重复测量资料的多水平模型南京PPT课件

• 个体：
2水平
• 重复测量值： 1水平
8
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重复测量的数据结构(固定重复时间)
ID1 × ID2 × ID3 × ID4 ×
t1
t2
t3
t4
t5
t6
×
×
×
×
×
×
×
×
×
×
×
×
×
×
×
9
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重复测量的数据结构(不固定重复时间)
ID1 ID2 ID3 ID4
t11 t21 t31 t41 t42
2 e0
2 u0
传统模型
108.856(1.082) 13.744(1.531)
2水平模型
108.856(1.699) 13.744(2.402)
－ 105.437(11.114)
1349.279
19.280(9.187) 86.157(9.633)
1334.994
28
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考虑随时间的变化（两组斜率相同）
样本含量为
，拟合线性(或广义线性)模型。将非独立数据当做
独立数据看待，增加了power，增加假阳性。
22
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实例1分析：分析资料形式
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23
数据结构
• 水平2：个体 • 水平1：重复测量
24
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该研究要回答以下几个问题
• 平均来说，试验组和对照组的MDNS是否不同？个体间是否有差异？ • 试验组和对照组的MDNS随时间的变化趋势是否不同？这种趋势在个体间是否有差异？ • 年龄对结论是否有影响？
17
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重复测量实例3：原始资料形式
100只雌性大鼠从出生到第10周的体重(g)
Time（day）
id
0
4
7 14 21 28
1 6.1 9.6 13 26 50 79
2 6.2 11 15 29 52 78
3 6.3 7.7 14 26 45 76
4 6.3 12 14 28 56 75
5 6.3 11 16 32 54 87
6 6.3 10 13 30 51 78
7 6.4 11 17 32 61 88
8 6.4 11 15 34 54 84
35 49 70 99 176 205 103 180 174 118 168 193 123 205 200 116 201 202 109 192 219 116 212 227 121 209 198
• A：进口罗格列酮2mg片剂；
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重复测量实例2：原始资料形式
国产罗格列酮与进口罗格列酮4×4交叉试验结果
ID 顺序
1 DCAB
2 CBDA
3 ADBC
4 BACD
5 CBDA
…
…
第一阶段
884.27 919.50 1738.12 2000.29 823.39
…
第二阶段
905.09 2201.98
2水平(ID) 1水平(时点)
2 e0
u01
2 u1
2 u0
19.280(9.187) 27.779(9.125) 21.792(7.781) 24.986(8.242) 18.217(6.652)
－
－
0.171(0.731)
－
0.274(0.674)
－
－
0.304(0.136)
－
0.304(0.136)
4
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两种设计
• 3个处理组：
A、B、C
• 4个不同观察时间：1，2，3，4
➢ 12个试验单元
T1 T2 T3 T4
AX
X
X
X
BX
X
X
X
CX
X
X
X
5
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两种设计
• 3个处理组：
A、B、C
• 4个不同观察时间：1，2，3，4
➢ 完全随机区组设计
1~12个动物随机分配到12个试验单元
0(常数项) 108.856(1.699) 103.722(1.773) 103.722(1.568) 98.615(3.878) 98.029(3.444)
2 (treat)
13.744(2.402) 1.558(2.507) 1.558(2.217) -0.325(2.717) -0.541(2.351)
29
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考虑随时间的变化（不同组斜率不同）
30
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考虑年龄的影响
31
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考虑方差是否随时间而改变
32
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20名急性脑梗塞患者治疗不同时期神经系统体症总分的2水
平模型
效应
参数
模型A
模型B
系数(估计误差) 模型C
模型D
模型E
固定效应 随机效应
内容概要
• 重复测量数据的特点与结构 • 3个例子
• 平行组设计 • 交叉设计 • 非线性回归 • 实例分析 • 重复测量资料的相关结构
1
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重复测量设计
• 重复测量设计(repeated measurement design) • 受试者内设计(within-subject design) • 是指同一观察对象的某观察指标在相继的不同时间点上进行的多次观察。
11
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重复测量实例1（平行组设计）
• 观察某溶栓药治疗20名急性脑梗死患者的疗效，采用双盲、随机、安慰剂平行对照，每组各10例。观 察指标为神经系统体症评分(MDNS)。分别于疗前、疗后每周进行随访，共8周。
• 目的：试验组和对照组的MDNS是否不同？
12
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重复测量实例1：原始资料形式
86.157(9.633) 9.673(1.081) 7.390(0.883) 9.673(1.081) 7.390(0.883)
33
-2LL
1334.994
985.093
963.517
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983.058
960.465
不同自变量取值组合时的预测值(未考虑2水平残 差)
34
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• 将各个体的几次不同观察值相加，得到该个体的一个综合值，再进行比较分 析(aggregated analysis)。人为地减少误差，它忽略了对不同来源的变异 的分析；未考虑观察值在时间上的变化规律，也未考虑其他协变量与时间的 交互作用对结果的影响。损失了很多信息。
• 将n个患者的几次不同观察均作为因变N量，时ki间以及其他变量作为自变量，
t12 t13 t14
t22
t23
t43
t44
t15 t16
t32 t45
t24 t46
10
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重复测量概念的推广
• 重复测量的概念不仅仅是时间上(temporal)的，也可以推广到空间(spatial)。 • 例如：
• 同一母鼠所生的仔鼠； • 同一家庭的不同成员； • 同一患者的两个不同膝关节； • 同一肿瘤患者的不同肿块； • 同一条河流的不同采样点。
不同自变量取值组合时的预测值(考虑2水平残差)
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例1资料分析结论
• 观察值随时间的改变而增加； • 观察值随时间的改变幅度(斜率)在两个组间是不同的，处理组的斜率大； • 2水平上 有统计学意义，说明个体的截距是有差异的； • 2水平上 有统计学意义，说明个体的观察值随时间改变的幅度(斜率)也是有差异的。
2
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重复测量资料的特点
• 在相继的不同时间点上进行的多次观察不 是随机确定的；
• 重复测量值之间是非独立的。
3
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Other terms for repeated measures data
➢ Longitudinal data, in growth study ➢ Repeated measures data, in experimental study ➢ Panel data, in social research
901.70 2350.58 1864.97
…
第三阶段
2330.77 855.89
1889.72 952.86 710.06 …
第四阶段
1936.98 1939.36
870.93 955.46 1372.77
…
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16
重复测量实例3（单组设计，趋势分析）
• 某种属100只雌性大鼠从出生到第10周的体重(g)，试建立生长模型。
1 (time)
－
1.283(0.127) 1.283(0.207) 1.283(0.127) 1.283(0.207)
4 (time*treat)
－
3.047(0.180) 3.047(0.292) 3.047(0.180) 3.047(0.292)
3 (age)
－
－
－
0.216(0.148) 0.241(0.132)
T1 T2 T3 T4
A8
1
3
11
B2
4
7
9
C 12 6
10 5
➢ 重复测量
1~3个动物随机分配到3个组
T1 T2 T3 T4
A1
1
1
1
B2
2
2Leabharlann 2C333
3
6
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重复测量的数据结构
• 个体：2水平 • 重复测量值：1水平
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多中心临床试验中重复测量
• 中心(医院)：
3水平
固定效应 随机效应
0(常数项) 1 (dose) 2 (dome) 3 (dose*dome) 4 (sequence(2/1)) 5 (sequence(3/1)) 6 (sequence(4/1))
7.669(0.049) -0.775(0.032) -0.054(0.032) 0.033(0.046) -0.042(0.063) -0.075(0.063) -0.042(0.063)
25
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传统线性模型与2水平模型
yi 0 1treati ei
ei
~
N
(0,
2 0
)
26
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传统模型与2水平模型的拟合结果
27
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传统模型与2水平模型的结果比较
效应 固定效应
随机效应 2水平(ID)
1水平(时点) -2LL
参数
0(常数项) 2 (treat)
同
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交叉设计的2水平模型
40
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例2交叉设计的2水平模型估计[log(AUC)]
41
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例2交叉设计的2水平模型估计[log(tmax)]
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交叉试验资料的2水平模型
效应
参数
log(AUC)
log(Cmax)
系数(估计误差) 系数(估计误差)
• 重复测量的次数由8 到17 次不等，共2219个测量数据。 • 测量的指标有体重(kg)，身长(cm)，头围(cm)，坐高(cm)，胸围(cm)等指标。
20
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202婴儿从出生到24月的体重(kg)变化趋势图
21
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3 资料的分析
• 传统方法及其弊端
• 对平衡的重复测量资料，分别在各时间点上进行分析。孤立地看待各时点数 据，增加I型误差。
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18
100只雌性大鼠从出生到第10周的体重(g)变化趋势
300.0
Weight(g)
200.0
100.0
0.0
0 4 7 14 21 35 49
70
100
Time(day)
19
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重复测量实例4（单组设计，趋势分析）
• 杨珉(1994)对成都市三个妇幼保健院出生的202 例新生儿的生长发育进行了为期24个月的随访(最长779 天)，其中男婴112例，女婴90例。
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重复测量实例1：两组MDNS在时间上的趋势
150
150
140
140
130
130
120
120
110
110
100
100
90
90
80
012345678
80
012345678
Time(Weeks)
Time(Weeks)
14
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重复测量实例2（交叉设计）
• 研 究 国 产 罗 格 列 酮 (rosiglitazone maleate tablets) 与 进 口 罗 格 列 酮 的 生 物 等 效 性 (bioequivalence)，选择24名志愿者，进行4×4的 交叉设计。试验安排用下列4×4的拉丁方： ADB C B ACD CB DA DC A B
表1 20名急性脑梗死患者治疗不同时期神经系统体症总分 观察时间(time)
id treat age 012345678
1 0 27 107 106 106 108 108 112 112 112 112 2 0 21 107 106 106 106 106 112 112 114 116 3 0 21 100 100 100 106 109 108 114 116 116 4 0 36 107 106 106 107 106 111 112 117 109 5 0 17 110 111 112 112 113 113 113 116 116 ……… … … … … … … … … …
2 u0
2 u1
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重复测量实例2：分析资料形式
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37
数据结构
• 水平2：个体 • 水平1：重复测量
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主要问题
• 罗格列酮的生物等效性(bioequivalence)
• 国产2mg与进口2mg是否相同 • 国产4mg与进口4mg是否相同 • 国产4mg与2mg的差别与进口4mg与2mg的差别是否相