FDA对水系统的要求(翻译稿)

FDA 对水系统的要求
纯水：H2O 分子量：18.02
纯水是通过一种适当的方法获得的。

它可按照美国环境保护局的国家基本饮水条例或欧盟和日本的相关条例从水中加工而得。

它不包括任何附加物质。

注解—纯水可作为法定制剂的原料使用，除非有其他特别的说明，也可用于检测和分析测定（见：水在原料和过程中以及在检测和分析测定中分离的通则和必要条件）。

在无菌试验下处理达到必要条件，或者首先使之无菌并且保护其不受微生物的污染的纯水，可用于无菌制剂，非经肠给药除外。

不可将纯水用于非经肠给药制剂的制备。

制备非经肠给药制剂可用注射用水，抑菌性注射用水，无菌注射用水。

总有机碳量和电导率试验可用于作为法定制剂的原料、在试验和分析中使用而生产的纯水。

大量用于商业的经包装纯水的所有测试均低于无菌纯水的规格，标签除外。

药用水
在生产、加工、配制药品时，水是最为广泛使用的物质、原材料或成份。

对这类水的微生物质量控制是很重要的，因为在水的纯化、贮存和分配过程中，水中的微生物可能会发生普遍存在的增殖。

如果这种水被用于最终产品的制造，这些微生物或其代谢产物可能会引起不良的后果。

如果水被用于生产药物的早期阶段，以及作为制备不同类别纯水的来源或饮用水，必须符合环境保护局（Environmental Protection Agency，EPA）发布的国家基本饮用水规定（National Primary Drinking Water Regulations，NPDWR ）(40 CFR141) 。

欧盟或日本的相关饮用水条例也可适用。

这些规定保证水中不存在大肠杆菌，如经确定该菌来自粪便，则可能预示着或表明其他来源于粪便的微生物的存在，包括可能对人致病的病毒。

另一方面，符合国家饮用水标准并不排除有其他微生物的存在，这类微生物不被作为公众卫生健康事件考虑，但是如果存在，在药物或制剂中会构成危害或被认为是不该有的。

由于这些原因，药用水有许多不同的级别。

水的类型
饮用水（Drinking Water）—饮用水还未被专论涉及，但必须符合EPA NPDWR 的
质量标准或欧盟、日本的相似规定。

饮用水可从不同的水源得到，包括公共水设施，私人供水系统（如井），或者是这些水源的混合供水。

饮用水可用于化学合成以及药品生产设备清洗的早期阶段。

饮用水是生产药用水的规定水源。

饮用水质量可随着季节的变化而变化，设计药用水的生产工序时必须考虑这一特点。

纯水（Purified Water）—纯水（见美国药典USP 专题文章）在生产法定制剂时作为辅料使用；在制药中用于某些设备的清洗；以及用于一些批量药用化学品的制备。

纯水必须符合离子和有机化学纯度的规定，而且必须防止微生物的增殖。

纯水是用饮用水制备的，是用单元操作方法纯化的，这种方法包括去离子化、蒸馏、离子交换、反渗透、过滤或其他合适的方法。

纯水系统必须经过验证。

在常规条件下生产，贮存和循环的纯水系统易于形成粘滞的微生物膜，这种膜可能是流出的水中存在活的微生物或内毒素超标的根源。

这些系统需要经常作清洁卫生处理和微生物监测以保证水在使用点的微生物质量。

无菌纯水（Sterile Purified Water）—无菌纯水是经包装并使其无菌的纯水。

无菌纯水用于非注射用剂型的制备，这种制剂需要用无菌的纯水。

注射用水（Water for Injection）—注射用水（见USP 专题文章）是生产注射剂时使用的一种辅料，也用于清洗某些设备和一些批量药用化合物的制备。

注射用水的来源或给水为饮用水，这种饮用水可能已经初步纯化，但最后还要经过蒸馏或反渗透处理。

注射用水必须符合纯水的所有化学规定，此外还须符合细菌内毒素的检测要求。

注射用水必须防止微生物的污染。

用于生产、贮存和分配注射用水的系统必须被设计成可以防止微生物污染和形成细菌内毒素，并且该系统必须经过验证。

无菌注射用水（Sterile Water for Injection）—无菌注射用水（见USP 专题文章）经包装并使其无菌的注射用水。

无菌注射用水是用于临时配方并作为无菌物分配的。

无菌注射用水可作为稀释剂用于非经肠产品（注射产品）。

无菌注射用水以单一剂量容器包装，每件不超过1 升。

抑菌性注射用水（Bacteriostatic Water for Injection）—抑菌性注射用水（见USP 专题文章）是无菌注射用水加一种或多种适当的抗菌性防腐剂制成的。

抑
菌性注射用水可作为稀释剂用于非经肠产品（注射产品）。

抑菌性注射用水用单一剂量或多剂量容器包装，容器容积不超过30ml。

灭菌冲洗用水（Sterile Water for Irrigation）—灭菌冲洗用水（见USP 专题文章）是用容量超过1 升的单一剂量容器包装的注射用水，目的是可以快速发放并使其无菌。

灭菌冲洗用水不需要符合小容量注射剂的颗粒物要求。

无菌吸入用水（Sterile Water for Inhalation）—无菌吸入用水（见USP 专题文章）是经包装并使其无菌注射用水，在吸入器中使用并用于吸入溶液的配制。

水的纯化贮存和分配系统的验证和鉴定确定药用水的纯化，贮存及分配系统的可靠性需要有一个适当的监测和观察时期。

通常，在保持纯水和注射用水的化学纯度上遇到的问题很少。

然而，要始终如一地符合已制定的微生物质量标准就比较困难了。

在各个取样点确定了操作标准后，典型的方案包括对主要生产点每日的抽样和检验，至少要进行一个月。

验证是一种用于取得和文档化证明的程序，以高度保证一种特定方法可始终如一地生产出符合已制定的质量标准的产品。

验证规定了关键性的过程参数及其运行范围。

验证方案要鉴定设计、安装、运行以及设备性能。

当系统已确定时，就要经过以下几个阶段：安装鉴定（IQ，Installation Qualification）；运行鉴定（OQ，Operational Qualification）及性能鉴定（PQ，Performance Qualification）。

图1为典型的水系统验证周期的图解说明。

水系统的典型验证方案包括下列步骤：
1.确定质量标准及运行参数。

2.确定适用于从现有水源生产所需质量水的生产系统及其辅助系统。

3.确定设备，控制和监测技术。

4.制定安装鉴定（IQ），包括仪器设备的校验，来证实图纸正确描述了水系统的竣工结构，而且在必要的时候，要有特定的检验来证实安装符合设计要求。

5.制定运行鉴定（OQ），包括测试和检查以证实设备，系统警戒装置以及控制器运行可靠，而且制定了合适的警戒和行动限值。

这一阶段的鉴定可能与下一步的鉴定内容有所重复。

6.制定预期的性能鉴定（PQ）以确定关键过程参数运行范围的适用性。

完成共存的或后面的性能鉴定，以证明系统在一定期间的重现性。

在这一验证阶段，要证
实主要质量和运行参数的警戒和行动限值。

7.要增补持续验证方案（也称作连续验证周期），包括水系统变更的机制以及建立和实施有计划的预防性维修保养，包括仪器设备的再校验。

此外，持续验证包括重大过程参数的监测方法及改正措施计划。

8.制定水系统运行性能和再鉴定的定期审查。

9.完成记录及步骤1～8 的文件编写。

药用水系统特殊用途的水的质量是由其使用要求决定的。

图2说明了不同药用用途水处理的随后连续加工步骤。

图3表明了一种选择合适的特殊药用水水质的典型评价过程。

这些图解可用来协助确定特定用水的规定要求并选定单元操作方法。

纯水及注射用水系统
生产纯水和注射用水系统的设计、安装和运行，包括类似的组件、控制方法和操作。

这两种水质量上的差异仅仅在于注射用水有细菌内毒素的规定和它们的生产方法上，至少在最后的制备阶段有差异。

质量要求上的相似，在设计水系统时提供了许多共同处以符合两者的要求。

关键的差别是水系统的控制程度和最后的纯化步骤需要保证除去细菌和细菌内毒素。

药用水的生产需要连续的单元操作（加工步骤），这些操作表达了特定的水质并保护了随后处理步骤的运行。

用来生产注射用水的最后单元操作限定为蒸馏及反渗透。

蒸馏法有性能可靠的悠久的历史，并可作为生产注射用水的单元操作加以验证。

其他生产技术，如超滤，可适当用于生产注射用水，但从目前来说，这一方法的经验不是众所周知的。

验证方案的设计应确定系统的适用性并可彻底了解纯化机理，运行条件范围，所需的预处理以及可能的故障方式。

验证方案还必须证明监测计划的有效性和建立持续验证的规定要求。

用中型装置进行试验对确定运行参数以及预期水质和鉴别故障方式可能是有价值的。

然而，特定单元的运行鉴定只可以作为安装运行系统验证的部分内容。

选择水系统的特定单元运行和设计特征应该考虑给水质量，此后生产步骤所选用的技术，水分配系统的范围和复杂性，以及有关文件的要求。

例如，在设计注射用水系统时，最终生产（蒸馏或反渗透）必须要有有效地降低细菌内毒素的能力，而且必须经过验证。

下面是对所选单元操作及其运行和验证有关事项地的简要说明。

这一综述是不够全面的，并未对所有的单元操作加以讨论，也没有谈到所有可能潜在的问题。

目的是突出重点在于设计、安装、运行和维修保养的问题，并且监测有利于水系统验证的参数。

过滤技术在水系统中起着重要的作用，而且过滤单元有各种不同的设计和应用。

从大型水系统的粗过滤器，如颗粒无烟煤、石英砂、黄沙和小型水系统的深层过滤筒，到控制细小微粒的薄膜过滤器中，去除效率是相差很大的。

单元滤器和系统的构造在过滤介质的类别和生产过程中的位置上有很大差别。

（薄膜过滤器使用将在后面章节讨论）颗粒或筒式过滤是被用于预过滤的。

它们能除去供水的固体杂质，并防止下游水系统组件遭到污染，这种污染会阻碍设备的运行性能以及缩短它们的有效使用寿命。

设计和操作的问题可能会影响深层过滤器工作性能，包括过滤介质中形成隙道，淤泥堵塞，微生物增长以及过滤介质的损失。

控制措施包括压力和流量的监测、反冲洗、消毒以及替换过滤介质。

一个重要的设计是考虑滤器孔径的大小以防止由于水流速不当而形成隙缝或介质损失。

活性炭床可吸收低分子量的有机物和氧化添加剂，如氯化物，并将它们从水中除去。

活性炭床是用来达到某一个质量标准的，可防止与下游的不锈钢表面，树脂和膜反应。

有关活性炭床主要关注的运行内容包括有利于微生物生长的倾向；
因水压而引起隙道的可能性；不能就地再生，以及细菌、内毒素、有机物和炭细粒的脱落。

控制措施包括适当高的水流速，热水或蒸汽消毒，反冲洗，吸附能力的检验和经常性地更换炭床。

化学添加剂和可再生的有机清除装置等技术可用来取代活性炭床。

化学添加剂在水系统中是用氯化物和臭氧控制微生物，增强絮状剂对悬浮物的去除能力，除去氯化物，调节pH和除去碳酸化合物的。

但要有随后的加工处理除去所加的化学物。

在系统设计和监测方案中应包括添加剂及随后的监测控制以保证除去添加剂及其反应产物。

有机清除装置使用大网格的阴离子交换树脂，能从水中除去有机物质和内毒素。

这种树脂可用适当的杀菌碱液再生。

运行所应注意事项为清除能力和树脂碎片的脱落，控制措施有出口水的检测，监测水系统的工作性能以及在下游用过滤器除去树脂细粒。

水软化剂除去钙镁等阳离子，这些离子会干扰下游生产设备的工作性能，如反渗透膜，去离子柱以及蒸馏装置等。

水软化树脂床是用氯化钠溶液（盐水）再生的。

需要注意的是微生物的增殖，由于水流速不当而形成的缝隙、树脂有机污物、树脂碎裂、以及用于再生的氯化钠溶液的污染。

控制措施有：在用水量少时使水循环；定期对树脂和盐水系统进行消毒；微生物控制装置的使用（如紫外光和通氯）；合适的再生频率；出口水的监测（硬度）和除去树脂细粒的下游过滤装置。

去离子（DI），电去离子（EDI）及电渗析（EDR）是除去阴、阳离子以提高水的化学质量的有效方法。

DI去离子系统有带电荷的树脂，这种树脂需要用酸和碱进行定期再生。

典型的方法是：阳离子树脂用盐酸或硫酸再生，用氢离子取代已俘获的阳离子；阴离子树脂用氢氧化钠或氢氧化钾再生，用氢氧离子取代已俘获的负离子。

这两种再生化学试剂都有杀菌作用，是控制微生物的一种方法。

去离子系统的设计应分开阴、阳离子或使其成为混合床，可再生的树脂罐也可用于这一目的。

EDI电去离子系统是混合树脂，选择性渗透膜和电荷的混合体，使（水和废弃浓缩液）恒流并不断再生。

水既进入树脂区也进入废弃浓缩区。

当水流经树脂时，就
被去离子而成为所要的水。

树脂起着导体的作用，使产生电位差，促使俘获的阴、阳离子流经树脂及合适的膜，将其浓缩并在废水流除去。

电位差也使树脂区的水
（产品水）电离成氢和氢氧离子。

这就使树脂可以不断再生而不需再生剂。

EDR电渗析的生产方法相似，只用电流和选择性渗透膜，把水流中的离子分开，浓缩并冲去。

然而，这一方法较电去离子的效果差些，因为它不用树脂以促进离子
的去除和电流的流动，再者电渗析装置要定期进行反极处理和冲洗以保持运行性能。

所有形式的去离子装置需关注的事项包括：细菌和内毒素的控制；化学添加剂对树脂及膜的影响；树脂的损耗、降解以及污染。

去离子装置特别要注意的问题包
括再生的频次、隙缝、混合床再生时的树脂分离以及混合空气污染（混合床）。

控制
措施可能有差异，但不外回路循环、用紫外光控制微生物、导电率的监测、树脂的
检测、混合空气的微孔过滤、微生物监测、经常再生以最大限度地减少微生物生长、
与水流量相适应的设备大小以及利用高温。

混合床再生管路的构造应保证再生的化
学物与所有内壁及树脂接触。

再生罐可能是污染源，应仔细监测。

全面认识树脂的
以前使用情况，再生与使用间的最短存储时间，以及适当的消毒方法是保证运行性
能良好的重要因素。

反渗析（RO）装置是用半透膜以及相当高的压差，促使水通过膜以使化学，微
生物和内毒素的质量有所提高。

生产过程的水流由进水、产品水（透析水）和废水
（弃去）组成。

水的预处理以及系统构造的改动是必需的，依靠水源以达到所要求
的运行性能和可靠性。

反渗析装置的设计和运行有关的注意事项有：膜材料对细菌
和消毒剂的敏感性；膜污染；膜完整性；密封的完好性以及废水的容积。

膜和封接
的完整性不好会导致产品水污染。

控制方法包括：水流的适当的预处理；挑选适合
的膜材料；完整性鉴定；膜设计如螺旋形以有利冲洗；定期消毒；监测压差；导电
率；细菌数以及总有机炭。

反渗析装置将单通道扩大为平行管道、废弃管道、两路
管道以及混合设计，这种构造可以提供更多的控制机会。

一个实例是用双通道设计
来提高其可靠性，质量和效率。

反渗析装置可以单独使用，也可以与去离子和电去
离子装置一起使用以有利于运行和质量。

超滤（Ultrafiltration）是用渗透膜的另一种技术。

与反渗析不同的是超滤是机械分离而不是渗透。

由于膜的过滤能力会减少大分子和微生物杂质量，如内毒素。

这一技术可能对中间或最后纯化步序是适用的。

与反渗析相似，超滤工作性能取决
于其他系统单元的运行和系统的构造。

值得注意的问题包括：膜材料与消毒剂的可容性；膜的完整性；颗粒和微生物污染；筒体滞留的污染物以及密封的完好性。

控制措施有：消毒；设计可冲洗的膜
表面；完整性鉴定；定期更换筒体；提高进水温度以及监测总有机炭和压差。

在操
作中附加的灵活性可以通过装置的安排实现，如并联或串联。

应注意防止造成水停
滞，这可能会促使辅助装置的微生物增长。

微生物过滤器（膜）（microbial retentive filters）可防止微生物和非常小的颗粒通过。

这种过滤膜用在贮罐空气和惰性气体的通气口和去离子装置混合床
再生用压缩空气的过滤。

需注意的地方是：贮罐排气口的冷凝水汽堵塞，这会造成
贮罐的机械损坏；在膜过滤器表面的细菌聚集，可能造成贮罐或去离子装置的污染。

控制措施有：使用疏水滤膜过滤器；加热排气过滤器套壳以防蒸汽冷凝。

部件在初
次使用前以及此后的定期灭菌，或定期更换过滤器也可用来作为控制方法。

微生物
过滤膜有时与纯化系统或水的分配管路结合在一起使用。

这类应用应仔细控制，因
为如前所述，这些部件可以成为微生物污染源。

如果过滤膜裂损或者微生物增长就可能有微生物释出。

在水系统的纯化和分配部分可以用其他控制微生物和细粒的
方法替代膜过滤法。

用来滤除微生物的过滤器应在开始使用前和此后的一定间期，经
消毒并进行完好性测试。

正电荷过滤介质（Positively charged filter media）通过静电吸引和吸附作用可减少内毒素量。

这种介质的应用与单元操作或分配系统有关，这取决于微生物的
控制要求。

去除微生物的过滤介质所需注意事项和控制方法与上节所述及的相仿。

注
意事项有流速、膜和封接的完整性、以及滤除能力，滤除能力可因滤器上一定的电荷
位势产生而受影响。

控制措施包括：监测压差和内毒素量；膜大小适中；膜完整性的
检测及把组件串联排列以防止穿透。

蒸馏装置是通过热汽化，去除雾滴和冷凝以达到化学和微生物的纯化。

有许多有效的设计，包括单效、多效和蒸汽压缩蒸馏器。

后两种构造由于其水的生产能力
率一般用在较大的水系统。

蒸馏水系统的进水质量控制较膜系统的要求低。

需要注意
范围有：在起动和运行期间杂质的带入、蒸馏液溢出、滞留水、泵和压缩机的密封设
计以及导电率（质量）的变化。

控制方法包括可靠的去除雾滴；目查或自动控制水位；
使用洁净泵和压缩机；排水良好；放空控制以及在管路上用导电检测和自动转换器把
不合质量的水自动转入废水流。

贮罐被包括在水分配系统中以优化设备的生产能力。

贮罐在保持不断供应符合生产要求水的同时也考虑到常规的维修。

贮罐的设计和运行需考虑以防止形成生物被
膜，最大限度地减少腐蚀，有助于化学消毒剂的使用和保护机械的完整性。

这些考虑
可包括使用内壁光滑的密封贮罐以及可喷洗的贮罐封顶。

这就减少腐蚀和生物膜的生
成而有助于用热或化学消毒。

贮罐要有排气以补偿水位改变的动力差。

这可以通过在与大气相通的排气口装一疏水性微生物过滤器实现。

也可用自动经膜过滤的压缩空气的加压和排气系统。

装有
破裂警戒装置的破裂盘可更好地保护贮罐的机械完好性。

分配的结构应该考虑到用循环的方法使水在管道里恒流，或定期提供冲洗系统。

经验表明连续循环系统更易于保养。

泵应被设计成全涡流流动以延缓生物膜的形成。

部件和分配管道应倾斜并装有放水口使系统中的水可以完全放尽。

水在分配系统中是高温循环的，应防止有死路和流
量低的情况，与阀门相连接口的长度与直径比至少为6。

在常温水分配系统中，应特
别注意防止凹陷区，并且要把水完全放尽。

从回路中放出的水不可再回到水系统中去。

分配的设计应包括贮罐取样阀以及其他的抽样阀的位置如循环水系统的回路管。

水的
基本抽样点应是使用处的放水阀。

与生产或辅助设备直接相连的设计应防止回流至控
制的水系统。

水分配系统应可消毒以控制微生物。

此系统在消毒或定期消毒情况下可
连续运行。

安装、结构材料和组件的选择
安装方法可影响机械强度，腐蚀和消毒系统的完好性，所以至为重要。

阀门安装高度要有利于重力排放。

管路支架应有一定的排放斜度，即使在剧热条件下也足以支
持上承管路。

系统部件（包括运行设备，贮罐以及分配管路）的连接方法需要仔细检
查以杜绝可能发生的问题。

不锈钢焊接处应接口良好，内部光洁，无腐蚀。

低碳不锈钢，必要时用的金属填料，惰性气体，自动电焊机以及定期检查和记录成文有助于保证合适的焊接质量。

随
后的清洗和钝化对除去污染和腐蚀物很重要，而且可重建钝态抗腐表面。

在有些情况
塑料可以融烧焊接，但也需要有光洁均匀的内壁。

由于可能有砂眼和化学反应，应避
免使用胶粘剂。

机械连接方法，如法兰盘管接，需要注意防止出现旁支，空隙，渗漏
及砂眼。

控制方法有：良好的定位；大小适中的垫片；适当的空间；封口施力均匀以
及防止用螺纹接口。

结构材料的选择应采用与消毒，清洗和钝化等控制方法相匹配的。

温度定值在选择适用材料时是一个重要因素，因为表面要经受很高的运行和消毒温度。

如果化
学品
或添加剂可以用来清洗，控制或消毒系统，则必须用耐受这些化学品或添加剂的材料。

材料还应适用于涡流和高速水流而不因腐蚀屏障的影响而磨损，如不锈钢三氧化二铬表面的钝化。

金属材料的抛光，如不锈钢，不管是用精研机抛光，还是用特殊抛
光粉或电抛光处理，总应有合适的系统设计，而且有满意的耐腐蚀和防止细菌活化的
作用。

需要用封口，垫圈，隔膜，过滤介质和膜的辅助设备和配件，不得使用可浸出、
散落和有利微生物生长的材料。

与不锈钢表面接触的绝缘物料应无氯化物以防止出现腐蚀裂损现象，这可导致系统污染，贮罐和重要系统部件的破坏。

为保证材料选择正确，以及作为系统鉴定和维修保养的参考，材料的规格标准是很重要的。

不锈钢的轧钢报告及不锈钢的成分，等级和对非金属物质的处理能力等资
料应加以审查其合适性并保存作参考用。

辅助设备的挑选应保证其不会成为污染的侵入源。

热交换器的设计应为套管或同心管冷凝器。

热交换器应有压差的监测或使用相等或质量更好的传热介质以防止发生
渗漏时出现的问题。

泵应有密封的消毒设计，以防止水的污染。

阀门应该有光滑的密
封内壁和受水冲洗的关阀装置，如隔膜阀。

在水流区进出的具有阀壳区或关阀装置的
阀门（如球心阀，旋塞阀，闸阀，球阀）应避免使用。

消毒
水系统的细菌控制基本是通过消毒完成的。

系统的消毒可以用热或化学方法。

在管路上装波长为254nm的紫外灯也可用来连续“消毒”系统中的水。

系统消毒的热方法包括定期或连续用循环热水以及用蒸汽。

这些方法仅限于能耐。