信迪利单抗致不良反应文献分析
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信迪利单抗致不良反应文献分析作者：赵菲菲李满杨楠毛利紧陈敬霞郭峰
来源：《中国药房》2022年第16期
中圖分类号 R979.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2022）16-2012-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.16.17
摘要目的探讨信迪利单抗致药品不良反应（ADR）的发生情况及临床特点，为临床安全用药提供参考。
方法计算机检索PubMed、Embase、中国知网、维普网及万方数据，收集信迪利单抗致ADR的个案报道并进行汇总分析。
结果共纳入32篇文献，共计33例患者，其中男性25例（75.76%）、女性8例（24.24%），以40岁以上患者为主（81.82%）。
30例患者用药剂量为信迪利单抗药品说明书推荐剂量（200 mg），1例患者用药剂量为100 mg;ADR最早发生在首次用药后1 h，最晚为第14个用药周期后，其中有27例患者（81.82%）发生在用药后4个月内，尚无患者在用药12个月后发生ADR。
ADR主要表现为心肌炎、糖尿病、免疫检查点抑制剂肺炎（CIP）、细胞因子释放综合征（CRS）、甲状腺功能减退性肌病（HM）等，其中CRS和HM为药品说明书未记载的ADR。
经对症治疗后，有29例患者好转、4例患者死亡。
结论信迪利单抗致ADR常发生在用药后4个月内，男性、40岁以上患者高发。
对于使用信迪利单抗患者的用药监护，需注意心肌炎、糖尿病、CIP，以及信迪利单抗说明书中未记载的CRS和HM的发生。
关键词信迪利单抗;不良反应;安全性
Literature analysis of adverse drug reactions induced by sintilimab
ZHAO Feifei，LI Man，YANG Nan，MAO Lijin，CHEN Jingxia，GUO Feng（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China）
ABSTRACT OBJECTIVE To investigate the status and clinical characteristics of adverse drug reactions （ADRs） induced by sintilimab in order to provide references for clinical rational drug use. METHODS The cases of ADR induced by sintilimab were retrieved from the databases of PubMed，Embase， CNKI， VIP and Wanfang. RESULTS A total of 32 literature were included， involving 33 patients among which there were 25 males （75.76%） and 8 females （24.24%）. The incidence of ADRs was higher in patients aged over 40 years （81.82%）. The dose of sintilimab was the drug instructions recommended dose （200 mg） for 30 patients and 100 mg for a patient. The earliest ADR occurred 1 h after the first medication， the latest ADR occurred after 14 cycles of sintilimab. The 27 cases suffered from ADR cases （81.82%） within 4 months after medication，and no reports of ADR occurred after 12 months of medication. The major manifestations of ADR were myocarditis， diabetes mellitus， checkpoint inhibitor pneumonitis （CIP）， cytokine release syndrome （CRS） and hypothyroid myopathy （HM）， etc. CRS and HM belonged to ADRs not recorded in the drug instructions. The 29 cases of recovery and 4 deaths occurred after symptomatic treatment. CONCLUSIONS ADR caused by sintilimab often occurs within 4 months after treatment，and it is high in males and patients over 40 years old. In clinical application of sintilimab， attention should be paid to the occurrence of myocarditis， diabetes mellitus， CIP， as well as CRS and HM not recorded in the drug instructions.
KEYWORDS sintilimab; adverse drug reactions; safety
信迪利单抗属于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是一种重组全人源免疫球蛋白G型抗程序性死亡受体1（programmed cell death receptor-1，PD-1）单克隆抗体，可与PD-1结合，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，从而恢复内源性的抗肿瘤
T细胞反应，发挥抗肿瘤作用[1]。
2018年12月24日，信迪利单抗获得国家药品监督管理局批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》中，信迪利单抗新增了联合其他药物用于
不可手术切除的晚期或复发性鳞状细胞非小细胞肺癌及不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗的适应证。
随着该药的广泛应用，其不良反应（adverse drug reaction，ADR）的报道也逐步增多。
信迪利单抗说明书中记载，其常见的ADR为免疫相关性肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎及内分泌疾病等。
由于信迪利单抗在我国上市时间较短，临床应用经验有限，目前尚未见基于真实世界数据的药品安全性评价，故笔者尝试对信迪利单抗致ADR的个案报道进行汇总分析，以探讨该药致ADR的发生情况和临床特点，旨在为其临床安全用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
本研究的纳入标准为：（1）原始临床研究或病例报告;（2）ADR与信迪利单抗相关;（3）患者基本情况、疾病情况及用药情况等信息完整;（4）中英文发表的文献。
本研究的排除标准为：（1）综述;（2）重复发表或含重复病例的文献。
1.2 文獻检索方法
计算机检索PubMed、Embase、中国知网、维普网及万方数据，英文检索词为“sintilimab”“induced”“adverse drug reaction”“case”;中文检索词为“信迪利单抗”“达伯舒”“不良反应”“病例”。
检索时限均为2018年12月至2022年2月。
1.3 提取资料与分析方法
提取资料包括患者性别、年龄、原患疾病、用法用量、ADR发生时间、ADR临床表现、ADR诊断、治疗措施及转归情况等。
采用Excel 2016软件进行统计分析。
2 结果
2.1 文献筛选结果
共筛选出文献32篇[2-33]，其中中文文献18篇[3，8，13-14，17-23，25，28-33]，英文文献14篇[2，4-7，9-12，15-16，24，26-27]，共计33例患者。
2.2 患者性别与年龄分布
33例患者中，男性25例（75.76%）、女性8例（24.24%）;年龄32～87岁，以40岁以上（27/33，81.82%）为主。
结果见表1。
2.3 原患疾病分布
33例患者中，包括13例非小细胞肺癌（39.39%），4例小细胞肺癌（12.12%），3例霍奇金淋巴瘤（9.09%），2例胸腺瘤（6.06%），2例脊索瘤（6.06%），卵巢小细胞神经内分泌癌、食管癌、结肠癌、肝癌、口腔鳞癌、肝门胆管癌、直肠癌、乳腺癌、左肾透明细胞癌各1例（3.03%）。
结果见表1（文献[13]中，因第2例患者使用的是纳武利尤单抗，故未纳入）。
2.4 用法用量
33例患者中，有30例患者使用了药品说明书推荐剂量200 mg，1例患者（患者33）用量为100 mg，2例（患者4、5）患者未提及用药剂量;24例患者的用药频次为q21 d。
结果见表1。
2.5 ADR发生时间
33例患者中，ADR最早发生在首次用药后1 h（患者26），最晚为第14个用药周期后（21 d为1个周期，患者14）;以用药4个月内ADR发生率较高，为27例（81.82%）;尚无用药12个月后发生ADR的情况。
结果见表1。
2.6 治疗与转归
33例患者中，15例出现ADR后停用信迪利单抗，给予对症及支持治疗后均好转，其中有1例（患者17）好转后，3个月后重启免疫治疗（信迪利单抗+贝伐珠单抗）;未停药患者中，有3例（患者10、14、32）经过对症治疗后好转;1例（患者11）经对症治疗后好转，1个月后更换为度伐利尤单抗继续治疗。
另有14例患者未提及是否停用药物，经对症治疗后有10例好转、4例死亡。
结果见表1。
3 讨论
3.1 ADR的发生时间
信迪利单抗致ADR以用药后4个月内发生率较高，尚无用药12个月后发生ADR的报道，这可能与该药在我国上市时间和肿瘤患者的生存时间较短等因素有关。
因此，建议临床应加强信迪利单抗使用后4个月内的药学监护，尤其是重点关注心肌炎、糖尿病、肺炎、肝损伤和CRS的发生。
3.2 药品说明书未记载的ADR
CRS属于信迪利单抗药品说明书未记载的ADR。
目前，关于PD-1抑制剂引起CRS的文献报道较少，其发生机制尚不明确。
CRS是指任何免疫治疗后导致内源性或输注性T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活或参与的超生理反应，是一种严重的过度免疫反应;其所带来的机体的免疫调控失衡，可导致白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-10、IL-2等多种细胞因子异常升高，而这些细胞因子可介导各种免疫反应，引起患者出现发热、凝血障碍和多器官衰竭等症[34]。
CRS的常见症状包括发热、疲劳、头痛、皮疹、关节痛和肌痛，严重者以低血压和高热为特征，可发展为无法控制的全身炎症反应[34]。
本研究中有2例CRS患者，均出现发热，其中1例患者（患者9）出现IL-6、IL-10、超敏C反应蛋白水平显著升高伴肺纤维化，但白细胞、粒细胞计数正常，经给予糖皮质激素、尼达尼布等对症治疗后好转;1例患者（患者8）出现IL-6、IL-10、IL-17A明显升高伴多器官损伤，经给予糖皮质激素、托西珠单抗（IL-6
受体靶向药）等对症治疗后好转。
有研究认为，IL-6是CRS毒性的中枢介质，CRS的严重程度与IL-6水平呈正相关[35]。
本研究中的2例CRS患者均出现IL-6升高，这提示使用信迪利单抗后，若患者的IL-6呈较高水平，应警惕CRS的发生。
信迪利单抗属于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是一种重组全人源免疫球蛋白G型抗程序性死亡受体1（programmed cell death receptor-1，PD-1）单克隆抗体，可与PD-1结合，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，从而恢复内源性的抗肿瘤T细胞反应，发挥抗肿瘤作用[1]。
2018年12月24日，信迪利单抗获得国家药品监督管理局批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》中，信迪利单抗新增了联合其他药物用于不可手术切除的晚期或复发性鳞状细胞非小细胞肺癌及不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗的适应证。
随着该药的广泛应用，其不良反应（adverse drug reaction，ADR）的报道也逐步增多。
信迪利单抗说明书中记载，其常见的ADR为免疫相关性肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎及内分泌疾病等。
由于信迪利单抗在我国上市时间较短，临床应用经验有限，目前尚未见基于真实世界数据的药品安全性评价，故笔者尝试对信迪利单抗致ADR的个案报道进行汇总分析，以探讨该药致ADR的发生情况和临床特点，旨在为其临床安全用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
本研究的纳入标准为：（1）原始临床研究或病例报告;（2）ADR与信迪利单抗相关;（3）患者基本情况、疾病情况及用药情况等信息完整;（4）中英文发表的文献。
本研究的排除标准为：（1）综述;（2）重复发表或含重复病例的文献。
1.2 文献检索方法
计算机检索PubMed、Embase、中国知网、维普网及万方数据，英文检索词为“sintilimab”“induced”“adverse drug reaction”“case”;中文检索词为“信迪利单抗”“达伯舒”“不良反应”“病例”。
检索时限均为2018年12月至2022年2月。
1.3 提取资料与分析方法
提取资料包括患者性别、年龄、原患疾病、用法用量、ADR发生时间、ADR临床表现、ADR诊断、治疗措施及转归情况等。
采用Excel 2016软件进行统计分析。
2 结果
2.1 文献筛选结果
共筛选出文献32篇[2-33]，其中中文文献18篇[3，8，13-14，17-23，25，28-33]，英文文献14篇[2，4-7，9-12，15-16，24，26-27]，共计33例患者。
2.2 患者性别与年龄分布
33例患者中，男性25例（75.76%）、女性8例（24.24%）;年龄32～87岁，以40岁以上（27/33，81.82%）为主。
结果见表1。
2.3 原患疾病分布
33例患者中，包括13例非小细胞肺癌（39.39%），4例小细胞肺癌（12.12%），3例霍奇金淋巴瘤（9.09%），2例胸腺瘤（6.06%），2例脊索瘤（6.06%），卵巢小细胞神经内分泌癌、食管癌、结肠癌、肝癌、口腔鳞癌、肝门胆管癌、直肠癌、乳腺癌、左肾透明细胞癌各1例（3.03%）。
结果见表1（文献[13]中，因第2例患者使用的是纳武利尤单抗，故未纳入）。
2.4 用法用量
33例患者中，有30例患者使用了药品说明书推荐剂量200 mg，1例患者（患者33）用量为100 mg，2例（患者4、5）患者未提及用药剂量;24例患者的用药频次为q21 d。
结果见表1。
2.5 ADR发生时间
33例患者中，ADR最早发生在首次用药后1 h（患者26），最晚为第14个用药周期后（21 d为1个周期，患者14）;以用药4个月内ADR发生率较高，为27例（81.82%）;尚无用药12个月后发生ADR的情况。
结果见表1。
2.6 治疗与转归
33例患者中，15例出现ADR后停用信迪利单抗，给予对症及支持治疗后均好转，其中有1例（患者17）好转后，3个月后重启免疫治疗（信迪利单抗+贝伐珠单抗）;未停药患者中，有3例（患者10、14、32）经过对症治疗后好转;1例（患者11）经对症治疗后好转，1个月后更换为度伐利尤单抗继续治疗。
另有14例患者未提及是否停用药物，经对症治疗后有10例好转、4例死亡。
结果见表1。
3 讨论
3.1 ADR的发生时间
信迪利单抗致ADR以用药后4个月内发生率较高，尚无用药12个月后发生ADR的报道，这可能与该药在我国上市时间和肿瘤患者的生存时间较短等因素有关。
因此，建议临床应加强信迪利单抗使用后4个月内的药学监护，尤其是重点关注心肌炎、糖尿病、肺炎、肝损伤和CRS的发生。
3.2 药品说明书未记载的ADR
CRS属于信迪利单抗药品说明书未记载的ADR。
目前，关于PD-1抑制剂引起CRS的文献报道较少，其发生机制尚不明确。
CRS是指任何免疫治疗后导致内源性或输注性T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活或参与的超生理反应，是一种严重的过度免疫反应;其所带来的机体的免疫调控失衡，可导致白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-10、IL-2等多种细胞因子异常升高，而这些细胞因子可介导各种免疫反应，引起患者出现发热、凝血障碍和多器官衰竭等症[34]。
CRS的常见症状包括发热、疲劳、头痛、皮疹、關节痛和肌痛，严重者以低血压和高热为特征，可发展为无法控制的全身炎症反应[34]。
本研究中有2例CRS患者，均出现发热，其中1例患者（患者9）出现IL-6、IL-10、超敏C反应蛋白水平显著升高伴肺纤维化，但白细胞、粒细胞计数正常，经给予糖皮质激素、尼达尼布等对症治疗后好转;1例患者（患者8）出现IL-6、IL-10、IL-17A明显升高伴多器官损伤，经给予糖皮质激素、托西珠单抗（IL-6受体靶向药）等对症治疗后好转。
有研究认为，IL-6是CRS毒性的中枢介质，CRS的严重程度与IL-6水平呈正相关[35]。
本研究中的2例CRS患者均出现IL-6升高，这提示使用信迪利单抗后，若患者的IL-6呈较高水平，应警惕CRS的发生。
信迪利单抗属于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是一种重组全人源免疫球蛋白G型抗程序性死亡受体1（programmed cell death receptor-1，PD-1）单克隆抗体，可与PD-1结合，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，从而恢复内源性的抗肿瘤T细胞反应，发挥抗肿瘤作用[1]。
2018年12月24日，信迪利单抗获得国家药品监督管理局批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》中，信迪利单抗新增了联合其他药物用于不可手术切除的晚期或复发性鳞状细胞非小细胞肺癌及不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗的适应证。
随着该药的广泛应用，其不良反应（adverse drug reaction，ADR）的报道也逐步增多。
信迪利单抗说明书中记载，其常见的ADR为免疫相关性肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎及内分泌疾病等。
由于信迪利单抗在我国上市时间较短，临床应用经验有限，目前尚未见基于真实世界数据的药品安全性评价，故笔者尝试对信迪利单抗致ADR的个案报道进行汇总分析，以探讨该药致ADR的发生情况和临床特点，旨在为其临床安全用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
本研究的纳入标准为：（1）原始临床研究或病例报告;（2）ADR与信迪利单抗相关;（3）患者基本情况、疾病情况及用药情况等信息完整;（4）中英文发表的文献。
本研究的排除标准为：（1）综述;（2）重复发表或含重复病例的文献。
1.2 文献检索方法
计算机检索PubMed、Embase、中国知网、维普网及万方数据，英文检索词为“sintilimab”“induced”“adverse drug reaction”“case”;中文检索词为“信迪利单抗”“达伯舒”“不良反应”“病例”。
检索时限均为2018年12月至2022年2月。
1.3 提取资料与分析方法
提取资料包括患者性别、年龄、原患疾病、用法用量、ADR发生时间、ADR临床表现、ADR诊断、治疗措施及转归情况等。
采用Excel 2016软件进行统计分析。
2 结果
2.1 文献筛选结果
共筛选出文献32篇[2-33]，其中中文文献18篇[3，8，13-14，17-23，25，28-33]，英文文献14篇[2，4-7，9-12，15-16，24，26-27]，共计33例患者。
2.2 患者性别与年龄分布
33例患者中，男性25例（75.76%）、女性8例（24.24%）;年龄32～87岁，以40岁以上（27/33，81.82%）为主。
结果见表1。
2.3 原患疾病分布
33例患者中，包括13例非小细胞肺癌（39.39%），4例小细胞肺癌（12.12%），3例霍奇金淋巴瘤（9.09%），2例胸腺瘤（6.06%），2例脊索瘤（6.06%），卵巢小细胞神经内分泌癌、食管癌、结肠癌、肝癌、口腔鳞癌、肝门胆管癌、直肠癌、乳腺癌、左肾透明细胞癌各1例（3.03%）。
结果见表1（文献[13]中，因第2例患者使用的是纳武利尤单抗，故未纳入）。
2.4 用法用量
33例患者中，有30例患者使用了药品说明书推荐剂量200 mg，1例患者（患者33）用量为100 mg，2例（患者4、5）患者未提及用药剂量;24例患者的用药频次为q21 d。
結果见表1。
2.5 ADR发生时间
33例患者中，ADR最早发生在首次用药后1 h（患者26），最晚为第14个用药周期后（21 d为1个周期，患者14）;以用药4个月内ADR发生率较高，为27例（81.82%）;尚无用药12个月后发生ADR的情况。
结果见表1。
2.6 治疗与转归
33例患者中，15例出现ADR后停用信迪利单抗，给予对症及支持治疗后均好转，其中有1例（患者17）好转后，3个月后重启免疫治疗（信迪利单抗+贝伐珠单抗）;未停药患者中，有3例（患者10、14、32）经过对症治疗后好转;1例（患者11）经对症治疗后好转，1个月后更换为度伐利尤单抗继续治疗。
另有14例患者未提及是否停用药物，经对症治疗后有10例好转、4例死亡。
结果见表1。
3 讨论
3.1 ADR的发生时间
信迪利单抗致ADR以用药后4个月内发生率较高，尚无用药12个月后发生ADR的报道，这可能与该药在我国上市时间和肿瘤患者的生存时间较短等因素有关。
因此，建议临床应加强信迪利单抗使用后4个月内的药学监护，尤其是重点关注心肌炎、糖尿病、肺炎、肝损伤和CRS的发生。
3.2 药品说明书未记载的ADR
CRS属于信迪利单抗药品说明书未记载的ADR。
目前，关于PD-1抑制剂引起CRS的文献报道较少，其发生机制尚不明确。
CRS是指任何免疫治疗后导致内源性或输注性T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活或参与的超生理反应，是一种严重的过度免疫反应;其所带来的机体的免疫调控失衡，可导致白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-10、IL-2等多种细胞因子异常升高，而这些细胞因子可介导各种免疫反应，引起患者出现发热、凝血障碍和多器官衰竭等症[34]。
CRS的常见症状包括发热、疲劳、头痛、皮疹、关节痛和肌痛，严重者以低血压和高热为特征，可发展为无法控制的全身炎症反应[34]。
本研究中有2例CRS患者，均出现发热，其中1例患者（患者9）出现IL-6、IL-10、超敏C反应蛋白水平显著升高伴肺纤维化，但白细胞、粒细胞计数正常，经给予糖皮质激素、尼达尼布等对症治疗后好转;1例患者（患者8）出现IL-6、IL-10、IL-17A明显升高伴多器官损伤，经给予糖皮质激素、托西珠单抗（IL-6
受体靶向药）等对症治疗后好转。
有研究认为，IL-6是CRS毒性的中枢介质，CRS的严重程度与IL-6水平呈正相关[35]。
本研究中的2例CRS患者均出现IL-6升高，这提示使用信迪利单抗后，若患者的IL-6呈较高水平，应警惕CRS的发生。
信迪利单抗属于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是一种重组全人源免疫球蛋白G型抗程序性死亡受体1（programmed cell death receptor-1，PD-1）单克隆抗体，可与PD-1结合，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，从而恢复内源性的抗肿瘤T细胞反应，发挥抗肿瘤作用[1]。
2018年12月24日，信迪利单抗获得国家药品监督管理局批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》中，信迪利单抗新增了联合其他药物用于不可手术切除的晚期或复发性鳞状细胞非小细胞肺癌及不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗的适应证。
随着该药的广泛应用，其不良反应（adverse drug reaction，ADR）的报道也逐步增多。
信迪利单抗说明书中记载，其常见的ADR为免疫相关性肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎及内分泌疾病等。
由于信迪利单抗在我国上市时间较短，临床应用经验有限，目前尚未见基于真实世界数据的药品安全性评价，故笔者尝试对信迪利單抗致ADR的个案报道进行汇总分析，以探讨该药致ADR的发生情况和临床特点，旨在为其临床安全用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
本研究的纳入标准为：（1）原始临床研究或病例报告;（2）ADR与信迪利单抗相关;（3）患者基本情况、疾病情况及用药情况等信息完整;（4）中英文发表的文献。
本研究的排除标准为：（1）综述;（2）重复发表或含重复病例的文献。
1.2 文献检索方法
计算机检索PubMed、Embase、中国知网、维普网及万方数据，英文检索词为“sintilimab”“induced”“adverse drug reaction”“case”;中文检索词为“信迪利单抗”“达伯舒”“不良反应”“病例”。
检索时限均为2018年12月至2022年2月。
1.3 提取资料与分析方法
提取资料包括患者性别、年龄、原患疾病、用法用量、ADR发生时间、ADR临床表现、ADR诊断、治疗措施及转归情况等。
采用Excel 2016软件进行统计分析。
2 结果
2.1 文献筛选结果
共筛选出文献32篇[2-33]，其中中文文献18篇[3，8，13-14，17-23，25，28-33]，英文文献14篇[2，4-7，9-12，15-16，24，26-27]，共计33例患者。
2.2 患者性别与年龄分布
33例患者中，男性25例（75.76%）、女性8例（24.24%）;年龄32～87岁，以40岁以上（27/33，81.82%）为主。
结果见表1。
2.3 原患疾病分布
33例患者中，包括13例非小细胞肺癌（39.39%），4例小细胞肺癌（12.12%），3例霍奇金淋巴瘤（9.09%），2例胸腺瘤（6.06%），2例脊索瘤（6.06%），卵巢小细胞神经内分泌癌、食管癌、结肠癌、肝癌、口腔鳞癌、肝门胆管癌、直肠癌、乳腺癌、左肾透明细胞癌各1例（3.03%）。
结果见表1（文献[13]中，因第2例患者使用的是纳武利尤单抗，故未纳入）。
2.4 用法用量
33例患者中，有30例患者使用了药品说明书推荐剂量200 mg，1例患者（患者33）用量为100 mg，2例（患者4、5）患者未提及用药剂量;24例患者的用药频次为q21 d。
结果见表1。
2.5 ADR发生时间
33例患者中，ADR最早发生在首次用药后1 h（患者26），最晚为第14个用药周期后（21 d为1个周期，患者14）;以用药4个月内ADR发生率较高，为27例（81.82%）;尚无用药12个月后发生ADR的情况。
结果见表1。
2.6 治疗与转归
33例患者中，15例出现ADR后停用信迪利单抗，给予对症及支持治疗后均好转，其中有1例（患者17）好转后，3个月后重启免疫治疗（信迪利单抗+贝伐珠单抗）;未停药患者中，有3例（患者10、14、32）经过对症治疗后好转;1例（患者11）经对症治疗后好转，1个月后更换为度伐利尤单抗继续治疗。
另有14例患者未提及是否停用药物，经对症治疗后有10例好转、4例死亡。
结果见表1。
3 讨论
3.1 ADR的发生时间
信迪利单抗致ADR以用药后4个月内发生率较高，尚无用药12个月后发生ADR的报道，这可能与该药在我国上市时间和肿瘤患者的生存时间较短等因素有关。
因此，建议临床应加强信迪利单抗使用后4个月内的药学监护，尤其是重点关注心肌炎、糖尿病、肺炎、肝损伤和CRS的发生。
3.2 药品说明书未记载的ADR
CRS属于信迪利单抗药品说明书未记载的ADR。
目前，关于PD-1抑制剂引起CRS的文献报道较少，其发生机制尚不明确。
CRS是指任何免疫治疗后导致内源性或输注性T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活或参与的超生理反应，是一种严重的过度免疫反应;其所带来的机体的免疫调控失衡，可导致白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-10、IL-2等多种细胞因子异常升高，而这些细胞因子可介导各种免疫反应，引起患者出现发热、凝血障碍和多器官衰竭等症[34]。
CRS的常见症状包括发热、疲劳、头痛、皮疹、关节痛和肌痛，严重者以低血压和高热为特征，可发展为无法控制的全身炎症反应[34]。
本研究中有2例CRS患者，均出现发热，其中1例患者（患者9）出现IL-6、IL-10、超敏C反应蛋白水平显著升高伴肺纤维化，但白细胞、粒细胞计数正常，经给予糖皮质激素、尼达尼布等对症治疗后好转;1例患者（患者8）出现IL-6、IL-10、IL-17A明显升高伴多器官损伤，经给予糖皮质激素、托西珠单抗（IL-6受体靶向药）等对症治疗后好转。
有研究认为，IL-6是CRS毒性的中枢介质，CRS的严重程度与IL-6水平呈正相关[35]。
本研究中的2例CRS患者均出现IL-6升高，这提示使用信迪利单抗后，若患者的IL-6呈较高水平，应警惕CRS的发生。