肾性骨病CKD-MBD评估与防治

SHPT治疗药物的发展：
活性维生素D及其类似物、拟钙剂
Richard Henderson, et al. HKMA CME Bulletin.March 2009
活性维生素D及其类似物作用机制
Dusso AS,et al.Semin Nephrol. 2004 Jan;24(1):10-6.
选择性与非选择性VDRA的区别
5期或透析
每月1次
每1-3个月1次
至少1-2次/月
每1-3个月1次
CKD分期
K/DOQI
CSN诊治指导
JSDT
KDIGO
碱性磷酸酶、25（OH）D监测
碱性磷酸酶：CKD4-5D患者6-12月1次iPTH水平升高，增加检测频率AKP检测配合iPTH检测能帮助临床推断骨病性质：AKP>正常水平2倍，不可能为低转换骨病；AKP正常，不可能为高转换骨病。25（OH）DCKD3-5D患者，建议监测检查频率：根据基线水平和治疗干预措施
钙敏感受体调节剂主要作用机制
Schmitt CP,et al.Nat Rev Nephrol. 2011 Sep 27;7(11):624-34.
西那卡塞与活性维生素D作用机制不同，不能相互取代
VD制剂
西那卡塞
抑制
钙离子受体
PTH生物合成
PTH分泌
模式图
甲状旁腺细胞
心脏肥大缩小 动脉硬化被抑制 感染/恶性肿瘤发病风险降低
每3-6个月1次
Ca
3期
每12个月1次
每6-12个月1次每3-6个月1次
—
每6-12个月1次
4期
每3个月1次
—
每3-6个月1次
5期或透析
每月1次
每1-3个月1次
至少1-2次/月
每1-3个月1次
P
3期
每12个月1次
每6-12个月1次每3-6个月1次
—
每6-12个月1次
4期
每3个月1次
—
每3-6个月1次
中华医学会肾脏病学分会2013年慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导
血管钙化的防治
防治高磷血症防止高钙血症防治甲旁亢
谢 谢 ！
Zhang Q,et al.PLoS One. 2012;7(10):e48070.
Meta分析纳入15项西那卡塞治疗终末期肾病SHPT的研究，安全性结果显示西那卡塞治疗患者低钙血症、恶心呕吐、腹泻、上呼吸道感染发生率显著增高
西那卡塞与VD制剂的作用相互协同
九州大学研究院医学研究院 病理机能内科
谷口正智先生 提供
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<150 pg/mL450-599 pg/mL
150-299 pg/mL 300-449 pg/mL600+ pg/mL
% of Patients
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关于CKD-MBD
自2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成为当前全球肾脏病界关注及研究的热点1。
Raggi et al. Kidney International 2007
CKD患者MBD的治疗
降低高血磷，维持正常血钙
继发性甲旁亢的治疗
血管钙化的防治
降低高血磷，维持正常血钙
饮食控制，限制磷的摄入800-1000 mg/d透析治疗方案调整低钙透析液增加透析剂量
PTH水平与死亡的关系
Figure 2 | The U-shaped association between serum intact parathyroid hormone (PTH) and survival in 58,058 maintenance hemodialysis patients over 2 years (adapted from Kalantar-Zadeh et al.15). KDOQI, Kidney Disease Outcome Quality Initiative; MICS, malnutrition–inflammation complex; VDRA, vitamin D receptor activator增加的甲状旁腺素水平为何与减少的存活相关？主要与其加速动脉粥样硬化、动脉钙化，增加了心血管疾病和死亡有关。Kidney Int 2010,78:S10-21
截止2006年血液透析患者SHPT发病率达57.9%
《长期血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的流行病学分析》中日友好医院肾病中心，2008.
比较各国血清PTH值水平– DOPPS 4 (2009-2011)* –源自271833
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PTH水平的目标范围
各指南间的比较
CKD 3期
CKD 4期
CKD 5期或透析
*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知5
甲状旁腺激素 血清iPTH可用于预测骨转化类型：iPTH > 450pg/ml 预示高转化性骨病iPTH < 65pg/ml 预示低转化性骨病iPTH 水平中度升高预示正常转化性骨病。
KDIGO指南建议儿童患者的生化监测应从CKD 2期开始。研究显示：儿童患者，尤其是肾脏疾病缓慢进展的儿童患者，早在CKD 2期时即发生PTH升高。CKD-MBD儿童患者生物化学异常与儿童患者成长及心脏功能异常显著相关。生化指标出现异常或开始CKD-MBD治疗后，适度增加监测频率以了解病情变化趋势、疗效及副作用情况。
8.4-10.0 mg/dl
血磷的目标范围
CKD 3期
2.7-4.6 mg/dl
正常范围（0.87-1.45mmol/L）
—
正常范围4（2.5-4.5mg/dl5）
CKD 4期
—
CKD 5期或透析
3.5-5.5 mg/dl
1.13-1.78mmol/L
3.5-6.0 mg/dl
尽量接近正常范围5
治疗方案的确定基于病情的动态变化，而非某一项检测数据血磷的波动性高于血钙，因此Ca×P主要由血磷水平决定，其临床实用性不大建议对个体的血钙和磷的水平共同评估，来指导临床治疗，而非Ca×P
帕立骨化醇肠道钙吸收弱于骨化三醇
Lund RJ,et al.Am J Nephrol. 2010;31(2):165-70.
单中心、双盲、阳性药物对照、随机、交叉研究纳入22例血液透析患者，比较骨化三醇和帕立骨化醇（分别为2μg、6μg，剂量比1:3）对 肠钙吸收的影响结果：帕立骨化醇平均肠道Ca吸收分数较骨化三醇约低14%，p = 0.022
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0ANZ CA CH UK US FR SW IT SP BE GE JP•将2010-2011中国数据与DOPPS 4相比较，显示中国患者中iPTH水平普遍偏高。•超过70%的患者 PTH >150pg/ml，其中约20%的患者PTH >600pg/ml。* 资料来源于各国患者初始横断面交叉研究；血钙值为白蛋白校正后的数值
MBD在CKD患者中大量存在
CKD患者血钙、血磷和血iPTH异常的患病率随疾病进展而不断升高1
CKD：慢性肾病；GFR：肾小球滤过率；iPTH：全段甲状旁腺激素。
CKD流行病学-中国
地区全国 广州 北京 上海新疆（维吾尔族）
患病率10.8%12.1%10.25%11.8%5.4%Lancet. 2012; 379: 815-822NDT. 2009; 24(4):1205-1212NDT. 2009; 24(4):1220-1226 NDT,2009;24(7):2117-2123中华肾脏病杂志，2009，25：607-612
西那卡塞
VD制剂
大剂量间歇疗法(冲击疗法)：
适应证：中重度SHPT患者。用法：iPTH 300—500 pg／ml，每次1～2 ug，每周2次，口服；iPTH 500～1000 pg／ml，每次2-4 ug，每周2次，口服；iPTH>1000 pg／ml，每次4-6 ug，每周2次，口服。
中国专家共识2004
骨活检
是诊断肾性骨病的金标准，有条件的单位可以合理开展。 指征：不能解释的骨折 持续骨痛不能解释的高钙血症不能解释的低磷血症可能的铝中毒使用双膦酸盐治疗MBD之前…
骨密度检查
不建议常规进行骨密度测定。透析患者与普通人群不同，骨密度不能预测骨折风险，也不能预测肾性骨营养不良的类型。
血管钙化
建议使用侧位腹部X线片或CT检查是否存在血管钙化建议使用超声心动图检测是否存在瓣膜钙化。
X线平片腹主动脉钙化积分
Abdominal Aorta calcification were measured by Plain X-Ray film via the Kauppila’s method(Kauppila et al Atherosclerosis 1997;132:235-240)
血钙、血磷的目标范围
各指南间的比较
K/DOQI
CSN诊治指导
JSDT
KDIGO
血钙的目标范围
CKD 3期
正常范围8.6-10.3 mg/dl
2.1-2.5mmol/L
—
正常范围4（健康人：8.5-10.0或10.5mg/dl；CKD患者的血钙有一定波动5）
CKD 4期
—
CKD 5期或透析
8.4-9.5 mg/dl
CKD 5D期患者，在目标值范围内iPTH有明显上升趋势者，建议开始使用小剂量活性维生素D及其类似物，如果iPTH超过目标值上限，建议可间断使用较大剂量的活性维生素D及其类似物治疗。CKD 5D期初始或大剂量使用活性维生素D及其类似物患者，建议第一月至少每2周监测一次血钙、血磷水平，以后每月一次。血iPTH水平每月监测一次至少持续3个月，以后每三月一次。
给予西那卡塞，VDR表达亢进（Rodriguez， et al，2007）
P、Ca水平降低作用
可能增加
进一步生命预后的改善
RA系统的抑制作 用抑制心脏肥大 抑制动脉硬化 炎症进程
给予VD制剂， 甲状旁腺的CaR表达 亢进（Taniguchi，et al，2007）（Canaff et al，2002）
心肌纤维化 RAS系统亢进 2HPT免疫异常纤维性骨炎
VD中毒 Ca, P负荷↑血管钙化 骨生成不良
维生素D制剂给药量最佳给药剂量根据第55次日本透析医学会学术集会晚间研讨会 昭和大学横滨市北部医院 绪方浩显先生发表讲话改编
Risk
维生素D制剂的给药剂量与临床效果的关系
西那卡塞的局限性：导致低钙血症
CKD-MBD严重临床后果
CKD患者MBD的评估
CKD管理
随访制度
PTH、钙、磷监测
各指南间的比较
iPTH
3期
每12个月1次
视基线水平和CKD进展情况而定每6-12个月1次
—
视基线水平和CKD进展情况而定
4期
每3个月1次
—
每6-12个月1次
5期或透析
每3个月1次
每3-6个月1次
通常1次/3个月
年代
调查人数
2009
47204
2006
6311
2006
13，626
2006
2,554
2007
1,650
患者人数：1.195亿 (1.129–1.250亿人)！
CKD患者中MBD发病率
Source:慢性肾脏病矿物质和骨代谢紊乱血清生化学指标变化的临床分析，2010
研究方法：2008年11月至2009年2月住院的56例CKD4期、5期及长期血液透析（5年以上）三组不同分期的慢性肾功不全患者清晨空腹抽血化验血清钙、磷、iPTH、bAP、TRACP，并行骨密度检查。
Figure 4 |A comparison between survival predictability of serum parathyroid hormone (PTH) (as shown in Figure 2) and serum alkaline phosphatase in dialysis patients.