Sesn1和Sesn2对DOX诱导的心脏毒性的保护作用

实验结果
➢ DOX提高小鼠心脏Sestrin1和Sestrin2的表达 ➢ Sestrin1和Sestrin2对DOX诱导的心肌细胞死亡的保护作用 ➢ Sestrin1和Sestrin2的丢失加重DOX引起的心脏损害 ➢ 在DOX损伤期间，Sestrin是维持心脏功能所必需的 ➢ 在DOX损伤期间，sestrin需要维持AMPK活性 ➢ 在DOX损伤过程中，需要sestrin抑制mTORC1的活性 ➢ Sestrin对DOX损伤时维持自噬至关重要
DOX提高小鼠心脏Sestrin1和Sestrin2的表达
Sestrin1和Sestrin2对DOX诱导的心肌细胞死亡的保护作用
Sestrin1和Sestrin2的丢失加重DOX引起的心脏损害
在DOX损伤期间，Sestrins是维持心脏功能所必需的
在DOX损伤期间，sestrin需要维持AMPK活性，抑制 mTORC1的活性
Sestrin1和Sestrin2对阿霉素心脏毒性的保护作用
摘要
➢ 作为应激诱导代谢调节因子的Sestrins家族蛋白的成员，Sestrin1和Sestrin2对于抑制阿霉素心 脏毒性和协调AMPK-mTORC1-自噬信号网络的心脏保护至关重要。
➢ 注射阿霉素后，小鼠心脏Sestrin1和Sestrin2的表达均显著增加。基因消融Sestrin1和Sestrin2 使小鼠更易受阿霉素的影响，并加重了阿霉素诱导的心脏病理学改变，包括心肌细胞凋亡和心 功能不全。
SESN2改善Dox对Parkin介导的有丝分裂的抑制作用
Dox降低SESN2与Parkin和p62的相互作用
机制示意图
试验方法
Sesn1-/和Sesn2-/小鼠最初分别在C57BL/6N和C57BL/6×129背景中产生（5，35），然后回交 到C57BL/6J背景（35，39）。小鼠系间杂交产生Sesn1-/Sesn2-/double knockout（Sesn1/2DKO或DKO）小鼠，并与相同C57BL/6J背景的WT小鼠共住。以2 mg/mL的溶液制备药物级阿霉 素（DOX），从Teva肠外药物（NDC 0703-5046-01）中获得。10个月大的WT和Sesn1/2-DKO 雄性小鼠用单次89只腹腔注射20 mg/kg体重的DOX（DOX组）或等量的Dulbecco-s无钙/无镁磷 酸盐缓冲盐水（PBS，来自Invitrogen）治疗。注射量在300至400微升（10微升/克体重）之间。 所有DOX/PBS注射均在同一天下午1点至2点进行。注射后24小时，密歇根大学弗兰克尔心血管 中心生理表型中心的94名经验丰富的小鼠超声学家对小鼠进行了超声心动图检查（每组4只，下 午1点至2点）。
大鼠心脏超声
Dox降低SD大鼠心脏和NRCMsSESN2蛋白水平减弱Dox诱导的心 肌病
SESN2降低Dox诱导的心肌细胞凋亡及改善NRCMs线粒体功能
SESN2降低Dox诱导的心肌细胞凋亡及改善NRCMs线粒体功能
SESN2减轻Dox诱导的线粒体结构损伤
SESN2逆转Dox诱导的有丝分裂抑制
➢ 这些病激活。 与AMPK下调和mTORC1 上调相一致，心肌组织自噬活性降低，自噬底物p62/SQSTM1显著 积累。
➢ 综上所述，我们的结果表明Sestrin1和Sestrin2是重要的心脏保护蛋白，协调代谢信号通路和 自噬，以减少心脏对阿霉素损伤的反应。增强这种保护机制可为预防和治疗阿霉素心脏毒性提 供新的治疗理论。
Sestrin对DOX损伤时维持自噬至关重要
文章思路
SESN2通过挽救细胞自噬和改善线粒体功能对阿霉素 诱导的心肌病起保护作用
摘要
➢ 用Dox处理Sprague-Dawley大鼠和新生大鼠心肌细胞。评估SESN2的表达。通过功能性增失 实验评价SESN2对Dox所致心脏毒性的影响。
➢ Dox刺激后SESN2蛋白表达显著降低。Dox和sgRNA对SESN2的敲除均能抑制Parkin介导的 有丝分裂，导致心肌细胞凋亡和线粒体功能障碍。SESN2的异位表达对Dox诱导的心肌细胞凋 亡、线粒体损伤和心功能不全有明显的保护作用。
➢ 机制上，SESN2与Parkin和p62相互作用，促进Parkin向线粒体的积累，减轻Dox对Parkin介 导的有丝分裂的抑制作用。最终，在SESN2过度表达后，受损线粒体的清除和线粒体功能得 到改善。SESN2通过改善线粒体功能和有丝分裂功能，对Dox引起的心脏毒性具有保护作用。
实验结果
➢ Dox降低SD大鼠和NRCMs心脏SESN2蛋白水平 ➢ SESN2减弱Dox诱导的心肌病 ➢ SESN2降低Dox诱导的心肌细胞凋亡及改善NRCMs线粒体功能 ➢ SESN2减轻Dox诱导的线粒体结构损伤 ➢ SESN2逆转Dox诱导的有丝分裂抑制 ➢ SESN2改善Dox对Parkin介导的有丝分裂的抑制作用 ➢ Dox降低SESN2与Parkin和p62的相互作用