胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药讲义

[药理作用] 小剂量兴奋,大剂量抑制。
1、对N1受体兴奋 作用于多种神经效应器 2、对N2受体兴奋 和化学感受器
又可使受体脱敏,随时间的延长,可阻断N受体
抗胆碱酯酶药
胆碱酯酶〔cholinesterase,ChE〕
真性胆碱酯酶〔乙酰胆碱酯酶〕 〔acetylcholinesterase,AChE〕 胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组 织 水解Ach所必需的酶。
【不良反响】
副作用小：恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤抖等 胆碱能危象：短时间内反复给药，造成剂量过大。
表现：恶心、呕吐、腹痛、心动过 缓、肌震颤和无力。
【禁忌证】
机械性肠梗阻、 尿路堵塞、支气管哮喘者
毒扁豆碱〔physostigmine,依色林,eserine〕 本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工
【中毒的防治】
⒈ 预防：
⒉去除毒物 ：应立即使患者脱离有毒环境，去 除污染的衣物 ＊由皮肤吸收者—用清水或肥皂水清洗全身
＊由口中毒者—应首先抽出胃液和毒物，并 用1%盐水或2%碳酸氢钠〔敌百虫不能用碳酸氢 钠，转化为毒性更大的敌敌畏〕反复洗胃，直 至洗出液不含农药味，然后再给硫酸镁导泻。
＊在不知道是何种农药时，就用1%生理盐水 反复洗胃。
第六章 胆碱受体冲动药 〔cholinoceptor agonists〕
胆碱受体冲动药：
M胆碱受体冲动药:临床药物 较多，具有较好的临床实用 价值。
抗胆碱酯酶药：
N胆碱受体冲动药:主要有尼
古丁，对 N1、N2受体均有冲动 作用，无实用价值，仅具有
毒理学上的意义。
易逆性抗胆碱酯酶药
难逆性抗胆碱酯酶药
合成。水溶液不稳定，药液为棕色，见光易氧化 成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。
本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏 障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。
作用特点： 与新斯的明相似，本品对M、N受体兴奋作用选
择性差，副作用大，全身毒性反响严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。
〔二〕难逆性抗胆碱酯酶药
2、N样作用:
大剂量——产生全部自主神经节兴奋的作用，在各系统
和器官取决于神经支配的优劣势。
N1
胃肠道、膀胱：平滑肌收缩
腺体：分泌增加
心肌：收缩力加强
小血管：收缩
血压：升高
N2 骨骼肌：收缩
3、中枢作用：
二、M受体冲动药
毛果芸香碱〔pilocarpine,匹鲁卡品〕 [药理作用] 作用机制：选择性〔直接〕冲动M受体，产
用药原则是早期,足量,持续用药, 直至阿托 品化后，逐渐减量并延长给药的间隔时间,直 至病症,体征消失24小时以上才能停药。
〔2〕胆碱酯酶复活药: 氯解磷定、碘解磷定、双复磷、双
解磷 等能复活AchE,对N样病症效果显著, 对M样病症和中枢病症效果较差。 解毒机制:
a 解磷定与磷酰化胆碱酯酶形成磷 酰化解磷定,使AchE复活。
[不良反响] 眼科局部用药无明显不良反响。剂量过
大或口服给药时可出现M受体过度兴奋 的病症。可用阿托品对抗。
[注意] 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产 生副作用。
三、N胆碱受体冲动药
烟碱〔Nicotine,尼古丁〕
烟碱是烟叶〔tobacco〕中的主要成分。 国产晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟 后含烟碱1~2%。
b 直接与游离毒物结合,防止其继续毒 害AchE。
睫状肌
晶状体
悬韧带
2.对腺体作用
皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾 液腺的分泌。 3.对平滑肌的作用 – 兴奋肠道平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率增加 – 支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性
都 增加。
[临床应用]
1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。
特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。
能障碍性疾病，患者血清中存在有抗Ach的抗体， 可与Ach结合，抑制其与受体的结合，发生神经肌 肉传递功能障碍，出现骨骼肌进行性无力，表现为 眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，呼吸困难。
2、术后腹气胀、尿潴留： 3、发性室上性心动过速： 4、非去极化型〔竞争性〕肌松药和阿托品中
毒的解救。 5、青光眼和青少年假性近视。
第七章
有机磷酸酯类的毒理及胆碱酯酶 复活药
【分类】 主要用作农业杀虫剂,大致分三类: 1.剧毒类 对硫磷〔1605〕、内吸磷 2.强毒类 敌敌畏 3.低毒类 敌百虫、乐果、马拉硫磷
【中毒途径】 可经呼吸道、消化道、皮肤粘 膜吸收引起中毒。
【中毒机制】 有机磷酸酯类为持久性 〔难逆性〕
胆碱酯酶抑制剂,与胆碱酯酶形成稳定的, 难水解的磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失 去水解Ach能力,导致间隙中Ach大量、持 续地堆积，强烈的兴奋效应器上的M-R和 N-R，从而引起一系列中毒病症。
⒊对症治疗： 吸氧、人工呼吸、补液等。 ⒋使用特殊解毒药
常联合应用胆碱受体阻断药和胆碱酯酶复 活药〔轻度中毒可单用抗胆碱药〕。 面〔颊1潮〕红胆、碱口受干体、阻R断药、:瞳 阿托品 孔a中、度阻扩断大M受、体四,肢迅湿速热消、除M样病症 轻b度、不大安剂等、量病肺还症湿可。罗阻音断消神失经节的N1受体。
[毒性作用]
＊剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。
＊成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致 死量的烟碱〔20~30mg〕，一支雪茄烟含烟碱 量100~150mg。 ＊烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体 内破坏，少局部以原形从肾排出。
＊长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、 冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。
一、M、N 胆碱受体冲动药
乙酰胆碱〔acetylcholine,Ach〕
[来源]
1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。
2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。 【特点】
– Ach脂溶性差，口服不吸收，难通过血脑屏障； – Ach易在AchE的作用下迅速水解失效； – 当大剂量静脉注射时才能出现药理作用； – Ach在体内作用广泛，选择性差。 无临床实用价值，主要作为药理学研究的工具药。
【药理作用】 1、对骨骼肌的兴奋作用最强 ①通过抑制胆碱酯酶活性，发挥Ach作用 ②直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2受体 ③促进运动神经末梢释放Ach 2、对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用,使之 收缩并能促进胃酸分泌。 3、对心血管、眼、腺体、支气管作用较弱
【临床应用】
1、重症肌无力 重症肌无力是一种自身免疫性神经肌肉传递功
流涎、口腔及鼻孔常有泡沫样分泌物、缩瞳、 视力模糊、大小便失禁、支气管痉挛、呼吸困
难、肺水肿、心动过缓、血压下降等.
⑵ N样病症： 心动过速血压先升后降、冲 动N2受体、表现为手指抖动、全身肌肉颤抖、 严重者肌无力。 ⑶ 中枢病症： 先兴奋后抑制, 使呼吸抑制， 危及生命。
⒉慢性毒性：多发生于长期接触农药的人员， 主要表现为血中AchE活性持续性明显下降， 临床体征为神经衰弱症候群、多汗、腹胀、 偶见肌束颤抖及瞳孔缩小。
【药理作用】 1、M样作用:
⑴血管：
小剂量i.v
血管内皮细胞M3受体 内
皮依赖性舒张因子〔NO〕
血压下降〔一
过性〕
⑵心脏：直接冲动M受体
心率 、传导 、心肌收缩力 、心输出量
⑶非血管平滑肌： 收缩 〔支气管、胃肠道、胆道和子宫平滑
肌〕 ⑷腺体： 分泌增加〔唾液腺、消化腺、支气管腺体等〕 ⑸眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩。 缩瞳、降低眼内压、调节痉挛
血 青光眼
闭角型〔angle-closure glauconma 充 性青光眼〕：前房角间隙狭窄 。
开角型〔open-closure glauconma 单纯 性青光眼〕：巩膜静脉窦血管硬化。
2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔枯燥
口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗 后的口腔枯燥。
假性胆碱酯酶〔丁酰胆碱酯酶〕 〔pseudocholinesterase〕 血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞 水解其他的酯类，如琥珀胆碱。
Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸
抗胆碱酯酶药分类 易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明等
抗胆碱酯酶药
难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药
〔一〕易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明〔neostigmine〕
如果抢救不及时， AchE在几分钟或 几小时内就“老化〞，失去重新活化的能 力。磷酰化胆碱酯酶会生成更稳定的单烷 氧基磷酰化胆碱酯酶，使酶更难或不能活 化。
【中毒病症】
⒈急性毒性：
＊中毒分度：
⑴轻度 以M样病症为主
⑵中度 以M和N样病症为主
⑶重度
除M和N样病症外,尚有中枢病症
＊病症表现：
⑴ M样病症 ：恶心、呕吐、腹痛、大汗淋漓、
生M样作用。对眼睛和腺体的作用明 显，对心血管的影响小。
1.对眼睛的作用 〔1〕缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体， 使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。
〔2〕降低眼内压 房水产生及回流
〔3〕调节痉挛
睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中 心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度 增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。