，增大了论证的把握 最大程度地解决假阳性、假阴性问题 对设计及执行质量很差的研究、有偏倚的资料、没有 意义的资料，不能寄希望通过Meta-Analysis得到可 信的结论
纳入 Meta-analysis 的 RCT 要求
2周时PANSS五维症状减分比较
0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8
*† *† † *†
阳性症状
阴性症状
思维紊乱
敌意/兴奋 焦虑/抑郁
维思通(n=153) 喹硫平(n=156) 安慰剂(n=73) *P<0.05 vs 安慰剂 †P<0.05 vs 喹硫平
Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004
但与维思通的对照结果在不同的研究中结果并 不一致
糖尿病 2004年10月美国FDA已经要求施贵宝公司在阿 立哌唑的说明书中加入新的警示“提示患者阿 立哌唑可以导致高血糖症等血糖调节障碍”
催乳素水平降低
目前的研究显示阿立哌唑与催乳素升高无关， 而表现为血清催乳素水平的降低 催乳素水平降低到底能导致哪些临床结果目 前尚不清楚
因为作用部位的不确定性将导致：
①阳性症状恶化，加重患者的精神症状
②疗效不明确、无法进行剂量滴定 无法进行 “用药管理”
临床证据已证明使用阿立哌唑会加重患者的阳性症状
2. 没有明确的量效关系
①制并不明确，因为
①多通路作用往往对剂量掌控有更高要求，而 阿立哌唑没有准确的滴定原则 ②激动/拮抗同时存在使得作用机制间的互相牵 制而导致量效关系的不明确（已被临床数据证实)
<新型抗精神病药物 疗效的荟萃分析>
-2003年《精神病学档案
Archives of General Psychiatry》
本究是迄今为止规模 最大、最全面的荟萃分 析(meta-analysis）
学术背景
John Davis, 是精神科和数据分析领域的两栖权威,
也是第一位运用Meta-Analysis手段对精神分裂症文献
•
达血浆稳态需 2 周之后，而不能够迅速调整 剂量， 不良反应在药物减药、停用后消退也会较慢
•
阿立哌唑缺乏明确的剂量－疗效关系 造成药物滴定（加药或减药）及换药困难
小结：
阿立哌唑机理有待进一步证实 阿立哌唑目前的急性期研究只显示疗效好于安慰剂，并不 优于氟哌啶醇及维思通 任何固定剂量组研究均未显示高剂量组疗效>低剂量组 长期疗效，较安慰剂降低复发，与氟哌啶醇比较优势不明 显 EPS发生率并不低，静坐不能发生率高于维思通 体重增加较奥氮平轻，但与维思通的比较不明确；糖尿 病问题已被警示 泌乳素水平较安慰剂降低，可能对免疫系统有影响
长期疗效比较
复发率的比较:阿立哌唑vs.安慰剂 (26周－双盲对照研究)
60%
复发率的比较:维思通vs.氟哌啶醇 (1年－双盲对照研究)
50%
57%
50%
39.9%
40%
40%
34%
30%
25.4%
30%
20%
20%
10%
10%
0%
0%
阿立哌唑15mg
安慰剂
维思通4.9mg
氟哌啶醇11.7mg
•阿立哌唑复发率仅低于安慰剂 •1年的研究结果显示：维思通的复发率明显低于氟哌啶醇
（国内仿制品的RCT研究尚少）
与新型药物急性期的疗效比较
‡P<0.001 *P<0.005 (与安慰剂对照)
• 阿立哌唑疗效好于安慰剂；但并不优于维思通6mg • 阿立哌唑30mg组疗效并不好于20mg，提示高剂量不一定获得疗效的改善
Potkin et al; Arch. Gen. Psych 2003; 60: 681-690
Pigott et al J Clin Psychiatry 2003; 64:1048-56 Csernansky JG et al.《 新英格兰医学杂志》. 2002,346(1):16–22.
阿立哌唑EPS发生率与维思通相似
维思通较阿立哌唑更低的 EPS发生率 *
35% 30%
静坐不能Barnes评分
Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004
2周时维思通的疗效明显优于喹硫平
2周时PANSS总减分比较
*P<0.001
vs 安慰剂 喹硫平
P 0.001vs
Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004
2周时维思通对五维症状的改善明显优于 喹硫平
Aripiprazole 20 mg (n=101) Aripiprazole 30 mg (n=100) Risperdal 6 mg (n=99) 安 慰 剂 n=103
评分* 阿立哌唑20mg 阿立哌唑30mg 维思通 6 mg 安慰剂 0.15 0.18 0.14 0.11
不良反应发生率
25% 20% 15% 10% 5% 0%
2.激动突触前膜 DA2自受体
增加DA功能
2.阻断5-HT2a受体
改善情感、 阴性症状
增加5-HT1a 兴奋性
中脑边缘通路 DA功能亢进：阳性症状
对阿立哌唑机制的几个疑问？
国内经销厂家也在探讨的问题
1. 作用部位选择的不确定性
①中脑边缘：对突触前膜 DA2 自受体是否也有 激动作用？ ②中脑皮质：对突触后膜DA2受体是否也有拮抗 作用？
1b
2a
2b
B
单一的队列研究（包括质量较差的RCT） 结局研究
病例对照研究的系统综述 单一的病例对照研究
2c
3a 3b
C
D
4
5
系列病例分析及质量较差的病例对照研究
专家意见
最弱
荟萃分析（Meta－Analysis）
Meta-Analysis产生的背景
随机对照试验（RCT）有可能存在样本量小、或出现 假阳性、假阴性的问题 所以，对同一问题的临床试验有可能得出不同的结果， 导致对药物评价的不准确
2 周 1- 5天
N=153
单 药 治 疗 5-8天
4-6mg/d 600-800mg/d
4周
维思通 喹硫平 安慰剂
2
4－6mg/d
精神分裂症或 分裂情感障碍 的住院患者
N=156 N=73
2 400-600mg/d
根据需求可以 可以合并精神 药物治疗
1
平均剂量：维思通:4.31.1mg/d ；喹硫平:523.8 168.2mg/d 排除已经7天内接受维思通或喹硫平治疗，或60天内接受氯氮平、 或长效针剂、ECT治疗的患者
近年有研究显示: 催乳素是一种具有免疫 刺激作用的激素,对免疫细胞的功能具有 重要影响,并与许多免疫相关疾病的发生 有关
由于目前的临床研究尚少，关于大量人群的用药安全性 需待长期大量的临床资料才能发现
阿立哌唑，服用是否更方便?
长半衰期（75小时）决定了阿立哌唑可每日一 次给药，但是随即也带来与其相关的潜在不利 因素：
综合分析的专家
《精神病学档案》在精神科学界是一份学术地位极高 的杂志，2003年SCI分值是10.6；而我们常见的《临床 精神病学杂志 J of Clin Psy》是4.74
目前汇集文献最广的荟萃分析：对所有1953年-2002年
间发表的有关精神分裂症治疗的RCT研究
是否所有新型抗精神病药都一样有效？
减少EPS
改善阴 性症状 增加DA功能
改善情感、 和阴性症 状
1.阻断突触后 膜DA2受体
2.阻断5-HT2a受体
增加5-HT1a 兴奋性
中脑边缘通路 DA功能亢进：阳性症状
阿立哌唑MOA
改善阴 性症状
中脑皮质通路 DA功能低下： 阴性症状 认知损害 改善 阴性 症状 2.激动5-HT1a受体
改善情感 症状 降低 EPS 3.不作用于黑质纹状体 改善 阳性 症状 1.阻断突触后膜 DA2受体
循证医学-阿立哌唑
循证医学的思考方法帮 助我们找到更科学的临 床解决方案
循证医学：EVIDENCE-BASED
MEDICINE
•指遵循证据的医学。循证医学提倡将临床实践和
从文献得到的研究证据结合起来，为病人的诊治
做出最佳决策 医师的临床实践 最好的研究证据
目的
保证临床医疗决策的科学化
循证医学将为我们解决上述难题提供一条有效的捷径！
量效关系不明确，剂量调整需在2周后
维思通与喹硫平对精神分裂症住院患者的症 状改善及准备出院患者比例的观察
随机、双盲、国际多中心的与安慰剂对照研究
Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004
研究设计
双盲、国际多中心（30个中心）、6周分阶段的对照研究
4. 复杂的作用机制给用药管理带来难题
1. 阿立哌唑的半衰期和其“复杂”的机制导致用药 两周才能达到疗效的稳态，才可以进行剂量滴定 2. 将影响精神分裂症急性期的治疗 3. 因为剂量滴定、疗效管理、安全性管理都
要等到两周后才能开展，这将为治疗带来很大的
麻烦和“危险”
国外临床研究中阿立哌唑与安 慰剂和RIS的 疗效和安全性的比较
2周时维思通组有效患者的比例 明显高于喹硫平组
2周时有效率比较
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
p=0.08
ES:-0.008 ES:-0.003
传统 药物
•维思通的疗效优于传统抗精神病药物 •喹硫平和阿立哌唑与传统药物相当
Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003(June);60(6):553-564
关于阿利哌唑的疑问：
对于共识调查和荟萃分析关于阿立
3. 阿立哌唑不作用于结节漏斗和黑质纹状 体作用机制与临床表现不一致
1. 现有的临床资料并不支持阿立哌唑不作用于黑 质纹状体的理论，相反其发生静坐不能和 EPS 的比率并不低
2. “血催乳素水平”与“催乳素相关症状”是 否具因果关系，目前学术界尚无定论 3. 临床资料显示阿立哌唑会导致血催乳素水平下 降，这将产生怎样的临床结局，由于阿立哌唑 的用药经验太少，有关资料尚需积累
EPS
* Barnes静坐不能评定量表
• 阿立哌唑EPS发生率与维思通相似, 组间未见显著性差异 • 在静坐不能方面阿立哌唑组评分较高, 但尚未达到与维思通及 安慰剂组间的显著性差异
Potkin et al, Arch. Gen. Psych. 2003, 60, 681-690
体重增加／糖尿病
体重增加 阿立哌唑引起的体重增加好于奥氮平（Cornblatt
相对于氟哌啶醇的效应值
-18 p=2x10 0.70
0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 -0.10 -0.20 -0.30
p=3x10-17 p=2x10-12 p=3x10-9 p=0.03 p=NS p=NS
ES:0.25 ES:0.21
新型 药物
p=NS p=NS
循证医学强调证据
证据来自设计严谨、执行严格的临床研究 临床研究设计类型
病例报告（Case Report）
病例分析（Case Series）
横断面研究（Cross-sectional Study） 病例对照研究（Case-control Study）
队列研究（Cohort study）
• 完整的随机对照临床试验；
• 纳入的试验应与研究题目相关；
• 纳入的试验在设计上应具有可比行; • 检索研究文献的标准应客观、统一，相关文献 的检索应尽可能在权威的公共文献库或公共网 站；
• 应尽可能全面地检索、分析已发表或已公布的 研究结果，有倾向性的选择文献将带来研究结 果的偏倚，甚至误导。
荟萃分析的举例
哌唑的一点共同的疑问:为何在荟萃
分析中疗效同传统药物无差异,但共
识调查却将其放在一线选择中的较 高位置?
精神分裂症病理机制
多巴胺通路
中脑皮质通路 DA功能低下： 阴性症状 认知损害
中脑边缘通路 DA功能亢进：阳性症状
维思通 MOA
中脑皮质通路 DA功能低下： 阴性症状 认知损害
3.黑质纹状体 阻断5-HT2a受体 增加DA功能 改善阳 性症状
随机对照实验（Randomized clinical trial） Meta分析（Meta-analysis）
循证医学证据分级水平及依据
根据研究的性质分4个等级，根据资料的证据强度分5个水平 分级 A 证据水平 1a 研究种类 Meta-Analysis分析多个RCT的系统综述 高质量的单一RCT 队列研究的系统综述 证 据 力 度 最强
Meta-Analysis是综合多个RCT研究结果，使用精准 的统计分析方法，从而解决单个RCT研究的缺陷
增加了样本量，增大了论证的把握 最大程度地解决假阳性、假阴性问题 对设计及执行质量很差的研究、有偏倚的资料、没有 意义的资料，不能寄希望通过Meta-Analysis得到可 信的结论
纳入 Meta-analysis 的 RCT 要求
2周时PANSS五维症状减分比较
0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8
*† *† † *†
阳性症状
阴性症状
思维紊乱
敌意/兴奋 焦虑/抑郁
维思通(n=153) 喹硫平(n=156) 安慰剂(n=73) *P<0.05 vs 安慰剂 †P<0.05 vs 喹硫平
Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004