益生菌临床应用的研究进展

益生菌临床应用的研究进展
施昕琦;杨飏
【摘要】益生菌作为人体肠道正常菌群重要组成部分,对维持肠道菌群平衡起重要作用.近年来的研究发现,越来越多的疾病与肠道菌群失调相关,调节肠道菌群平衡对许多疾病的治疗有重要意义,益生菌也随之在胃肠道疾病、肥胖与代谢紊乱相关疾病、抑郁症的防治等许多方面得到应用.益生菌在肾结石和肿瘤的预防与治疗方面的应用前景也引起国内外学者的高度重视,有可能为我们攻克癌症难题提供新思路.与此同时,应用益生菌可能带来的毒副作用也应该引起临床工作者的重
视.%Probiotics are important parts of human intestinal normal flora,which play an important role in maintaining the balance of intestinal flora.In recent years,the study found that more and more diseases had associated with intestinal dysbacteriosis,so improving the balance of intestinal flora has great significance in the treatment of many diseases,then probiotics are subsequently widely used in many aspects,such as the gastrointestinal disease,obesity and metabolic disorders related disease and depression.Scholars at home and abroad also attach great importance to their preventive and therapeutic effects on nephrolithiasis and tumor.The application of probiotics may have side effects at the same time,which should be paid attention by clinical staff.
【期刊名称】《实用药物与临床》
【年(卷),期】2017(000)003
【总页数】4页(P349-352)
【关键词】益生菌;临床应用;胃肠道疾病;代谢紊乱;抑郁症;肾结石;肿瘤
【作者】施昕琦;杨飏
【作者单位】中国医科大学,沈阳 110122;中国医科大学附属盛京医院,沈阳110004
【正文语种】中文
益生菌广泛存在于自然界中，人类在生产生活中对益生菌的应用可以追溯到古代。

近1个多世纪以来，科学工作者逐渐发现，人体内益生菌的种类和数量与宿主的
健康状态密切相关，甚至已经影响到人类的寿命。

其中，益生菌对消化系统疾病的预防和治疗作用最早得到认可，并且现在已经被广泛应用于临床中。

近年来，大量动物实验和临床观察显示，肠道菌群失衡与许多肠外疾病的发病密切相关，益生菌对肠外疾病的治疗作用也吸引了大量学者进行探索。

本文根据国内外的最新科研成果，对目前益生菌在临床应用的研究进展进行概述。

1.1 益生菌及其常见菌株益生菌是人体肠道的正常菌群，对维持宿主肠道菌群平衡、提高宿主健康状态起重要作用[1]。

2001 年 WHO 将益生菌定义为“通过摄
取适当的量，对宿主有益的活性微生物”[2]。

目前，临床上常用菌株包括乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌。

1.2 菌群失调与疾病人体肠道内有许多种类和数量的细菌，正常状况下，这些细
菌通过共生作用和拮抗作用保持着平衡状态。

当人体受到的刺激超过自身调节能力时，肠道细菌的平衡状态被打破，引起菌群失调。

近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群失调不仅能引起消化系统疾病[3]，还与许多肠外疾病的发生密切相关[4]。

应用益生菌制剂调节菌群平衡，对许多临床疾病有重要的治疗或辅助治疗意义。

2.1 益生菌在胃肠道疾病中的作用胃肠道疾病的病因与菌群失调密切相关，如急
慢性腹泻、便秘，应用益生菌制剂，可纠正菌群失调，缓解患者症状，这一结论已得到众多临床实践的验证。

谭彬[5]的临床观察实验证实，应用培菲康(双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌散剂)对治疗老年功能性便秘安全有效。

孙丽娟等[6]对104 例炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)患者进行的研究证明，相比于普通低脂高蛋白肠内营养，添加益生菌的低脂高蛋白肠内营养能更好地改善IBD患者肠道黏膜屏障功能和营养状况。

益生菌可以防治乳糖不耐受导致的小儿腹泻[7]，最近有国外学者报道，益生菌还可以预防小儿抗生素相关腹泻[8]。

此外，
益生菌对溃疡性结肠炎的抗炎性治疗有明显辅助作用，国外学者对60例(分为2组，每组30例)中重度溃疡性结肠炎患者进行了长达2年的对照试验，在试验期间，联合应用美沙拉嗪与益生菌组的治疗效果明显优于美沙拉嗪组。

由此证明，益生菌与抗炎药物联合应用，可明显增强治疗效果，且这种对疗效的增强作用长期存在[9]。

还有研究证明，益生菌制剂对辅助治疗幽门螺杆菌导致的感染也有良好的
效果[10]。

2.2 益生菌对肥胖与代谢紊乱相关疾病的作用肥胖是近30年来世界范围内增长速度最快的健康问题，肥胖患者比正常人更易受到2型糖尿病、高血压、脂代谢紊
乱等心血管疾病的威胁，其发病机制尚不清楚。

近年来，越来越多的研究显示，肠道菌群稳态失调会增加肥胖、代谢综合征、糖尿病、脂肪肝等慢性疾病的发生风险[11]。

袁金玲[12]对大鼠的对照试验表明，嗜酸性乳杆菌与短双歧杆菌可以降低肥胖大鼠血脂和空腹血糖，改善胰岛素抵抗相关指标，并且不影响大鼠的正常生长发育；在减轻体重、改善血脂异常方面，嗜酸性乳杆菌与短双歧杆菌疗效相当，在改善胰岛素抵抗相关指标方面，短双歧杆菌疗效优于嗜酸性乳杆菌[13]。

Nazariik等[14]利用大鼠进行实验，结果显示，应用益生菌可减轻脂肪肝症状，益生菌与Omega-3联合使用治疗脂肪肝的效果更优，但抗炎作用无明显差别。

现有的研究成果已证明，益生菌可增强胰岛素敏感性，通过调节肠道微生物来减少宿主自身免
疫应答、炎症反应和氧化应激。

益生菌也能通过调节宿主肠道的通透性和黏膜免疫应答来影响宿主食欲，从而改变宿主饮食习惯，调节食物中能量摄取与代谢过程，控制与糖尿病相关的内源性大麻素系统[15]。

益生菌还可以通过提高肠道菌群质量来改善2型糖尿病和心血管疾病，从而刺激胰岛素信号，降低胆固醇水平，减少
代谢紊乱的发生。

此外，益生菌还可以增强2型糖尿病患者的抗氧化作用[16]。

Shimizu等[17]通过Meta分析得出结论，补充益生菌可以初步预防高胆固醇血症，并可能降低心血管疾病的发病风险。

有国外学者对孕妇期直至哺乳期9个月婴儿
进行研究，初步试验发现,应用益生菌可以控制孕妇体重增长，降低一些妊娠并发
症的发病风险，对婴儿的身体健康也起到保护作用，但实验结果和相关细节还有待后续实验的验证。

2.3 益生菌对抑郁症的预防和治疗作用抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心
境低落、思维迟缓和意志活动减退(三低症状)为主要症状，有强烈自杀倾向[18]。

蒋海寅等[19]通过分析抑郁症患者和健康人群的肠道微生态菌群结构发现，抑郁症患者肠内Alistipes菌比例显著增加，而Faecilibacterium菌下降，提示抑郁症的发生机制可能与肠道有益菌减少、有害菌增加有关。

Naseribafrouei等[20]分析
55例个体(其中抑郁症患者37例，非抑郁症患者18例)粪便菌种，发现抑郁症的
发生可能与肠道微生物群改变有关。

其机制可能与微生物影响肠-脑轴，从而影响
大脑情绪相关[21]。

肠内微生物改变与抑郁症发生的关联性，提示补充益生菌可能有助于治疗抑郁症。

Ruixue等[22]的实验表明，益生菌可减少抑郁症的发病风险，即益生菌可能具有预防抑郁症的作用。

研究表明，益生菌对抑郁症起辅助治疗作用。

此外，有国外学者报道，益生菌对缓解焦虑症也起到一定作用[24]。

2.4 益生菌对肾结石的预防作用肾结石是泌尿系统的常见病之一，草酸钙结石是
其中最常见的类型。

目前，已有实验证实：一些肠道菌群可以预防草酸钙结石的形成，如产甲酸草酸杆菌可直接降解肠内草酸，还能促进肠道草酸分泌，以减少肠道
内草酸的吸收，从而降低尿液中草酸排泄量，达到预防草酸钙结石形成的效果。

但有研究发现，产甲酸草酸杆菌并非定植于每个未患肾结石成人肠道内，提示其他菌株也可能降低尿液中草酸浓度，且此结论尚有待进一步研究[25]。

对于反复发作的肾结石，可以考虑利用分解草酸的微生物或是能分解草酸的酶预防结石形成，但是两种方案哪种疗效更好或是否存在毒副作用，还有待进一步实验研究和临床验证[26]。

2.5 益生菌对肿瘤的预防和治疗作用恶性肿瘤是世界上死亡率最高的疾病之一，发病机制尚有待进一步研究。

益生菌对肠道健康的促进作用已逐渐被国内外科学工作者公认，其机制可能与益生菌本身的生物活性和激活肠道自身免疫系统有关。

有研究表明，非致病性酵母菌可调节结肠内生理、代谢和免疫稳态，通过影响致病菌的生长，增强肠道黏膜屏障作用等机制，实现抗炎、抗增殖、抗癌等功能[27]。

结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是消化系统的常见恶性肿瘤，发病率逐年上升[28]。

益生菌对CRC的预防作用已得到国内外学者的认可，其降低CRC发病率的机制可能与益生菌的屏障作用、抑制DNA损伤有关[29]。

有国外学者[30]对ApcMin/+ CRC小鼠进行实验，结果显示，嗜酸乳杆菌ATCC 314和发酵乳杆菌NCIMB 5221能引起CRC小鼠体内与癌细胞增殖或黏附相关的细胞因子水平的变化，经统计学分析，可得出嗜酸乳杆菌ATCC 314和发酵乳杆菌NCIMB 5221具有抑制癌细胞氧化、增殖的作用，可促进癌细胞凋亡。

并且，实验结果显示，上述2种益生菌联用的抗肿瘤效果更显著。

同时，对于未发生癌变的正常结肠细胞，益生菌有一定的保护作用。

益生菌通过调节免疫功能和抑制潜在有害细菌的生长等机制保护肠道黏膜，可以减少外科CRC患者的并发症[29]。

此外，益生菌可以预防癌症复发，提高患者生活质量[31]。

益生菌对肠外肿瘤的防治作用也得到一些动物实验的支持。

Li等[32]以C57BL6/N 小鼠为模型进行实验，实验小鼠在进行肝细胞癌接种前1周喂食Prohep益生菌
混合制剂，对照组不喂食益生菌制剂，结果显示，小鼠的肿瘤重量和大小与对照组相比，降低40%。

分析其机制如下：益生菌通过抑制肿瘤血管形成抑制肝细胞癌
生长，下调肿瘤中IL-17等促血管生成的基因表达，调节Th17分布，调整肠内微生物的结构和功能组成，增加肠内抗炎菌种及其代谢产物。

Kassayová等[33]的实验表明，服用芽孢乳酸杆菌LS/07能减少乳腺癌大鼠的细胞增殖标志物。

Imani
等[34]报道表明，嗜酸乳杆菌可以增加乳腺癌大鼠的存活率。

还有实验表明，嗜酸乳杆菌和顺铂同时使用，能增加肺癌小鼠的存活率[35]。

随着益生菌在临床上的广泛应用，关于其产生的毒副作用的报道也越来越多，严重者甚至可致患者死亡。

益生菌最常见的毒副作用是引起感染，包括导致菌血症、真菌血症及脓毒血症的发生[36]，其中最严重的并发症是酵母真菌血症[37]。

一些菌种繁殖过程中可产生有害产物，诱发有害代谢反应，如乳酸菌生长繁殖过程中会产生乳酸，引起乳酸中毒。

某些益生菌短期来看对人体有益，但其长期影响仍未知[2]。

因此，在临床应用益生菌时，应密切注意患者病情发展情况，观察是否出现
毒副作用。

近年来，国内外大量学者致力于研究利用化学溶解的方法溶解已经形成的结石颗粒，但这一设想尚未实现[26]。

基于部分细菌可以降低人尿液中草酸浓度，利用益生菌制剂及其代谢产物进行结石溶解也是一新思路。

益生菌对结直肠癌的防治作用已被证实，对肠外肿瘤的抑制作用也得到动物实验的支持，虽然目前仍缺少应用于患者并改善病情的直接证据，但益生菌对肿瘤的抑制作用为我们攻克癌症难题提供了新思路。

肠道菌群种类较多，且不同患者病情不同，如何针对性地对不同的患者实现个性化给药方案还需要继续进行研究，包括应用单一菌株还是多种菌株联合，应用活菌还是死菌等问题。

在新生儿疾病预防方面，可以考虑预防给药，发挥类似疫苗的作用。

综上所述，益生菌在胃肠道常见病的防治方面应用广泛、效果良好，在代谢相关疾
病、抑郁症、肾结石、肿瘤方面的防治作用也得到许多学者实验的支持，随着研究的进一步深入，将有望解决一些医学难题。

同时，由于本文所参考的最新相关研究多数以动物为模型，其对于人类疾病是否同样有效还有待进一步验证；一些疾病如2型糖尿病和肿瘤的发病机制复杂，至今尚不明确，目前的研究成果提示，益生菌能改善这些疾病的症状，但能否治愈，还有赖于更多学者的努力探索。

*通信作者
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