EP残留溶剂中文版

Identification and control residual solvents
(残留溶剂的鉴定与控制)
The test procedures described in this general method may be used:
基本方法中描述的步骤可能用至：
1）活性中间体（原料药），赋形剂和医药产品中的第一类、第二类不明溶剂的鉴定。

2）活性中间体（原料药），赋形剂和医药产品中的第一类、第二类溶剂的限度检测。

3）第二类溶剂大于1000ppm（0.1%）时的定量或第三类溶剂的定量。

第一、二、三类残留溶剂详见5.4
3种溶剂用于样品制备和顶空进样条件选择。

2种色谱体系体系A更合适而体系B常用于定性分析。

样品制备过程取决于被检测物的溶解性和一定程度上的残溶的控制。

下列残留溶剂不宜用顶空进样检测：
2-乙氧基乙醇（2-ethoxyethanol）、2-甲氧基乙醇（2-methoxyethanol）、乙二醇(ethylene glycol)、甲基吡咯烷酮（NMP）(N-methylpyrrolidone)、环丁砜(sulfolane)
当一种方法用于定量控制某种物质里的残留溶剂，必须对它进行验证。

方法、步骤（PROCEDURE）
静态顶空气相色谱法检测（2.2.28）
样品制备1.水溶性的物质残留溶剂控制
样品溶液（1）将0.200g待测物溶解于水(water R)并稀释至20.0ml。

样品制备2. 非水溶性物质残留溶剂控制。

样品溶液（2）将0.200g待测物溶解于DMF（二甲基甲酰胺）并稀释至20.0ml。

样品制备 3 用于当确定或怀疑待测物质里含有N,N-二甲基乙酰胺N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种时的残留溶剂的控制。

样品溶液（3）将0.200g待测物溶解于DMI（1,3-二甲基-2-咪唑啉酮）并稀释至20.0ml。

如以上所列样品制备方法均不适合，制备样品溶液使用的其它溶剂和静态顶空须验证。

溶剂溶液
溶剂溶液（a）1.0ml第一类残留溶剂溶液（CRS）加入9ml二甲亚砜，并用水(water R)稀释到100.0ml，用水稀释上述溶液1.0ml到100.0ml。

再用水稀释上述溶液1.0ml到10.0ml。

对照溶液限度如下：
苯：2ppm
四氯化碳：4ppm
1,2-二氯乙烷：5ppm
1,1-二氯乙烯：8ppm
1,1,1-三氯乙烯10ppm
溶剂溶液（b）用二甲亚砜（R）溶解适量的第二类残留溶剂并用水（water）稀释到100.0ml，再稀释到（5.4残留溶剂）表格2所列限度的1/20 。

溶剂溶液（c）用水或二甲亚砜（R）溶解1.0g溶剂或含有溶剂的待测物。

如果合适用水稀释到100.0ml。

再稀释到（5.4残留溶剂）表格2所列限度的1/20 。

空白溶液像配制溶剂溶液（c）一样配制，但不加溶剂（用于确认有无干扰峰）。

供试品溶液吸取5.0ml样品溶液和1.0 ml空白溶液于进样瓶中。

对照品溶液（a）(第一类) 吸取1.0 ml溶剂溶液（a）和5.0 ml稀释液注入进样瓶中。

对照品溶液（a1）(第一类) 吸取5.0 ml供试品溶液和1.0 ml对照品溶液（a）于顶空瓶中。

对照品溶液（b）(第二类) 吸取1.0 ml溶剂溶液（b）和5.0 ml 稀释液注入进样瓶中。

对照品溶液（c）吸取5.0 ml供试品溶液和1.0 ml溶剂溶液（c）于进样瓶中。

对照溶液（d）吸取1.0 ml空白溶液和5.0 ml稀释溶液于进样瓶中。

用带聚四氟乙烯的橡胶塞盖住瓶，为了保险再压上铝盖，摇匀以获得均质溶液。

可参照下列静态顶空进样条件：
色谱程序可能用到：
体系A
-- 熔融石英毛细管或宽口径（wide-bore）色谱柱，长30m，内径0.32mm 或0.53mm，涂渍6%OV-225、94%聚二甲基硅氧烷（液膜厚度：1.8µm或3µm）——DB1301
--氮气或氦气作载气，分流比1：5，流速35cm/s
--氢火焰离子化检测器（也可用质谱仪或针对第一类含氯残留溶剂用电子捕获检测器）
--柱温40℃保持20分钟，以10℃/分钟速度上升到240℃并在240℃保持20分钟，进样口温度140℃，检测器250℃
如果跟使用最高限度冲突就用：
体系B
--熔融石英毛细管或宽口径（wide-bore）色谱柱30m长，内径0.32mm 或0.53mm，涂渍聚乙二醇2000（R）（液膜厚度0.25µm）
--氮气或氦气作载气，分流比1：5，流速35cm/s
--氢火焰离子化检测器（也可用质谱仪或针对第一类含氯残留溶剂用电子捕获检测器）
--柱温50℃保持20分钟，以6℃/分钟速度上升到165℃并在
165℃保持20分钟，进样口温度140℃，检测器250℃
在色谱体系A条件下，进1ml气态对照品溶液（a），并记录色谱图使它满足1,1,1-三氯乙烷信噪比能测量。

信噪比不得低于5。

例图2.2.24-1
在色谱体系A条件下，进1ml气态对照溶液（a1），第一类残留溶剂仍然能检测。

在色谱体系A条件下，进1ml气态对照溶液（b）, 记录色谱图使它满足确定乙腈与二氯甲烷能分开。

如果能获得跟例图2.2.24-2类似的色谱图，并且乙腈与二氯甲烷之间分离度不得小于1.0，则说明这个色谱体系合适。

在色谱体系A条件下，进1ml气态检品溶液，如果在获得的色谱图中的任何一个峰跟对照（a）或（b）的色谱图中所有残留溶剂峰都对应不上，那么被检测物符合规定。

如果有任何一个峰能对应上那么就选用色谱体系B。

在色谱体系B条件下，进1ml气态对照溶液（a），记录色谱图，使之满足苯的信噪比能测量，并且不小于5例图2.4.24-3。

在色谱体系B条件下，进1ml气态对照溶液（a1），第一类残留溶剂仍然能检测。

在色谱体系B条件下，进1ml气态对照溶液（b）, 记录色谱图确定乙腈与三氯乙烯能分开。

如果能获得跟例图2.2.24-4类似的色谱图，并且乙腈与三氯乙烯之间分离度不小于 1.0，则说明这个色谱体系合适。

在色谱体系B条件下，进1 ml气态检品溶液，如果在获得的色谱图中的任何一个峰跟对照（a）或（b）的色谱图中所有残留溶剂峰都对应不上，那么被检测物符合规定。

如果有任何一个峰能对应上并且确认跟用体系A时所获得的结果一致，那么按下列步骤进行。

在色谱体系A或体系B条件下，进1 ml气态对照溶液（c），根据需要调整系统灵敏度，使已经确认的残留溶剂峰峰高超过记录满量程的一半。

进1 ml气态对照溶液（d），确定没干扰峰。

进1 ml气态检品溶液和1 ml气态对照溶液（c），再如此重复进样2次。

检品溶液残留溶剂峰面积平均值不大于对照溶液（c）残留溶剂峰面积平均值的一半。

只要三次对照溶液（c）和检品溶液待测物的峰面积相对标准偏差不大于15%才有效。

流程图如：2-4-24-5
当一种残留溶剂（第二类或第三类）含量不小于0.1%时，需要（标准加入法进行）定量检测。

（by the method of standard additions）。