以神经系统受累为主的Adams-Oliver综合征2型临床和基因分析

doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2021.03.015
以神经系统受累为主的Adams-Oliver综合征2型临床
和基因分析
徐敏何燕郭虎
南京医科大学附属儿童医院神经内科（江苏南京 210008）
摘要：目的探讨DOCK6基因变异导致的Adams-Oliver综合征2型（AOS2）的临床和基因型。

方法回顾分析1例确诊AOS2患儿的临床资料，并复习相关文献。

结果患儿，女，自幼发育落后，6月龄时出现抽搐，头围小，双侧大腿皮肤局部毛细血管扩张。

头颅磁共振成像示两侧脑室壁、室管膜下多发钙化，伴脑室旁片状脱髓鞘，脑发育不良，双侧海马轻度萎缩，右侧颞枕叶异常信号。

基因检测发现患儿DOCK6基因存在c.3069_3069del和c.5220+1G>A复合杂合变异，分别来自于表型正常的父母亲，为致病性变异。

结论新发现AOS2致病基因，扩大了DOCK6基因变异谱。

关键词：Adams-Oliver综合征2型；DOCK6基因；临床表型
Clinical and genetic analysis of Adams-Oliver syndrome type 2 primarily with nervous system involvement XU Min, HE Yan, GUO Hu (Department of Neurology, Children’s Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210008, Jiangsu, China)
Abstract: Objective To explore the clinical features and genotypes of Adams-Oliver syndrome type 2 (AOS2) caused by mutation of DOCK6 gene. Methods The clinical data of AOS2 in a child were retrospective analyzed, and related literature was reviewed. Results The female child had developmental retardation since childhood. At 6 months of age, the child had convulsions, small head circumference and local telangiectasia in the bilateral thigh skin. Brain MRI showed multiple calcifications in both ventricular walls and subependymal layer, accompanied by paraventricular demyelination, brain dysplasia, mild atrophy of bilateral hippocampus, and abnormal signal in right temporal and occipital lobe. Genetic testing revealed the compound heterozygous mutations of c.3069_3069del and c.5220+1G>A in the DOCK6 gene of the child, which were respectively from the parents with normal phenotype. Both mutations had not been reported before and were pathogenic variants.
Conclusion The newly discovered AOS2 pathogenic gene expands the DOCK6 gene variation spectrum.
Key words: Adams-Oliver syndrome type 2;DOCK6 gene;clinical phenotype
Adams-Oliver综合征（Adams-Oliver syndrome，AOS）是一种罕见的多系统受累的遗传性疾病，发病率约0.44/100000，临床表现以先天性皮肤发育不良和肢体末端横向缺损为特征。

此外，AOS还可伴有其他系统受累，如心血管系统、神经系统和眼部异常等。

自1945年Adams和Oliver首次描述以来，至今已发现6个致病基因：ARHGAP31、DOCK6、RBPJ、EOGT、NOTCH1和DLL4，分别导致AOS1~6型。

本研究回顾分析1例由DOCK6基因变异导致的AOS2型患儿的临床资料。

1 临床资料
患儿，女，3岁1个月。

因反复抽搐2年余，于2020
年6月10日至南京医科大学附属儿童医院神经内科门诊就诊。

患儿自幼发育落后，5个月会抬头，至今不能独坐，不会走路，与人眼神交流少，理解力差，只会说“妈妈”等简单叠词。

外院曾予康复训练，无明显进步。

患儿于6月龄时开始出现抽搐，首次发作以癫痫持续状态起病，抽搐表现为双眼上翻，口角流涎，四肢强直抖动，间断发作约1小时，发作间期意识不能恢复。

首次发作后当地医院诊断癫痫。

先后口服左乙拉西坦、丙戊酸钠抗癫痫治疗，抽搐不能完全控制，约1~2个月发作1次，发作形式与之前类似，每次持续约2分钟自行缓解，如遇感染发热时抽搐加重。

患儿系G2P2，足月顺产，孕期及围生期无异常。

父母体健，否认近亲结婚，姐姐11岁，体健。

入院体格检查：神志清楚，不
通信作者：郭虎电子信箱：drhguo@
能听懂简单指令，眼神交流少，呼吸平，面色正常，头围46 cm
（P 3），头部皮肤、毛发未见缺损，全身皮肤未见色素脱失斑，双侧大腿外侧局部皮肤毛细血管扩张（图1），眼距稍宽，心、肺、腹查体未见异常，四肢肌张力明显增高，抬头尚稳，不能独坐，扶站时踮脚尖，四肢指（趾）末端未见缺损。

实验室检查：血常规、血生化无异常；甲状旁腺素无异常；TORCH 抗体阴性。

头颅CT 示两侧脑室旁多发钙化结节（图2），胼胝体发育不良，右侧颞叶低密度影。

心脏彩超未见异常。

头颅磁共振成像（MRI ）示两侧脑室壁、室管膜下多发钙化，伴脑室旁片状脱髓鞘（图3），脑发育不良，双侧海马轻度萎缩，右侧颞枕叶异常信号。

视频脑电图示右侧枕、后颞区多量中-高波幅棘慢波、多棘慢波发放，可波及对侧（图4）。

眼底检查未见异常。

视觉诱发电位未见异常。

患儿于34月龄时Gesell 发育量表评估示发育商（DQ ）粗动作77，细动作76，应物能71，语言能52，应人能73。

为进一步明确诊断，经南京医科大学附属儿童医院伦理委员会批准，患儿监护人知情同意，采集患儿及其父母外周血标本各2 mL ，送至北京迈基诺医学检验所。

采用德国Qiagen 的QIAamp DNA Blood Mini Kit 试剂盒，提取基因组DNA 。

取患儿基因组
DNA 进行文库构建、全外显子捕获，使用Illumina 公司 NovaSeq 6000系列测序仪进行高通量测序。

使用BWA 、GATK 、Annovar 等软件进行变异位点筛选，并采用Sanger 测序法进行位点验证及家系验证。

测序结果示患儿DOCK6基因c.3069_3069del 和c.5220+1G>A ，目前未见报道。

两处变异均可能导致mRNA 异常剪接（PVS 1），该变异在gnomAD 数据库中未收录（PM 2），在变异的反式位置存在可能致病性变异
（PM 3），DOCK 6基因相关疾病为AOS 2型，与受检者临床表现相符（PP 4），参考ACMG 基因突变解读指南，2处位点评级均定为致病性变异。

Sanger 测序结果显示，c.3069_3069del 来自于父亲，c.5220+1G>A 来自于母亲，父母均为杂合携带，患儿为复合杂合变异（图5），符合常染色体隐性遗传规律。

结合患儿临床症状及其他辅助检查，最终诊断为AOS 2型。

2 讨论
AOS 分为1~6型，AOS 最经典的表现为先天性皮肤发育不全和肢体末梢横向缺损，随着报道的增多，
发现越来越多的临床表型，可累及全身多个系统，如
图1
大腿外侧局部皮肤毛细血管扩张
两侧侧脑室旁多发钙化结节
图2 患儿头颅CT
表现
两侧脑室旁片状脱髓鞘图3 患儿头颅MRI
表现
右侧枕、后颞区中-高波幅棘慢波、多棘慢波，可波及对侧
图4 患儿脑电图表现
心血管系统、眼部、消化系统、肾脏及神经系统等，出现各种先天性心脏病（室间隔缺损、肺动脉高压和圆
锥动脉干畸形等）
[1]
，视力障碍（内斜视，白内障，视网膜血管发育异常等），门静脉高压、食管静脉曲张，小肾、肾脏皮质血管异常等表现[2]，神经系统受累最常见表现是癫痫发作。

有研究显示，12例AOS 患儿中，8例（66.7%）出现癫痫发作[3]。

AOS 亚型的临床表型与基因型有一定的相关性，如神经系统受累多见于DOCK 6和NOTCH 1基因变异，而在另外4个基因则较少累及[4]。

在各型AOS 患者中，AOS 2型的临床异质性相对更为广泛[4]，
部分患者只有轻微的智力发育落后，而大部分患者有多系统受累；神经系统受累在AOS 2型中尤为突出。

2019年报道，19例AOS 2患者中有16例出现神经系统异常[5]。

AOS 2型神经系统异常表现有小头畸形，不同程度的发育迟缓、抽动障碍、卒中、癫痫发作等[6]。

已报道的大多数AOS 2型患者有癫痫发作，甚至癫痫性脑病[7]。

推测癫痫发作可能与脑发育异常有关，也不排除DOCK 6基因的神经元兴奋作用所致[3]。

研究发现，即使同样的DOCK 6基因变异，表型也会有差异。

有报道在1个AOS 2型家系中，哥哥表现为轻度的趾甲发育不全、先天性心脏病、视力受损和认知障碍，而妹妹则表现为经典的先天性皮肤发育不全和肢体末梢横向缺损[8]。

本例患儿临床表现更不典型，仅双侧大腿局部皮肤毛细血管扩张，缺乏AOS 特征性肢体末端横向缺损，临床主要以神经系统受累为主，发育落后和癫痫发作为主要症状。

本例患儿进一步扩大了AOS 2型的表型谱。

但患儿年龄小，日后是否会出现其他系统受累，还需长期随访观察。

AOS 2型的头颅影像学无明显特征性改变，大约3/4的病例出现头颅影像异常，包括大、小脑发育不全，
皮层发育异常，脑室周围白质软化/钙化，胼胝体发育不良，脑室扩大，脑膨出和脑血管畸形（缺血、梗死） 等[9-10]。

本例患儿病初头颅CT 示两侧脑室旁结节，与结节性硬化的头颅影像有一定的类似，最初于外院曾拟诊结节性硬化，进一步完善头颅MRI 检查示两侧脑室壁、室管膜下多发钙化，脑室旁片状脱髓鞘及脑发育不良、双侧海马萎缩，但是没有结节性硬化的其他症状，如皮肤色素脱失斑，且结节性硬化相关基因TSC 1、TSC 2未见异常，排除了结节性硬化。

仔细分析患儿头颅MRI 发现与既往文献报道AOS2的头颅MRI 基本一致，但双侧海马萎缩尚未见文献报道。

自2011年发现AOS 首个致病基因ARHGAP 31以来[11]，至今已报道6个明确的致病基因，但仍有40%~50%的AOS 患者致病基因不明。

在已发现的致病基因中，
ARHGAP 31、RBPJ 、NOTCH 1和DLL 4为常染色体显性遗传，而DOCK 6、EOGT 为常染色体隐性遗传[12]。

目前国内外已报道的导致AOS 2的DOCK 6基因变异30余种，包括错义变异、无义变异、剪切位点变异、移码变异、大片段缺失[13]。

本例患儿发现c.3069_3069del 和c.5220+1G>A 变异，目前国内外均未见报道。

经ACMG 评级均为致病性变异，扩大了DOCK 6基因变异谱。

AOS 1~6型具体发病机制与不同的致病基因相关。

AOS 2型为DOCK 6基因变异所致，约占AOS 的13%~17%。

DOCK 6基因变异导致Cdc 42/Ral 1信号通路失活，不能正确诱导肌动蛋白丝的聚合，导致胚胎形成过程中细胞不当凋亡和迁移，影响血管生成异常和细胞骨架重塑，导致肢芽发育异常，从而出现血管发育异常和手足横向缺损[14-15]。

另外，脑血管在发育过程中受损是神经系统受累的发病机制之一[6]。

患儿携带DOCK6基因第25外显子c.3069_3069del 移码变异，来源于父亲（箭头）；DOCK6基因第40外显子c.5220+1G>A 剪接位点变异，
来源于母亲（箭头）
图5 患儿及父母基因测序结果
患儿
c.3069_3069del c.5220+1G>A
父
母
目前AOS的治疗无特殊，主要是针对各受累系统相应症状的对症处理，如器官畸形的外科干预，癫痫发作的抗癫痫治疗及发育落后的康复训练等。

对于明确诊断的患儿，必要时需多学科联合长期管理。

综上，DOCK6基因不同位点变异所致AOS2型患者，临床表型也不尽相同，本例患儿以神经系统受累为主，无肢端缺损表现。

本研究扩大了AOS2型的DOCK6基因变异谱。

尽管目前缺乏有效治疗方法，早期明确诊断有助于家庭再生育的产前诊断和遗传咨询。

参考文献：
[1] Digilio MC, Marino B, Baban A, et al. Cardiovascular
malformations in Adams-Oliver syndrome [J]. Am J Med
Genet A, 2015, 167(5): 1175-1177.
[2] Hassed S, Li S, Mulvihill J, et al. Adams-Oliver syndrome
review of the literature: refining the diagnostic phenotype [J].
Am J Med Genet A, 2017, 173(3): 790-800.
[3] McGoey RR, Lacassie Y. Adams-Oliver syndrome in
siblings with central nervous system findings, epilepsy,
and developmental delay: refining the features of a severe
autosomal recessive variant [J]. Am J Med Genet A, 2008,
146(4): 488-491.
[4] Jan M, Sukalo M, Schröder KC, et al. Elucidating the genetic
architecture of Adams-Oliver syndrome in a large European
cohort [J]. Human Mutation, 2018, 39(9): 1246⁃1261.
[5] 姬辛娜, 徐翠娟, 毛莹莹, 等. 胞质分裂作用因子6基因
相关Adams-Oliver综合征一例并文献复习 [J].中华神经
科杂志, 2019, 52(3): 216-222.
[6] Nwosu BU, Adhami S, Rogol AD. Stroke in a child with
Adams-Oliver syndrome and mixed diabetic ketoacidosis
and hyperglycemic hyperosmolar syndrome [J]. J Pediatr
Endocrinol Metab, 2012, 25(3-4): 357-361. [7] Pisciotta L, Capra V, Accogli A, et al. Epileptic ence-
phalopathy in adams-oliver syndrome associated to a new
DOCK6 mutation: a peculiar behavioral phenotype [J].
Neuropediatrics, 2018, 49(3): 217-221.
[8] Sukalo M, Tilsen F, Kayserili H, et al. DOCK6 mutations
are responsible for a distinct autosomal-recessive variant
of Adams-Oliver syndrome associated with brain and eye
anomalies [J]. Hum Mutat, 2015, 36(6): 593-598.
[9] Tan AP, Mankad K. Adams-Oliver syndrome with cerebellar
cortical dysplasia [J]. Childs Nerv Syst, 2018, 34(6): 1109-
1110.
[10] Wehrens KM, De Jongh F, Ter Laak MP, et al. Treatment of
a large skull defect and brain herniation in a newborn with
Adams-Oliver syndrome [J]. Cureus, 2020, 12(2): e7047. [11] Southgate L, Machado RD, Snape KM, et al. Gain-of-
function mutations of ARHGAP31, a Cdc42/Rac1 GTPase
regulator, cause syndromic cutis aplasia and limb anomalies
[J]. Am J Hum Genet, 2011, 88(5): 574-585.
[12] Meester JA, Southgate L, Stittrich AB, et al. Heterozygous
loss-of-function mutations in DLL4 cause Adams-Oliver
syndrome [J]. Am J Hum Genet, 2015, 97(3): 475-482. [13] Dudoignon B, Huber C, Michot C, et al. Expanding the
phenotype in Adams-Oliver syndrome correlating with the
genotype [J]. J Med Genet A, 2020, 182(1): 29-37.
[14] Lehman A, Stittrich AB, Glusman G, et al. Diffuse angiopathy
in Adams-Oliver syndrome associated with truncating
DOCK6 mutations [J]. Am J Med Genet A, 2014, 164(10):
2656⁃2662.
[15] Cerikan B, Schiebel E. Mechanism of cell-intrinsic adaptation
to Adams-Oliver syndrome gene DOCK6 disruption
highlights ubiquitin-like modifier ISG15 as a regulator of
RHO GTPases [J]. Small GTPases, 2017, 23: 1-8.
(收稿日期：2020-08-10)
（本文编辑：邹强）
《临床儿科杂志》未委托第三方征稿声明
近年来，网络上充斥着各种代发论文的信息，侵害作者利益，影响杂志声誉！
《临床儿科杂志》严正声明，本刊仅接收官方网站投稿，从未委托第三方征稿，也未成立杂志QQ群，请读、作者勿相信非官方网站信息，如有疑问请致电021-********。

编辑部官方网站http：//；电子信箱：****************，***************。

本刊不收取审稿费。

联系地址：上海市控江路1665号。

其他地址均为假冒地址。

特此声明。